Antes de autorizar su empleo en seres humanos, los medicamentos se estudian en distintos ensayos clínicos que permiten obtener información adecuada y fiable acerca de la pauta de tratamiento óptima, la variabilidad individual en la relación dosis/concentraciones séricas, la eficacia de dicha pauta y el cociente entre su eficacia y su toxicidad. Esta información permite establecer cuáles son las condiciones de empleo del medicamento con las que se alcanza la relación beneficio/riesgo más adecuada para el paciente.
Sin embargo, y en la práctica, esta aproximación metodológica presenta un problema difícil de solventar. Los resultados de los ensayos clínicos no son directamente extrapolables a pacientes con características distintas a los incluidos en el estudio; así, se comprueba que en general son excluidos de estos ensayos los pacientes con problemas no relacionados con el objetivo terapéutico del tratamiento en estudio, fundamentalmente los que presentan una afección hepática, renal, cardiovascular o endocrinológica moderada o grave. El resultado final es que, a menudo, cuando se comercializa un medicamento, no se dispone de información científicamente contrastada acerca de cuál es la variabilidad existente entre la dosis administrada y la concentración plasmática, su pauta de dosificación óptima, su eficacia y su toxicidad si el paciente al que se pretende administrar el medicamento presenta alguna enfermedad como las que se han señalado.
No obstante, estas situaciones patológicas pueden modificar notablemente la respuesta a los fármacos, y por ello estos pacientes son excluidos de los ensayos clínicos. En este capítulo se revisará, de modo resumido y con una orientación pragmática, cómo los trastornos antes señalados pueden modificar la pauta de tratamiento o la elección de algunos medicamentos, y se harán algunas recomendaciones que pueden ser útiles en la práctica clínica.
UTILIZACIÓN DE LOS FÁRMACOS EN PACIENTES CON INSUFICIENCIA RENAL
El riñon está implicado en la eliminación de la mayoría de los fármacos que se administran a los pacientes, en su forma activa o como metabolitos activos o inactivos. Es fácil comprender que el curso temporal de las concentraciones plasmáticas y tisulares de los fármacos y, en consecuencia, la duración e intensidad de sus efectos, dependen en gran parte de la cuantía y la velocidad de su excreción renal. Los pacientes con insuficiencia renal sufren un número mayor de reacciones adversas que los pacientes con función renal normal, debido a que el riesgo de toxicidad se incrementa de modo notable para ciertos fármacos (digoxina, gentamicina); otros fármacos no suelen presentar una determinada toxicidad excepto que se administren en estas circunstancias (p. ej., la neuritis periférica por nitrofurantoína).
Alteraciones en la eficacia de los fármacos
Los signos y síntomas tan diversos que presenta el paciente urémico reflejan los trastornos en el funcionamiento de diversos procesos fisiológicos. En esta situación, la respuesta a los fármacos puede verse alterada por el trastorno funcional subyacente, como el aumento del efecto de los anticoagulantes o la ineficacia de la sulfinpirazona. También debe recordarse, como se señala en la misma tabla, que hay que evitar en lo posible administrar fármacos potencialmente nefrotóxicos (analgésicos menores, amfotericina B) a estos pacientes, ya que el riesgo de originar lesiones renales se encuentra muy incrementado, lo que llevaría a un grado mayor de disfunción renal. Otro aspecto importante es que la administración de algunos medicamentos conlleva un trastorno metabólico que sería irrelevante en un paciente sin insuficiencia renal, pero que entraña un riesgo notable en estos enfermos, como la sobrecarga de aluminio por antiácidos o de sodio con algunos 3-lactámicos.
Modificaciones farmacocinéticas
Se han descrito alteraciones en la absorción oral de algunos fármacos en pacientes con insuficiencia renal: disminución de la absorción de cloxacilina, clorpropamida o furosemida; aumento de la absorción de dextropropoxifeno, dihidrocodeína o algunos bloqueantes (3 como oxprenolol. Pero estas alteraciones tienen un interés relativo. Tampoco parecen ser clínicamente relevantes los trastornos en el metabolismo de los fármacos descritos en estos pacientes, ya que las vías metabólicas principales, como la oxidación microsómica y la glucuronoconjugación hepática, se desarrollan a un ritmo normal, si bien es cierto que otras vías metabólicas como la acetilación (importante para fármacos como isoniazida, sulfisoxazol, procainamida, hidralazina) y la actividad de las esterasas plasmáticas (que metabolizan anestésicos locales con enlace amida.
Utilizar dosis iniciales bajas. Ajusfar a las dosis mínimas eficaces como procaína presentan una funcionalidad deficiente en pacientes urémicos. No debe olvidarse que el riñon tiene capacidad metabólica para algunos fármacos (aproximadamente el 15 % de la capacidad hepática), y esta actividad, que es importante para algunos fármacos (algunas cumarinas, imipenem, morfina, paracetamol), está disminuida proporcionalmente al grado de insuficiencia renal. Los aspectos farmacocinéticos que se afectan de modo más relevante en la insuficiencia renal son los procesos de distribución y, sobre todo.
Distribución de los fármacos
Los fármacos se transportan en la sangre parcialmente unidos a proteínas, fundamentalmente albúmina. Sólo el fármaco no unido, libre, puede eliminarse por filtración renal, ya que el fármaco unido a proteínas no atraviesa la membrana del glomérulo. Sin embargo, la secreción tubular activa no está afectada por el porcentaje de unión a proteínas plasmáticas (v. cap. 3).
En situaciones de uremia se acumulan compuestos endógenos que afectan la capacidad de la albúmina para unirse a los fármacos, y este déficit se ve aumentado con los cambios en el pH sanguíneo. Al elevarse la concentración del fármaco libre, éste se distribuirá en los tejidos, aumentando el efecto. Pero en tratamientos crónicos este incremento es muy escaso si la función metabólica hepática y la filtración renal no están muy afectadas, ya que es mayor la excreción del fármaco al aumentar también su acceso a estos sistemas. En estas condiciones incluso puede disminuir la concentración total del fármaco en sangre manteniéndose la misma concentración de fármaco libre (activo) y su eficacia, hecho importante de recordar al monitorizar los niveles plasmáticos de algunos fármacos para ajustar su dosificación, por ejemplo la fenitoína.
Excreción renal de los fármacos
Parece evidente que en la insuficiencia renal se modificará de modo importante la excreción renal de los fármacos o metabolitos que se eliminen de forma exclusiva o preferente por el riñon. En consecuencia, el fármaco se acumulará en el organismo, por lo que pueden aparecer fenómenos de toxicidad y efectos exagerados proporcionales al incremento en la concentración plasmática y tisular del fármaco, aunque la dosis empleada sea la habitual. El parámetro que mejor expresa cuantitativamente la disminución de la eliminación de un fármaco es la disminución de su aclaramiento (Cl) que, cuando no hay cambios en el volumen de distribución, significa un incremento en la semivida de eliminación del fármaco (ti/2e). La trascendencia de estos cambios se entiende mejor si se tiene en cuenta que:
1. Para una dosis concreta, la concentración en equilibrio (nivel estable) de un fármaco en el plasma (y en los tejidos de fácil distribución) es inversamente proporcional a su aclaramiento, de modo que si éste se reduce a la mitad, el nivel se duplicará y el efecto será mayor.
2. Cuando se administra un fármaco a intervalos regulares tarda en alcanzar el nivel estable (y, por lo tanto, el efecto máximo) un tiempo igual a 4-5 veces la semivida de eliminación, por lo que en estos pacientes, en los que el incremento en la semivida puede aumentar de 2 hasta 50 veces, se observa un retraso en el momento de alcanzar el efecto máximo cuando se administra una medicación a intervalos regulares (sin dosis de choque), sea cual fuere el tiempo de dichos intervalos.
La otra cara de la moneda está representada por los diuréticos. La disminución en la eliminación renal de diuréticos tiazídicos o diuréticos del asa, que fundamentalmente se realiza por secreción tubular activa, disminuye su acceso a las células tubulares y su eficacia.
En situaciones de insuficiencia renal grave puede someterse a los pacientes a programas de diálisis. En estas condiciones, algunos fármacos como los aminoglucósidos y otros reseñados en la tabla, son eliminados del organismo en cantidad suficiente como para que sea necesario administrar nuevas dosis tras la sesión de diálisis, dosis que serán valoradas mediante el estudio de la situación clínica del paciente o, si es posible, tras la determinación de los niveles plasmáticos de los fármacos. Es conveniente recordar que la diálisis puede inducir cambios en la respuesta tisular a los fármacos, y un ejemplo claro es la aparición o el incremento de la toxicidad digitálica.
Acumulación de metabolites
Aunque pueda considerarse que aquellos fármacos cuya vía principal de eliminación es el metabolismo hepático pueden administrarse con cierta seguridad a los pacientes con insuficiencia renal, esta idea en ocasiones es peligrosa. Algunos fármacos se metabolizan a compuestos activos que se eliminan por vía renal, y pueden inducir toxicidad en pacientes con la función renal disminuida, como es el caso de la petidina y otros fármacos señalados en la tabla.
Ajuste de la dosis
Estudios recientes sugieren que más del 40 % de los pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 40 ml/min recibe dosis farmacológicas excesivas. Por término medio esta dosis es 2,5 veces superior a la máxima recomendada para su estado de funcionalismo renal. Por lo tanto, es conveniente considerar en detalle los problemas relacionados con el ajuste de la dosis en estos pacientes.
¿Cuáles son los fármacos cuya dosis debe ajustarse en casos de insuficiencia renal? En primer lugar debe reducirse la dosis de aquellos fármacos, como los enumerados en la tabla, cuyos metabolitos se acumulan en la insuficiencia renal. El grado de reducción de la dosis de estos fármacos no está claramente establecido, y probablemente la actitud más racional sea la de vigilar la aparición de las reacciones adversas señaladas y actuar en consecuencia en función de la situación de cada paciente concreto.
En segundo lugar debe reducirse la dosis total de los fármacos cuya excreción depende fundamentalmente de la eliminación renal. Estos fármacos se identifican porque, cuando el paciente está anúrico, se eliminan sólo en una pequeña fracción en relación con las condiciones de normalidad. Cuanto menor sea esta fracción, más depende de la eliminación renal para su excreción, y más críticamente necesaria es la reducción de su dosis, que será proporcional al grado de deterioro de la función renal. La concentración plasmática de estos fármacos se incrementa a medida que disminuye el aclaramiento de creatinina, y es relevante a partir de un aclaramiento inferior a 40 ml/min, por lo que debe establecerse un método para cuan-tificar el funcionalismo renal.
Método para valorar el grado de funcionalismo renal. La determinación de la concentración de creatinina plasmática [Creat]p se ha utilizado ampliamente como índice de funcionalismo renal, y se considera como el parámetro aislado más práctico para este fin. El método más común para determinar la tasa de filtración glomerular es la valoración del aclaramiento de creatinina endógena (ClCreat). Este último método es poco adecuado para el control frecuente de la función renal en la rutina clínica diaria, y se han desarrollado fórmulas y nomogramas ampliamente utilizados para calcular el ClCreat a partir de [Creat]p (métodos de Cockcroft y Gault, de Mawer, de Jellife, de Hull, en adultos; de Swartz, en niños menores de un año; de Dechaux, de Tozer, en niños de 1 a 20 años; de Jellife, de Chion, en situaciones de función renal inestable; nomograma de Siersback-Nielsen; etc.). Valga como ejemplo el método de Cockcroft y Gault: que, para las mujeres, debe multiplicarse X 0,85.
Cualquiera de ellos constituye una aproximación útil y práctica en el trabajo asistencial, siempre que se conozcan sus limitaciones, es decir las situaciones en que no se pueden aplicar:
1. Cuando la producción de creatinina está disminuida (p. ej., ancianos, caquexia grave, insuficiencia hepática grave, distrofia muscular progresiva, insuficiencia renal mayor del 85 %); si se aplica las fórmulas, éstas sobrevalo-rarían el aclaramiento de creatinina.
2. Cuando aumenta la eliminación extrarrenal de creatinina (insuficiencia renal grave).
3. Cuando aumenta el volumen de agua corporal en que se distribuye la creatinina (edemas, ascitis).
4. Cuando se están administrando fármacos como cimetidina o trimetoprima, que interfieren en la secreción tubular activa de creatinina, proceso de cierto valor en situaciones de insuficiencia renal.
La aplicación de esta fórmula origina errores de cálculo en situaciones como las señaladas. El olvido de este hecho ha determinado, por ejemplo, un incremento en el riesgo de toxicidad por aminoglucósidos en pacientes hepatópa-tas debido a la sobrevaloración del aclaramiento de creatinina y a la sobredosificación de estos fármacos; por otra parte, esto ha llevado a pensar, quizás erróneamente, que el paciente hepatópata presenta algún factor de riesgo especial en el uso de los aminoglucósidos.
Ajuste de la dosis en la insuficiencia renal. La mejor aproximación al ajuste de dosis de fármacos excretados principalmente por el riñon, en pacientes con función renal reducida, es aplicar las recomendaciones basadas en los resultados de los ensayos clínicos realizados con este fármaco en pacientes con varios grados de insuficiencia renal. Si no se dispone de esta información, entonces puede realizarse la siguiente aproximación:
1. Incrementar los intervalos entre dosis sin cambiar la dosis. Este método puede ser útil en el caso de fármacos con ti/2e prolongada (6-8 horas o más) que se administran con intervalos iguales (o inferiores) a esta ti/2e. En estos casos la oscilación plasmática entre dos dosis transcurre dentro de la zona del intervalo terapéutico y, al alargar el intervalo entre dosis, se consigue que la oscilación de niveles plasmáticos no varíe. Sin embargo, si el intervalo entre dos dosis fuese mayor que la ti/2e el resultado podría ser el incremento del tiempo durante el cual el fármaco está en valores subterapéuticos .
2. Mantener los intervalos de dosificación habituales, pero disminuyendo la dosis. En estos casos la oscilación plasmática es menor, y si se tiene la certeza de estar en la zona media del intervalo terapéutico, es la pauta de actuación más segura. Pero si se ignora el nivel plasmático en el que se actúa, existe el riesgo de permanecer durante un período mayor en la zona tóxica o en la subterapéutica.
De todo lo expuesto se concluye que no existe un método teórico ideal de ajuste de dosis de medicamentos en pacientes con insuficiencia renal que sea válido en cual quier circunstancia. Un tercer método que puede utilizarse de modo más generalizado es la aplicación del nomograma de Dettli, del siguiente modo:
Se administra una dosis inicial, como en condiciones normales, y una dosis de mantenimiento igual a la dosis habitual (en el caso de insuficiencia renal leve y fármacos cuya ti/2e sea similar o mayor que el intervalo de administración [t]), o una dosis de mantenimiento que sea el 50 % de la habitual, en los casos restantes. El intervalo de administración será igual a la semivida normal, dividida por la fracción de eliminación (Q0) del fármaco en cada paciente. El cálculo de Q<, a partir de la concentración de creatinina plasmática o del aclaramiento de creatinina se lleva a cabo según el nomograma de la figura 5-1.
Por ejemplo, si se quiere estimar la pauta de administración intermitente de gentamicina a un paciente con una creatinina sérica de 4:
1. Se supone que la dosis habitual es de 80 mg y que el intervalo habitual es de 8 horas.
2. En la tabla se encuentran los siguientes parámetros para la gentamicina:
3. El valor Q<, = 0,05 se localiza en la ordenada izquierda del nomograma (fig. 5-1) y se une por una recta con la esquina superior derecha del nomograma.
4. El punto de intersección de esta recta con el valor [Creat]p = 4 corresponde a Q,, = 0,2 en la ordenada izquierda. Según estos valores, se obtiene la siguiente pauta modificada de administración:
Pero debe destacarse de nuevo que, en el caso de fármacos con un estrecho intervalo terapéutico, el ajuste de dosis en la insuficiencia renal se hará en base a la determinación del nivel sérico del fármaco.
Existen varias tablas-guía de dosificación de fármacos en pacientes con insuficiencia renal que no requieren cálculos para su aplicación y que enfocan la pauta terapéutica en función del grado de aclaramiento de creatinina. Este abordaje es el más simple, pero el menos fiable. En esta línea de simplicidad puede aplicarse también el sistema DREM de Maderazo para ajustar la dosis o el intervalo de administración de un fármaco:
UTILIZACIÓN DE LOS FÁRMACOS EN PACIENTES CON ENFERMEDAD HEPÁTICA
El hígado es el órgano principal encargado de la bio-transformación de los fármacos; además, sintetiza proteínas que transportan fármacos en la sangre y mantienen la presión osmótica del líquido extracelular y sintetiza otras moléculas activas, como diversos factores de la coagulación. El funcionamiento deficitario del hígado, por lo tanto, conllevará cambios en la farmacocinética y en los efectos de los fármacos administrados. Además, los pacientes hepatópatas, sobre todo los cirróticos, presentan con mayor frecuencia reacciones adversas a fármacos, sobre todo a los diuréticos, los antimicrobianos o los sedantes.
Alteraciones en los efectos de los fármacos
El enfermo hepático presenta cambios en la sensibilidad a los fármacos por parte de varios sistemas o aparatos (tabla 5-5). El SNC responde de un modo notablemente más intenso a distintos psicofármacos (opiáceos-analgésicos, sedantes), que inducen efectos superiores a los habituales y pueden empeorar o desencadenar cuadros de encefalopatía o coma. Además, pueden provocar una encefalopatía fármacos que habitualmente no afectan al SNC, como los diuréticos del asa.
También está aumentada la sensibilidad a los inhibidores de la síntesis de los factores de la coagulación dependientes de la vitamina K (anticoagulantes orales, algunas cefalosporinas), si esta función de síntesis está alterada en el hepatópata.
Como sucede en otros procesos patológicos, en estos pacientes se encuentra incrementado el riesgo de lesiones por fármacos hepatotóxicos (tabla 5-5), que empeorarán a su vez el cuadro clínico. Este aumento se observa en el caso de fármacos con toxicidad dependiente de la dosis (paracetamol, rifampicina) cuyas concentraciones además son mayores en casos de insuficiencia hepática, pero algunos de los fármacos más común e intensamente hepatotóxicos son aquellos con toxicidad no predecible y dependiente del individuo (toxicidad idiosincrásica: halo-tano, isoniazida, metildopa).
Por su parte, la necrosis y la esteatosis hepáticas, con mayor aumento de transaminasas que de fosfatasas y colesterol, entrañan un riesgo más elevado de mortalidad.
Alteraciones en el metabolismo de los fármacos
La disminución del metabolismo hepático de los fármacos en estos pacientes (con el consiguiente aumento de su semivida) no sigue un patrón fijo. Para algunos fármacos (con alta fracción de extracción) el hígado muestra una gran capacidad metabólica, superior al 50 % del fármaco que le llega por vía sanguínea, por lo que el factor limitante de este patrón de metabolismo es el flujo sanguíneo hepático. Así pues, estos fármacos (morfina, lidocaína) verán disminuido su metabolismo si disminuye la perfusión hepática: en cirrosis, sobre todo con derivación portocava y congestión hepática por insuficiencia cardíaca, o asociados a fármacos como bloqueantes (3 o cimetidina. Para otros fármacos (con baja fracción de extracción) el hígado muestra una capacidad metabólica limitada, que se modificaría dependiendo de la extensión de la lesión hepática, del grado de acceso del fármaco al hepatocito (sólo el fármaco no unido a proteínas plasmáticas) y de fenómenos de inducción o inhibición enzimática. Estos fármacos (teofilina, tolbutamida) pueden metabolizarse en menor grado en la cirrosis, la hepatitis vírica, en otras hepatopatías y en la insuficiencia cardíaca.
Otras alteraciones farmacocinéticas
En estos pacientes puede aumentar la biodisponibilidad oral, y, por lo tanto, los niveles plasmáticos de los fármacos con alto coeficiente de extracción hepática al metabolizarse menos durante su primer paso hepático (tabla 5-5). En casos de hipoproteinemia puede aumentar, sin metabolismo hepático compensador, la fracción libre de fármacos con alta unión a proteínas plasmáticas (diazepam, fenitoí-na). La rifampicina o la vincristina, que se eliminan por la bilis en parte sin metabolizar, pueden acumularse en pacientes con colestasis.
Ajuste de la dosis
A diferencia de los casos de insuficiencia renal, no se dispone de un método útil en la práctica clínica diaria para predecir el efecto de una hepatopatía, incluso avanzada, sobre la farmacocinética de un medicamento. El metabolismo de un fármaco puede estar disminuido en un tipo de hepatopatía, mientras que en otra no varía o incluso aumenta de modo poco predecible.
Así pues, son elementales en estos casos los datos comunicados por otros autores (tabla 5-5), la prudencia y la evaluación de parámetros bioquímicos (anticoagulantes, hipoglucemiantes), respuestas observables (antiarrítmicos, hipotensores) o niveles plasmáticos (antiepilépticos, teofilina).
OTROS TRASTORNOS QUE CONDICIONAN EL EMPLEO DE FÁRMACOS
Para concluir este capítulo se comentarán esquemáticamente algunos problemas en el empleo de fármacos en distintas situaciones patológicas.
Insuficiencia circulatoria: insuficiencia cardíaca y shock
En la insuficiencia circulatoria se preserva la perfusión cardíaca y cerebral a costa de disminuir la de otros tejidos, como el aparato digestivo, la piel, la dermis o el músculo, y disminuye la absorción de fármacos por vía oral, subcutánea e intramuscular. Para una correcta dosificación en tratamientos agudos es preferible la vía intravenosa.
En caso de redistribución del flujo sanguíneo o de edemas, puede modificarse el volumen de distribución y la excreción renal o hepática de los fármacos, y el corazón y el cerebro quedarían expuestos a mayores concentraciones de productos activos.
En pacientes con insuficiencia circulatoria es conveniente disminuir la dosis de choque de algunos antiarrítmicos (lidocaína, procainamida, quinidina) y ajustar, mediante la monitorización de niveles plasmáticos, la dosis de mantenimiento de aminoglucósidos, digoxina, lidocaína, litio, procainamida, quinidina y teofilina. Además, hay que vigilar el riesgo de disfunción cardíaca y arritmias que pueden aparecer con antidepresivos tricícli-cos, AINE, antiinflamatorios esteroideos, antiarrítmicos, bloqueantes (3, digoxina, hipotensores y teofilina.
Enfermedades del aparato digestivo
La mayoría de los fármacos administrados por vía oral se absorben fundamentalmente en los primeros tramos del intestino delgado. Los procesos patológicos digestivos suelen alterar la velocidad de su absorción (disminuyendo el pico plasmático máximo) más que la cantidad total absorbida, por lo que la trascendencia de este problema es mayor en tratamientos agudos o en antibioterapia que en tratamientos crónicos.
El enlentecimiento del vaciado gástrico disminuye la absorción oral de ácido acetilsalicílico, paracetamol y preparados con recubrimiento entérico; en estas condiciones puede aumentar la descomposición o el metabolismo en la pared del tubo digestivo de fármacos como clorpromazina, didanosina, hidralazina, levodopa y metotrexato y disminuir su eficacia terapéutica.
En los estados de malabsorción, como la enfermedad celíaca, puede disminuir la absorción de algunos fármacos (digoxina, penicilina V, pivampicilina, tiroxina), retrasarse (amoxicilina, lincomicina, paracetamol) o aumentarse (ácido fusídico, cefalexina, cotrimoxazol, propranolol). En la enfermedad de Crohn puede disminuir la absorción de lincomicina o metronidazol o aumentar la de ácido fusídico, clindamicina o cotrimoxazol.
Así pues, en pacientes con trastornos digestivos puede ser necesario ajustar la dosis de algunos fármacos, pero nunca de modo arbitrario ni generalizado, ya que salvo en algunos casos como los comentados los cambios en la absorción son poco relevantes.
Enfermedades metabólicas y endocrinológicas
Obesidad
El principal problema en la prescripción de fármacos a pacientes obesos es el cálculo de la dosis, que normalmente se basa en el peso de pacientes no obesos:
1. Dosis de choque. Si los fármacos son muy liposolu-bles (benzodiazepinas, sufentanilo, trazodona, verapami-lo) puede calcularse en función del peso real del paciente, porque aumenta el territorio de distribución del fármaco. Si los fármacos no son muy liposolubles, se calcularía sobre la base del peso ideal (cimetidina, digoxina, predni-sona, procainamida, ranitidina), aunque en algunos casos debe aumentarse la dosis así calculada (aminoglucósidos: aumentar un 40 %) o calcularla en función del peso real (xantinas, atracurio), en este último caso para compensar la pérdida de eficacia en obesos.
2. Dosis de mantenimiento. En general el aclaramiento plasmático de los fármacos que se metabolizan por oxidación, conjugación o reducción no se modifica, salvo excepciones como carbamazepina, halotano o proprano-lol, ni tampoco la eliminación renal (aunque aumenta la de aminoglucósidos y cimetidina). Así pues, se recomienda que la dosis de mantenimiento se base en el peso ideal del paciente, no en el real, incluso para fármacos antineoplási-cos como doxorubicina, y ajustar la dosis de fármacos con estrecho intervalo terapéutico basándose en sus niveles plasmáticos (aminoglucósidos, carbamazepina, ciclospori-na, digoxina, teofilina).
Otros procesos endocrinológicos
En el paciente hipertiroideo se recomienda monitorizar los niveles plasmáticos de digoxina (disminuye su absorción oral, aumenta su excreción renal y biliar y es menor su eficacia) y de teofilina. En los pacientes hipertiroideos o hipotiroideos conviene controlar, a partir de la respuesta clínica, la dosis de bloqueantes (3, hipoglucemiantes orales y warfarina, ya que su unión a proteínas plasmáticas, metabolismo o respuesta en el lugar de acción pueden estar alterados.
Si bien en pacientes diabéticos insulinodependientes se ha comunicado una disminución de la unión de fármacos a proteínas plasmáticas, el factor más importante que se debe considerar es que pueden necesitar dosis más elevadas de penicilinas y aminoglucósidos por un aumento de la eliminación renal, al que se añade, en el caso de la penicilina G, una disminución de la absorción intramuscular.
Enfermedades del aparato respiratorio
En el paciente con trastornos respiratorios, los aspectos clínicamente más relevantes que se han de tener en cuenta en relación con la farmacoterapia se refieren al aumento de la toxicidad de algunos medicamentos. Los opiáceos (codeína, morfina) y las benzodiazepinas (sobre todo por vía parenteral) pueden producir depresión respiratoria grave en pacientes con insuficiencia respiratoria o enfermedad pulmonar obstructiva crónica. En caso de hipoxe-mia aumenta el riesgo de arritmias por digitálicos, y en los pacientes asmáticos debe evitarse la administración de ácido acetilsalicílico y bloqueantes (3. Debe administrarse con precaución otros AINE y fármacos muy alergénicos (contrastesyodados, penicilinas).
Síndrome de inmunodeficiencia adquirida
En los pacientes tratados con antivíricos específicos pueden presentarse interacciones farmacológicas si se
administran otros fármacos al mismo tiempo. Los niveles plasmáticos de zidovudina pueden disminuir porque la indometacina y el paracetamol aumentan su eliminación renal.
Por otro lado, los niveles de zidovudina pueden aumentar por disminuir su aclaramiento renal (amfotericina B, flucitosina, pirimetamina, probenecida), por aumentar su biodisponibilidad oral (oxazepam) o por disminuir su conjugación hepática con ácido glucurónico (interferón beta y metadona y posiblemente, ácido acetilsalicílico, cloranfe-nicol, codeína, morfina, paracetamol).
La zidovudina puede aumentar el metabolismo de otros fármacos.
La didanosina, que se administra con un excipiente compuesto de aluminio y magnesio, puede disminuir la absorción oral de dapsona, digoxina, fluorquinolonas, isoniazida, itraconazol, ketoconazol, metronidazol, tetra-ciclinas y algunos bloqueantes (3 (atenolol, propranolol) y antihistamínicos H2 (cimetidina, ranitidina), por lo que la administración de didanosina debe distanciarse de la de estos otros fármacos, como de la comida, al menos 2 horas.
En estos pacientes está aumentado el riesgo de reacciones adversas a fármacos (aparecen en más del 80 % de los casos), sobre todo por hipersensibilidad. Este incremento está claramente demostrado para los antituberculosos y el cotrimoxazol y también se ha sugerido para otros antimicrobianos.
Por otra parte, los fármacos con riesgo de producir pancreatitis aumentan este riesgo cuando se asocian a didanosina (alcohol, corticoides, cotrimoxazol, diuréticos del asa y tiazidas, ganciclovir, opiáceos, pentamidina, sulinda-co, valproato sódico), y lo mismo sucede con la neuropatía periférica por didanosina o zalcitabina (potenciada por cisplatino, cloranfenicol, dapsona, etambutol, etio-namida, fenitoína, glutetimida, hidralazina, isoniazida, litio, metronidazol, nitrofurantoína, vincristina) y con la toxicidad hematológica de la zidovudina (aumentada cuando se asocia a citostáticos, cotrimoxazol, dapsona, flucitosina, foscarnet, ganciclovir, interferón alfa, pirimetamina).