Con el nombre de tuberculosis se designa la enfermedad infecciosa causada por bacilos del género Mycobacterium, incluidos en el denominado complejo Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis, M. bovisy M. africanum) y por otras especies de micobacterias oportunistas potencialmente patógenas para el hombre.
La tuberculosis, pese a estar erradicada o en vías de erradicación en algunos países occidentales, continúa siendo la más importante plaga de la humanidad. Según datos de la OMS unos 1.700 millones de personas están infectadas por M. tuberculosis, de entre las cuales cada año se registran 8 millones de nuevos casos y casi 3 millones de muertes.
La prevalencia de la tuberculosis en el mundo, como se observa en la tabla 12-2, es muy variable; depende de factores socioeconómicos, culturales, modelos de organización sanitaria, programas de control y quimioterapia, a los que en los últimos años se ha añadido el efecto negativo del SIDA. Se considera que la enfermedad está controlada cuando la infección (porcentaje de personas positivas a la tuberculina) de una determinada área, región o país afecta al 5 % de la población, y se supone eliminada cuando tan sólo el 1 % está infectado. Actualmente esta posibilidad ideal es utópica para la mayoría de los países en vías de desarrollo.
La situación de España es intermedia. Las encuestas realizadas en el período 1988-1991 por la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica con datos recogidos de unos 23 millones de habitantes, muestran una incidencia global (población rural y urbana) de 36 casos/100.000 (en 1989: Canadá 3,9/100.000, Bolivia 101/100.000), con predominio entre jóvenes y personas de mediana edad, lo que supone una curva epidemiológica similar a la de los países en vías de desarrollo y lejana aún de la que presentan los países industrializados, en los que afecta preferentemente a los mayores de 50-60 años. En los grandes núcleos urbanos la incidencia se sitúa cerca del 60/100.000. De estos casos, el 80-85 % corresponden a tuberculosis pulmonar y el 5-9 % a tuberculosis pleural.
PATOGENIA. El contagio se produce habitualmente por vía aerógena a partir de pacientes bacilíferos con lesiones pulmonares abiertas, es decir, conectadas con el exterior por un bronquio de drenaje. Al toser generan aerosoles de pequeñas partículas líquidas (gotas de Flügge), en cuyo interior se encierran 1 o 2 bacilos. Al evaporarse queda tan sólo el núcleo de bacilos, que permanece flotando en el medio ambiente y se desplaza con las corrientes de aire, pudiendo ser aspirado por otras personas. Las partículas de tamaño superior a 10 jxm, quedan retenidas en la barrera mucosa de las vías respiratorias superiores y son eliminadas por el sistema defensivo mucociliar, pero las de menor tamaño (entre 1-5 jxm) tienen la capacidad de llegar hasta los alvéolos y desencadenar la primoinfección.
Las otras posibles vías de contagio han dejado de tener importancia epidemiológica. La transmisión digestiva, por leche de vacas enfermas (M. bovis), está controlada gracias al procedimiento de pasteurización sistemática de la leche para consumo. Por tanto, el único reservorio relevante de M. tuberculosis, causante del mantenimiento de la pandemia, es el ser humano infectado.
En la mayoría de las ocasiones, los escasos bacilos que llegan hasta los alvéolos son fagocitados y destruidos por los macrófagos; sólo un pequeño porcentaje de las personas infectadas (aproximadamente el 10 %) llegará a desarrollar la enfermedad; la mitad de ellas precozmente, a los pocos meses de la infección, mientras que el otro 5 % necesitará de un largo intervalo, a veces de varias décadas, para que se produzca la reactivación endógena de lesiones aparentemente curadas que albergan en su interior micobacterias en condiciones metabólicas adversas, pero potencialmente viables.
La aspiración de M. tuberculosis hasta los alvéolos desencadena una serie de respuestas tisulares e inmunológicas conocidas como primoinfección tuberculosa. En primer lugar se produce un foco de alveolitis exudativa; los macrófagos eliminan un determinado número de micobacterias y, si la invasión no ha sido masiva, muchas veces no se pasa esta fase local. Cuando la infección se propaga por las vías linfáticas intrapulmonares hasta los ganglios regionales para-traqueales o mediastínicos da lugar al llamado complejo bipolar (foco pulmonar y adenopatía). En esta fase es habitual que se produzcan pequeñas diseminaciones bacilares por vía hematógena a los segmentos apicales pulmonares, ríñones, hígado y huesos, que por lo general suelen controlarse localmente y que no tienen trascendencia clínica alguna.
Entre las 2 y 10 semanas posteriores a la infección se pone en marcha una respuesta inmunológica celular desencadenada por los antígenos de la membrana y del citoplasma de las micobacterias. Los macrófagos, que como se ha mencionado son capaces de destruir totalmente los microorganismos agresores, reconocen y procesan dichos antígenos y los muestran a los linfocitos T para que estimulen, mediante liberación de linfocinas, la transformación de un gran número de macrófagos en células que están altamente especializadas en la lucha contra las micobacterias (células epitelioides y gigantes de Langhans).
Los linfocitos activadores de los macrófagos, las células epiteloides y las gigantes se sitúan concéntricamente para rodear e intentar destruir a los bacilos intrusos, dando así lugar al característico granuloma tuberculoso, que al cabo de un tiempo se reblandece en su centro y deja un núcleo de necrosis caseosa. En muchos casos este sistema defensivo controla totalmente la infección y una vez cumplido su cometido se reabsorbe, dejando tan sólo una pequeña cicatriz fibrosa que para mayor seguridad acostumbra a calcificarse. En estas circunstancias, es posible que la primoinfección haya sido asintomática, y que incluso no deje secuelas detectables en la radiografía de tórax; lo que sí queda es la memoria inmunológica, que se pondrá de manifiesto con la prueba de la tuberculina y permitirá diferenciar los individuos infectados (tuberculina-positivos) de los no infectados (tuberculina-negativos). Así pues, según el balance inicial entre el sistema inmunitario del huésped y las micobacterias tuberculosas, se distinguen tres situaciones diferentes:
1. Exposición sin infección. No se objetiva respuesta inmunitaria (reacción de la tuberculina negativa) ni evidencia de enfermedad.
2. Infección sin enfermedad. Reacción positiva a la tuberculina sin evidencia de enfermedad.
3. Enfermedad activa. Síntomas y signos clinicorra-diográficos y confirmación bacteriológica.
La tuberculosis posprimaria, también denominada secundaria o tuberculosis de tipo adulto, es la forma clinicorradiográfica más frecuente, aunque en general el individuo no tiene constancia de la primoinfección previa por haber sido ésta asintomática o poco aparente.
En algunos casos, sobre todo en los países con alta pre-valencia de tuberculosis, la tuberculosis posprimaria se debe a una reinfección exógena, pese al relativo grado de inmunidad del sujeto infectado. No obstante, lo más común es la reinfección endógena, por micobacterias latentes capaces de resistir ocultas en el interior de algunas células o en pequeños focos caseosos en condiciones metabólicas adversas, en un continuo equilibrio con las defensas orgánicas, que se rompe tras muchos años por alteraciones, transitorias o persistentes, de la inmunidad.
De cualquier forma, la respuesta será distinta en el individuo reinfectado que en el previamente sano, como ya puso de manifiesto Koch con un clásico experimento: si se inoculan a un cobaya sano bacilos tuberculosos por vía subcutánea, se forma en el punto de inoculación un absceso que posteriormente se ulcera, se infartan los ganglios linfáticos regionales y al cabo de pocas semanas el animal muere por diseminación generalizada de la tuberculosis. Si esta misma experiencia se realiza en un animal ya previamente tuberculizado, en lugar de una úlcera se forma una escara que cicatriza, no aparecen adenopatías y el animal no muere. Es decir que, si sobrevive a la primera infección, es capaz de presentar un cierto grado de resistencia frente a posteriores agresiones, lo cual le permite, al menos, localizar la enfermedad e impedir su diseminación. Esto explica en gran parte las diferentes características de la primoinfección y de la tuberculosis posprimaria en el hombre.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS. La tuberculosis pulmonar carece de manifestaciones clínicas propias que permitan diferenciarla con claridad de otras enfermedades broncopulmonares. Si se considera que además los síntomas suelen ser poco alarmantes, se entiende que en ocasiones la tuberculosis se diagnostique cuando ya está en fase avanzada, o que algunos pacientes presenten lesiones residuales en la radiografía de tórax sin que tengan constancia de haber estado enfermos.
Primoinfección. La primoinfección es más frecuente en la infancia (el 40 % en los primeros 4 años de vida), pero en los países con buenos programas de control este porcentaje va disminuyendo y no es raro el diagnóstico en edades superiores e incluso en adultos. A menudo la primoinfección es asintomática o se presenta con síntomas leves e inespecíficos (tos, febrícula), como cualquier infección respiratoria banal. En otras el cuadro clínico es más alarmante: anorexia, pérdida de peso, fiebre alta, hemoptisis, eritema nudoso, afectación extrapulmonar, y el diagnóstico es más fácil, aunque un porcentaje elevado de primoinfecciones pasan inadvertidas y sólo se descubren a posteriori ante la positividad de la prueba de la tuberculina.
La radiografía de tórax muestra, en los casos típicos, la denominada imagen bipolar: aumento de densidad del hilio correspondiente o de la zona paratraqueal, por la hipertrofia de los ganglios linfáticos, y foco de alveolitis pulmonar que se manifiesta como una opacidad homogénea de 1-10 cm de diámetro localizada preferentemente en los lóbulos superiores, aunque también puede situarse en otras zonas. Esta imagen característica no siempre se observa de forma tan definida, porque la alveolitis inflamatoria en ocasiones no es visible radiográficamente; en este caso la adenopatía hiliar será el signo fundamental que hará sospechar la primoinfección en el niño. A veces las adenopatías son bilaterales y es necesario realizar el diagnóstico diferencial con otras enfermedades del sistema linfático. La compresión bronquial, por la hipertrofia ganglionar, se manifiesta como atelectasia más adenopatía y es más frecuente en los lóbulos superiores y en el lóbulo medio por razones anatómicas.
La primoinfección puede curar espontáneamente, mediante fibrosis cicatricial, sin dejar ninguna secuela radiográfica, de manera que sólo la positividad de la prueba de la tuberculina indicará que el individuo ha sido infectado en algún momento de su vida; otras veces la curación se efectúa por calcificación de uno o de los dos polos, dejando una imagen radiográfica residual. Cuando la enfermedad sigue un curso progresivo presenta varias posibilidades evolutivas:
1. Tuberculosis primaria progresiva. Aparecen infiltrados pulmonares bilaterales, cavitación y diseminaciones.
2. Diseminación broncógena. Se produce por la abertura de un foco caseoso en el árbol bronquial, con la consiguiente propagación multifocal y bilateral.
3. Diseminación hematógena. Aparece cuando el paso de algunos bacilos al torrente circulatorio (un hecho habitual y generalmente asintomático) lleva a una diseminación masiva; las micobacterias invaden otros órganos (meninges, hígado, riñon, peritoneo, sistema osteoarticular) o el mismo pulmón, produciendo síntomas secundarios a estas localizaciones. La pleura también puede afectarse (pleuresía tuberculosa) por diseminación hematógena o por afectación directa por un foco pulmonar subpleural.
4. Tuberculosis bronquial. Está causada por la compresión y la fistulización de las adenopatías (bronquitis tuberculosa).
5. Complicaciones tardías. Se debe a la cicatrización de las lesiones bronquiales y de las adenitis, que ocasiona broncoestenosis, bronquiectasias localizadas, atelectasias crónicas (síndrome del lóbulo medio) y divertículos del tercio medio del esófago (divertículos por tracción). En tales casos, aunque la tuberculosis haya curado, persistirán síntomas relacionados con dichas complicaciones.
Tuberculosis posprimaria o del adulto. La tuberculosis posprimaria o del adulto suele tener un inicio solapado, con tos productiva, inapetencia, sudación nocturna y cansancio, pudiendo pasar meses hasta que se realice el diagnóstico etiológico, e incluso suceder que los síntomas sean mínimos y que se descubra la enfermedad con motivo de un examen radiográfico preoperatorio o de control.
En otras ocasiones el comienzo es agudo, con fiebre alta o hemoptisis. En estos casos el diagnóstico es más precoz, pero no existe una exacta correlación entre la extensión anatómica de las lesiones y la aparatosidad de los síntomas.
La localization inicial de la enfermedad acostumbra ser en los segmentos posterior y apical de los lóbulos pulmonares superiores. La imagen radiográfica adopta el aspecto de infiltrado (sombra homogénea de bordes mal delimitados) o de nodulos que, por las características de las estructuras anatómicas del vértice pulmonar, son a veces difíciles de visualizar en la radiografía de tórax. La evolución natural de estas lesiones es hacia la caseosis y posterior salida del cáseum a través de un bronquio, dando lugar a la caverna o cavidad de paredes lisas y gruesas con una prolongación hacia el hilio, que es la manifestación radiográfica del bronquio de drenaje (imagen en raqueta).
Si la tuberculosis sigue un curso progresivo, se extiende en sentido apicocaudal, alternando lesiones exudativas y cavitarias con zonas de fibrosis retráctil, como consecuencia de los mecanismos inmunitarios de defensa que tratan de localizar y eliminar la enfermedad. Ello da lugar a la tuberculosis fibrocaseosa (también denominada fibroproductiva, cavitaria o de patrón destructivo), que puede afectar uno o ambos pulmones por diseminación broncógena.
Cuando la destrucción del parénquima pulmonar es extensa, la curación, mediante fibrosis, produce importantes alteraciones estructurales y funcionales, e imágenes radiográficas de opacidades retráctiles en los lóbulos superiores que distorsionan la tráquea y los hilios. Estas secuelas pueden conducir a la insuficiencia respiratoria y al cor pulmonale crónico.
Una forma especial, de comienzo agudo, es la neumonía tuberculosa, que se comporta clinicorradiográficamente como cualquier otra neumonía de espacio aéreo: condensación alveolar de distribución lobular o segmentaria con signo de broncograma de aire, que en ocasiones origina problemas de diagnóstico diferencial. Si se asocian imágenes acinares o cavitaciones en otras zonas del pulmón, la sospecha de tuberculosis es mayor que cuando no se presentan estos signos.
Otra imagen radiográfica problemática es el denominado tuberculoma, un conglomerado caseoso encapsulado que adopta el aspecto de nodulo pulmonar con un diámetro de entre 1-5 cm y que puede ser asintomático.
La TC torácica sólo está indicada cuando la sospecha de tuberculosis es alta y la radiografía de tórax aparentemente normal, situación que puede darse en las diseminaciones miliares o en la tuberculosis asociada a infección por HIV.
La exploración física proporciona escasa información en cuanto al diagnóstico etiológico y en algunos casos es totalmente normal. En otros, si las lesiones son lo suficientemente extensas, es posible auscultar estertores crepitantes en los vértices pulmonares, o estertor ronco y subcrepitancias unilaterales o bilaterales si existen diseminaciones broncógenas. En casos de pleuresía tuberculosa los signos serán los del derrame pleural, es decir, matidez, ausencia de vibraciones vocales, abolición del murmullo vesicular, soplo pleural.
Se ha de tener siempre en cuenta la posible coexistencia de signos y localizaciones extratorácicas, como eritema nudoso cutáneo, adenopatías cervicales y submaxilares, fístulas de ano, abscesos fríos paravertebrales y laringitis tuberculosa, cuya única manifestación puede ser la disfonía.
Los datos analíticos complementarios tampoco suelen ser de gran ayuda. En las formas de comienzo agudo (neumonía y bronconeumonía tuberculosa) en el hemograma suele observarse leucocitosis con neutrofilia; en los demás casos, lo habitual es una moderada anemia y linfocitosis. Por lo demás, el único dato destacable es la frecuente constatación de un discreto trastorno de la función hepática en el momento del diagnóstico (elevación de transaminasas y/o gammaglutiltranspeptidasa) por el estado tóxico o por asociación con etilismo, más que por infiltración hepática granulomatosa. En algunas tuberculosis diseminadas y graves se observan, como complicación, hiponatremia e hipocloremia, por síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética.
Formas clínicas especiales. Tuberculosis miliar. Se debe a la diseminación por vía hematógena de un foco caseoso. Si la erosión se produce en una arteriola pulmonar, los bacilos se difunden por todo el intersticio del pulmón, dando lugar a múltiples y diminutas lesiones granulares (la palabra miliar proviene del latín milii que significa semilla de mijo); si, por el contrario, el foco se abre en una vena pulmonar, la diseminación afecta no sólo los pulmones sino también otros parénquimas (hígado, bazo, glándulas suprarrenales, médula ósea).
La tuberculosis miliar se presenta en cualquiera de las fases evolutivas de la tuberculosis, aunque suele ser más frecuente en los niños, los adolescentes y los ancianos. La mayor dificultad estriba en que puede cursar con un cuadro clinicorradiográfico poco expresivo. El síntoma más característico es la fiebre o la febrícula persistente sin otras manifestaciones, lo cual obliga a realizar el diagnóstico diferencial de la fiebre de origen desconocido. De los síntomas respiratorios, el más constante es la tos, seguida de la disnea, por afectación difusa pulmonar, que en ocasiones producirá síndrome de insuficiencia respiratoria aguda o distrés respiratorio del adulto.
En los casos típicos la radiografía de tórax muestra el denominado patrón miliar, es decir, nodulos múltiples y diseminados de 1-2 mm de diámetro que se observan con mayor nitidez en el espacio retrocardíaco en la proyección lateral. Sin embargo, más del 50 % de los pacientes pueden tener, en las primeras fases, una radiografía aparentemente normal, ya que el pequeño tamaño de los nodulos miliares hace que requieran unas 2 semanas para que las lesiones sean visibles, de ahí la importancia de la TC. Por otra parte, hay que considerar que el patrón miliar no es exclusivo de la tuberculosis. Otras enfermedades, como la sarcoidosis, las metástasis hematógenas, la histiocitosis y la hemosiderosis, también lo presentan.
Tuberculosis y SIDA. La infección por el HIV condiciona una importante alteración de las defensas inmunológicas celulares. En el caso de la tuberculosis, prototipo de infección intracelular, el efecto inhibidor y destructor sobre los linfocitos CD4 parece ser el principal factor que predispone para el desarrollo de la enfermedad (se calcula que el número de linfocitos CD4 en los infectados por HIV se reduce en 70 jxl/año); ya sea por progresión inmediata, en un infectado reciente, o por la reactivación de focos residuales.
Los países con elevada prevalencia de ambas infecciones, entre los cuales se encuentra España, son los que presentan mayor peligro, ya que se estima que los portadores del HIV tienen un riesgo 100 veces superior de padecer tuberculosis que los individuos sanos, y en los pacientes con SIDA el riesgo es 1.000 veces mayor. En Estados Unidos se han producido, entre 1984 y 1990, 28.000 casos más de tuberculosis de los esperados, según las previsiones epidemiológicas, en relación con el SIDA. El problema es mucho más alarmante en algunas regiones de África, donde la proporción de afectos de SIDA que desarrollan tuberculosis es casi del 30 %.
Las manifestaciones clínicas dependen del grado de inmunodepresión. En las primeras fases, los individuos infectados por el HIV presentan cuadros típicos de tuberculosis, con afectación preferente pulmonar, predominio en los lóbulos superiores, cavitación y prueba de la tuberculina positiva. Sin embargo, en las fases avanzadas el síndrome clinicorradiográfico acostumbra ser atípico, con síntomas poco sugerentes (febrícula, astenia, pérdida de peso), prueba de la tuberculina negativa, infiltrados radiográficos situados en los lóbulos inferiores sin tendencia a la cavitación, adenopatías hiliares bilaterales y un elevado porcentaje (60 %) de localizaciones extrapulmonares.
El diagnóstico bacteriológico no ofrece mayores dificultades que en las personas no infectadas por el HIV; pero si el diagnóstico se basa en el estudio histopatológico de biopsias, se ha de tener en cuenta la escasa tendencia a la formación de granulomas caseificantes, como consecuencia del profundo trastorno inmunológico de estos pacientes.
Tuberculosis por micobacterías ambientales oportunistas. Con este nombre genérico se designa a un extenso grupo de micobacterías, diferentes de M. tuberculosis, no estrictamente patógenas para el hombre, también conocidas como micobacterías atípicas o no tuberculosas. Se encuentran ampliamente extendidas por todos los ecosistemas naturales, aunque la distribución geográfica de las diversas especies es irregular. En nuestro medio las especies más frecuentes, con afectación pulmonar, son M. kansasii y el complejo M. avium.
La enfermedad afecta preferentemente a individuos con procesos respiratorios crónicos (EPOC, secuelas fibrosas antiguas de tuberculosis, silicosis) y las manifestaciones clinicorradiográficas son indistinguibles de las ocasionadas por la tuberculosis avanzada del adulto. El único hecho diferencial es que, en ocasiones, presentan la imagen radiográfica del nodulo pulmonar solitario. En los afectos de SIDA la forma diseminada de la enfermedad por M. avium se da en casi el 50 % de los pacientes. Es una grave complicación que suele cursar con síntomas inespecíficos (fiebre, pérdida de peso) y pocas manifestaciones respiratorias, por lo que el diagnóstico es difícil, aunque en algunos casos pueden obtenerse cultivos positivos en la biopsia de médula ósea, o por hemocultivo, utilizando métodos radiométricos.
DIAGNÓSTICO. Prueba de la tuberculina. La tuberculina es un extracto de cultivos líquidos de M. tuberculosis. Los primeros lotes se obtuvieron mediante esterilización por el calor con posterior filtración y evaporación; era la denominada tuberculina OT (old tuberculin). El preparado contenía sustancias químicas y material inerte que restaban especificidad al reactivo, por lo cual hoy se ha comercializado otro producto más puro, conocido como tuberculina PPD (derivado proteico purificado) que se utiliza en sus variantes PPD-S o PPD-RT-23, según las cepas de procedencia.
Lo que se pretende con esta prueba es poner de manifiesto la hipersensibilidad retardada, que traduce la respuesta inmunitaria del organismo frente a los extractos proteicos del bacilo de Koch. Por lo tanto, un resultado positivo indica que existe infección, pero no siempre es sinónimo de enfermedad. Por el contrario, un resultado negativo, una vez excluidas las causas de falsos negativos, indica que el individuo no ha sido infectado.
Técnica. Existen varios procedimientos para practicar la prueba. El más utilizado en clínica es la intradermorreacción de Mantoux, que consiste en inyectar, por vía intradérmica, 0,1 mi de PPD en la cara anterior del antebrazo.
La tuberculina viene dosificada en unidades por 0,1 mi (1, 2, 5, 10, 100 U). Para unificar la lectura de los resultados se recomienda realizar siempre la prueba con 5 U; no obstante, es importante tener en cuenta que dicha recomendación viene referida a una cepa estandarizada entre 1939-1941 por Seibert y Glenn (PPD lote 49608), que a partir de 1951 fue aceptada por la OMS como estándar internacional, y que sólo a ella se refieren las siglas PPD-S. En España se utilizan en general la tuberculina RT-23, estandarizada en Dinamarca en 1958, y la tuberculina CT-68. Es necesario saber que la equivalencia biológica entre la PPD-S y la PPD-RT-23 no es de 5 U a 5 U, sino de 5 U a 2 U. Por lo tanto, cuando se utilice la PPD-RT-23 la dosis que se debe administrar es de 2 U. Con la tuberculina CT-68 se emplearán 5 U.
Para realizar la prueba se utiliza una aguja de calibre 27 y bisel corto girado hacia arriba y jeringuilla tipo insulina de plástico, desechable, graduada en décimas de mililitro. La inyección ha de ser estrictamente intradérmica, ya que si es más profunda no podrá realizarse la lectura, que se efectúa a las 48 o 72 horas, midiendo con regla transparente la zona de induración. El eritema acompañante no tiene valor interpretativo. En algunos casos muy positivos puede formarse una pequeña flictena o necrosis central.
Interpretación de los resultados. En los últimos años los límites mínimos para considerar una reacción como positiva han suscitado una cierta polémica. En el último informe de la American Toracic Society se recomienda considerar positiva toda induración igual o superior a 5 mm en personas infectadas por el HIV o con factores de riesgo, contactos recientes con tuberculosis bacilíferas y personas con radiografía compatible con antiguas lesiones específicas. En individuos que no pertenezcan a estos grupos, pero con factores como adicción a drogas por vía parenteral, inmigrantes de países con alta prevalencia de tuberculosis, residentes en cárceles, asilos e instituciones mentales, o pacientes con enfermedades de riesgo (linfomas, silicosis, gastrectomías) el límite se establece en 10 mm. En todos los demás casos la reacción se da como positiva a partir de 15 mm. Estas consideraciones son válidas en Estados Unidos, por el alto porcentaje de reacciones cruzadas por sensibilización frente a micobacterías ambientales oportunistas, pero en nuestro país este problema no existe y, por lo tanto, se deben seguir las recomendaciones establecidas por el Consenso Nacional para el Control de la Tuberculosis en España, que considera como positiva toda induración igual o superior a 5 mm, excepto en personas vacunadas con el bacilo de Calmette-Guérin, que se considerarán positivas a partir de 14 mm.
En determinadas circunstancias la reacción puede ser falsamente negativa:
1. Por defecto de la técnica. La luz solar y el calor ocasionan pérdida de actividad del reactivo. Por tal motivo, los frascos han de protegerse y guardarse en el frigorífico. No conviene demorar el tiempo de administración, una vez introducida la tuberculina en la jeringuilla, por la tendencia del principio activo a adherirse a las superficies de plástico o vidrio.
2. Errores en la lectura. Incluso personas experimentadas pueden interpretar resultados distintos frente a una misma reacción.
3. Alteraciones de la inmunidad. La sensibilidad a la tuberculina tarda en manifestarse entre 2 y 8 semanas tras la primoinfección. Por ello, durante algún tiempo los individuos recientemente infectados pueden ser negativos a la prueba de la tuberculina. Ante esta sospecha es necesario repetir la prueba al cabo de 8-10 semanas.
4. Anergia. Una serie de circunstancias generadoras de anergia, por depresión de los mecanismos inmunitarios, deben tenerse en consideración: enfermedades víricas recientes (sarampión, varicela, mononucleosis), vacunaciones antivíricas, administración de fármacos inmuno-depresores y, por último, enfermedades que depriman la inmunidad celular (sarcoidosis, linfomas, leucemias, SIDA).
5. Disminución de la hipersensibilidad tuberculínica. Algunas personas que han tenido un resultado positivo en la prueba de la tuberculina experimentan con el paso del tiempo cierto grado de disminución de la hipersensibilidad tuberculínica, de manera que la reacción aparezca falsamente negativa. Sin embargo, la misma tuberculina ejerce a veces un efecto reactivador de la respuesta (efecto booster o de aumento) que se pone de manifiesto con la positividad de una segunda prueba practicada tras un intervalo de 7 días. Este efecto ha de ser tenido en cuenta en personas de edad, antes de catalogarlas como conversoras ante un viraje reciente de la tuberculina.
Estudio microbiológico. Consiste en la identificación de las micobacterias en el esputo o en otros productos orgánicos (jugo gástrico, broncoaspirados selectivos obtenidos por fibroscopia, biopsias) como requisito imprescindible para confirmar el diagnóstico de sospecha de tuberculosis activa.
La técnica clásica de identificación es el examen microscópico directo del esputo, fijado y teñido por el método de Ziehl-Neelsen, basado en la resistencia a los ácidos y al alcohol de las micobacterias, o por el método de fluorescencia. Para que el frotis sea positivo en el examen directo, es decir, muestre la presencia de los gérmenes, es preciso que el esputo contenga como mínimo 10.000 bacilos ácido-alcohol-resistentes (BAAR)/ml. Esta baja sensibilidad requiere que el estudio siempre se complete con el cultivo en medio sólido de Lówenstein-Jensen, o con alguna de sus variantes (Middelbrook, Dubos). El cultivo sólo necesita de 10 BAAR/ml para ser considerado positivo y además permite la identificación de las diferentes especies de micobacterias, así como el estudio de resistencia in vitro a fármacos antituberculosos. El mayor inconveniente estriba en que se necesitan entre 3 y 8 semanas para comprobar el crecimiento de las colonias. Este problema se ha solucionado en parte gracias a los cultivos radiométricos (sistema BACTEC), que sólo precisan de 8 a 15 días.
Para aumentar el rendimiento diagnóstico se deben recoger 3 muestras de esputo en días sucesivos. Con la combinación de examen directo y cultivo en esputos seriados, se consigue el diagnóstico de certeza en el 90 % de todas las tuberculosis pulmonares activas. Cuando el paciente no expectora, se intentará obtener el esputo mediante palmeteo del tórax o por inhalación de aerosol con suero fisiológico (esputo inducido). Si pese a estas maniobras no se consigue una muestra válida, las técnicas de elección son la fibrobroncoscopia, que permite practicar broncoaspirados selectivos, el LBA y la biopsia (si existen lesiones bronquiales), siendo de mayor rentabilidad diagnóstica que el aspirado gástrico en ayunas.
En la actualidad se están desarrollando otros interesantes métodos de identificación rápida, entre los que destacan las técnicas de cromatografía, que permiten detectar lípidos de la membrana bacilar que actúan como marcadores específicos (ácido tuberculosteárico, ácido hexacosa-enoico) y las sondas genéticas, que consisten en fragmentos de DNA con una secuencia complementaria a la del genoma de las micobacterias al que se unen por hibridación, detectándose este ensamblaje mediante un marcador radiactivo incorporado. Las técnicas de ampliación enzi-mática del DNA mediante PCR, y el estudio del polimorfismo de los fragmentos de inserción con sonda de la secuencia IS6110 ofrecen interesantes perspectivas de futuro, en especial en el control epidemiológico, al permitir la diferenciación entre distintas cepas de M. tuberculosis.
PRONÓSTICO. Hace poco más de 50 años la tuberculosis era una de las enfermedades con un mayor porcentaje de mortalidad, ya que no se disponía de un tratamiento eficaz. En la actualidad, gracias a la moderna quimioterapia, es posible asegurar la curación en prácticamente el 100 % de los casos, con esquemas terapéuticos de fácil administración, bien tolerados y con escasas complicaciones. Incluso en las formas más graves (tuberculosis miliares, tuberculosis asociadas al SIDA), esta afirmación sigue siendo válida a condición de que el diagnóstico sea precoz, la pauta correcta y el cumplimiento estricto por parte del paciente. El mayor problema viene representado por los abandonos del tratamiento (drogadictos, personas asocíales o con incorrecta información médica), que convierten una enfermedad potencialmente curable en un importante peligro social, por el riesgo de crear multirresistencias a los medicamentos más eficaces. El médico debe tener presente que todo paciente mal controlado, o perdido y no declarado a los correspondientes organismos sanitarios de control de la tuberculosis, es una fuente de contagio y propagación incontrolada, y terreno abonado para el desarrollo de una enfermedad crónica de difícil tratamiento.
TRATAMIENTO. Bases de la quimioterapia. A diferencia de lo que ocurre en otras infecciones humanas, en que la administración de un solo antibiótico durante períodos cortos es suficiente para lograr la curación completa, en el caso de la tuberculosis es necesario establecer una pauta que asocie varios fármacos durante meses para conseguir el efecto deseado.
Si se administra un único medicamento, por muy eficaz que sea, al cabo de poco tiempo los bacilos desarrollan resistencias bacteriológicas por mutaciones cromosómicas espontáneas (cepas mutantes resistentes). Este fenómeno se produce a partir de poblaciones bacilares del orden del 105-106. Como en las lesiones humanas no se sobrepasan densidades bacilares de 109-1010, la asociación de 2 o 3 fármacos soluciona el problema, ya que es imposible la doble mutación y, por tanto, si surge una cepa resistente al fármaco A será destruida por el B y a la inversa.
Por otra parte, las micobacterias causantes de la enfermedad tienen comportamientos y reservorios diferentes, lo que permite clasificarlas en cuatro teóricas poblaciones bacilares:
1. Población de crecimiento continuo y rápido. Es la más numerosa (108-1010), se encuentra en las lesiones exudativas y cavitarias en situación extracelular. Es destruida con eficacia por los fármacos bactericidas: rifampicina, estreptomicina e isoniazida.
2. Población intracelular de crecimiento lento. Predomina en el interior de los macrófagos. La lentitud de crecimiento se debe a la inhibición metabólica ocasionada por el pH ácido intracelular. La rifampicina y la isoniazida tienen un efecto débil contra estos bacilos, pero la pirazinamida es muy eficaz por su acción bactericida en medio ácido.
3. Población de crecimiento intermitente. Tiene períodos cortos e intermitentes de metabolismo por encontrarse en un medio desfavorable (cáseum). El fármaco más activo es la rifampicina y en menor grado la isoniazida.
4. Población de bacilos latentes. Tiene escasa importancia, ya que las defensas inmunitarias del paciente pueden controlarla y destruirla.
Como puede observarse, las características de las poblaciones 2 y 3 causan la necesaria prolongación durante varios meses de las pautas de quimioterapia, puesto que los bacilos ocultos en reservorios, en condiciones metabólicas adversas y con períodos intermitentes de crecimiento (momento en que pueden ser atacados), resisten más la acción de los medicamentos.
La rifampicina y la isoniazida, por su mayor o menor efecto sobre todas las poblaciones, son la base de la quimioterapia actual de la tuberculosis, junto a la pirazinami-da, dada su acción específica e intensa contra la población intracelular.
Fármacos y esquemas terapéuticos. Los fármacos antituberculosos pueden clasificarse como de primera y segunda línea. Los fármacos de primera línea son los más activos y se utilizan en el tratamiento inicial de la tuberculosis. En este grupo se incluyen rifampicina, isoniazida, estreptomicina, pirazinamida y etambutol. Los de segunda línea (cicloserina, protionamida, capreomicina, entre otros) son menos activos y más tóxicos; su empleo actual queda relegado a retratamientos de tuberculosis con resistencias a los fármacos de primera línea. También conviene diferenciar entre:
1. Fármacos bactericidas, con capacidad de destruir los bacilos en crecimiento o metabólicamente activos (población 1). Son la rifampicina, la estreptomicina, la iso-niazida y el etambutol (a dosis altas).
2. Fármacos esterilizantes, con capacidad de atacar y destruir los bacilos de metabolismo lento o intermitente. En este grupo destaca la pirazinamida, por su efecto sobre la población intracelular en pH ácido, la rifampicina y la isoniazida.
Las denominadas pautas cortas de tratamiento de la tuberculosis se iniciaron hacia 1975 mediante la administración diaria, durante 9 meses, de rifampicina-isoniazida complementadas durante los 2 primeros meses (fase de quimioterapia intensiva) con etambutol (2 rifampicina-isoniazida-etambutol/7 rifampicina-isoniazida). Hay que tener en cuenta que hasta entonces los esquemas utilizados se prolongaban de 12 a 24 meses, lo cual dificultaba considerablemente su correcto cumplimiento. En la actualidad, es posible reducir aún más el tiempo de administración a tan sólo 6 meses, gracias al empleo de la pirazinamida, cuyo potente efecto sobre la población bacilar intracelular ya se ha comentado. El esquema actual recomendado en nuestro país en los casos iniciales es: 2 meses rifampicina-isoniazida-pirazinamida seguidos de 4 meses rifampicina-isoniazida. Para que esta pauta sea eficaz en todos los casos, es necesario que la tasa de resistencias primarias sea inferior al 5 %. Se entiende como resistencia primaría a fármacos antituberculosos la que presentan ini-cialmente personas que nunca habían sido tratadas. Es debida al contagio por enfermos con cepas resistentes, o por mutación espontánea. Resistencia secundaria es la causada por tratamientos incorrectos, que dan lugar a la selección de cepas bacilares mutantes resistentes a uno o más fármacos. r3e ahí la importancia de la elección de la pauta y el control de su estricto cumplimiento. Si el porcentaje de resistencia primaria de un país o una determinada área geográfica es superior al 5 %, es aconsejable añadir un cuarto fármaco (etambutol o estreptomicina) en la primera fase del tratamiento (2 meses rifampicina-isoniazida-pirazinamida-etambutol y 4 meses rifampicina-isoniazida).
La medicación se toma por la mañana en ayunas, a ser posible utilizando fórmulas fijas que asocien los tres fármacos (rifampicina-isoniazida-pirazinamida) o dos de ellos (rifampicina-isoniazida). Las dosis recomendadas para fármacos de primera línea se indican en la tabla 12-3. Es importante tener en cuenta que la eficacia de las pautas cortas se basa en la asociación rifampicina-isoniazida; cuando por cualquier causa no sea posible asociar estos dos fármacos, el tratamiento deberá prolongarse entre 12 y 18 meses.
Las pautas intermitentes (administración de los fármacos 2 o 3 veces a la semana) se basan en estudios in vitro que demuestran que los fármacos de primera línea inhiben el crecimiento de los cultivos durante 3 a 5 días, lo cual permite suponer que no es necesario administrarlos diariamente. No obstante, al ser las dosis superiores, existe mayor riesgo de toxicidad.
En cuanto a los efectos secundarios y la toxicidad de estas asociaciones, las reacciones adversas graves que obliguen a modificar el esquema terapéutico sólo se observan en el 3-5 % de los pacientes con pautas de 6 y 9 meses. Los efectos leves, como la intolerancia digestiva, suelen solucionarse con medidas de protección gástrica y la administración fraccionada de los medicamentos.
Entre los efectos tóxicos el más común es la hepatotoxi-cidad, ya que tanto la rifampicina como la isoniazida y la pirazinamida son potencialmente hepatotóxicas. La rifampicina es un potente inductor enzimático, que acelera la transformación de la isoniazida en sus metabolites hepa-totóxicos; en algunos casos también puede producir hepatitis aguda por hipersensibilidad. Un último efecto de la rifampicina es la colestasis intrahepática, que se pone de manifiesto por la elevación de la bilirrubina y de las fosfa-tasas alcalinas más que por la alteración de las transamina-sas, que es característica de la reacción de citólisis.
La hepatoxicidad de la isoniazida es consecuencia de la monoacetilhidrazina (un metabolito que a su vez es degradado a diacetilhidrazina, un componente atóxico), así como de la hidrazina, un metabolito derivado de la hidro-lización directa de la isoniazida.
La toxicidad de la pirazinamida está relacionada con las dosis. A la dosis recomendada el riesgo de hepatotoxicidad no es alto, pero por encima de 35 mg/kg/día el porcentaje de hepatitis aumenta significativamente. De todas formas, estudios controlados han puesto de manifiesto que el porcentaje de hepatitis yatrógena grave en estas pautas combinadas no excede del 3 %.
Las elevaciones moderadas de las transaminasas (hasta 4-5 veces por encima de los valores normales), sin otros síntomas de lesión hepática, no obligan a modificar el tratamiento y en general se normalizan a lo largo del período terapéutico.
Cualquier fármaco puede causar reacciones cutáneas por hipersensibilidad (toxicodermias), aunque los más frecuentemente implicados son la isoniazida y la pirazinamida. Esta última también favorece la fotosensibilidad, por lo que debe aconsejarse a los pacientes en tratamiento con este fármaco que no se expongan de forma prolongada a la acción de la luz solar. Otro efecto característico de la pirazinamida es la elevación de los niveles séricos de urato, por interferencia en el mecanismo de secreción tubular del ácido úrico. La hiperuricemia se observa en más del 80 % de casos, pero suele ser asintomática. No obstante, el fármaco estará contraindicado si el paciente tiene antecedentes de gota, por el riesgo de crisis de podagra.
La toxicidad del etambutol sobre el nervio óptico está relacionado con la dosis, siendo excepcional a la habitual de 15-25 mg/kg/día. Por tanto, no es necesario el control oftalmológico sistemático.
La toxicidad neurológica de la isoniazida, por inhibición de las coenzimas de la piridoxina, es excepcional a las dosis señaladas. No obstante, en situaciones de mayor consumo o déficit de piridoxina (embarazo, diabetes tipo I, neuropatías carenciales) es aconsejable añadir un suplemento de vitamina B6 (10 mg/día).
Situaciones especiales. Situaciones especiales son aquellas que pudieran aconsejar modificaciones de los esquemas básicos comentados.
En el paciente con hepatopatía crónica debe evitarse la asociación rifampicina-isoniazida-pirazinamida, ya que los tres fármacos son hepatotóxicos. La pauta de 9 meses con rifampicina-isoniazida-etambutol (2 meses rifampicina-isoniazida-etambutol/7 meses rifampicina-isoniazida) es en general bien tolerada, pero si se deteriora la función hepática la isoniazida debe sustituirse por estreptomicina, prolongando el tiempo de tratamiento hasta un mínimo de 12 meses.
En el embarazo el único fármaco no recomendable es la estreptomicina, por el riesgo de lesión del VIII par y sordera del recién nacido. De la rifampicina, la isoniazida y el etambutol existe la suficiente información como para poder administrarlos con seguridad.
En la insuficiencia renal está contraindicada la estreptomicina, así como el resto de aminoglucósidos. La rifampicina y la isoniazida se metabolizan en el hígado y, como consecuencia, su coeficiente de eliminación no se modifica en caso de insuficiencia renal; por tanto no es necesario modificar las dosis. Éste no es el caso del etambutol y de la pirazinamida, cuyas dosis deben ajustarse según el grado de insuficiencia renal.
El tratamiento de la tuberculosis asociada al SIDA, o de las personas infectadas por el HIV, requiere alguna consideración especial. Afortunadamente los fármacos antituberculosos tienen una alta eficacia en el tratamiento de la tuberculosis en estos pacientes. El esquema habitual consiste en administrar durante una fase inicial de 2 meses rifampicina, isoniazida, pirazinamida y etambutol a las mismas dosis ya señaladas y continuar durante 7 meses más con rifampicina-isoniazida.
Los efectos tóxicos y las reacciones por hipersensibili-dad son mucho más frecuentes en estos pacientes, por lo que deben extremarse las medidas de control y vigilancia. Un aspecto a tener en cuenta, cuando a la tuberculosis se añade candidiasis oral o esofágica, es que tanto la rifampicina como la isoniazida disminuyen las concentraciones séricas de ketoconazol y flucomezol, por lo que el tratamiento concomitante con estos fármacos puede ser ineficaz. Por otra parte, el ketoconazol disminuye la absorción de la rifampicina, lo que mermaría la eficacia del tratamiento de la tuberculosis.
En el tratamiento de las enfermedades pulmonares por micobacterias ambientales oportunistas hay que considerar la habitual resistencia in vitro que presentan estos gérmenes a la mayoría de los fármacos de primera línea, aunque la experiencia clínica demuestra que no siempre es un reflejo real de la respuesta terapéutica in vivo por el efecto sinérgico de las asociaciones farmacológicas. A efectos prácticos las micobacterias ambientales oportunistas se dividen en un grupo de buena respuesta terapéutica, cuyo prototipo es M. kansasii, y otro de respuesta irregular o menos eficaz como es el caso del complejo M. avium. A diferencia de lo explicado para M. tuberculosis, en que la asociación más eficaz es rifampicina-isoniazida, para M. kansasii la mejor asociación, tanto in vivo como in vitro, es rifampicina-etambutol, lográndose la curación en la mayoría de los casos con el esquema rifampicina-etambutol-isoniazida durante 12 meses. La pirazinamida no debe utilizarse por su nulo efecto sobre estas micobacterias. Hasta hace poco, en la enfermedad pulmonar por complejo M. avium se recomendaban tratamientos prolongados con fármacos de segunda línea y exéresis quirúrgica de las lesiones localizadas. La tendencia actual es realizar pautas con rifampicina-isoniazida-etambutol-estreptomicina y prolongar el tratamiento entre 18 y 24 meses, con lo cual se consiguen buenos resultados. Otra alternativa es sustituir rifampicina por rifabutina (ansamicina), un derivado con mayor actividad frente a M. avium.
Estas recomendaciones van dirigidas a los pacientes sin inmunodepresión. En el SIDA, la enfermedad diseminada por el complejo M. avium es una complicación grave y relativamente frecuente que requiere pautas más agresivas, combinando cuatro de los siguientes fármacos: claritro-micina, rifampicina (o rifabutina), etambutol, amikacina, ciprofloxacino y clofazimina.
La enfermedad pulmonar por micobacterias de crecimiento rápido (complejo fortuitum-chelonaé) no responde a los fármacos antituberculosos habituales, pero puede conseguirse la curación con pautas, durante un mínimo de 6 meses, con otros antibióticos como doxiciclina, tobramicina, amikacina y claritromicina. La complejidad de estos tratamientos hace aconsejable el asesoramiento y el control desde centros especializados.
QUIMIOPROFILAXIS. El único reservorio de que dispone M. tuberculosis es el hombre enfermo o infectado; por lo tanto, si se lograse curar a todos los enfermos y esterilizar a todos los infectados, la tuberculosis quedaría erradicada, puesto que los infectados de hoy serán los tuberculosos de mañana y éstos, a su vez, los vectores que propagarán la enfermedad. Ésta es la base teórica de la qui-mioprofilaxis o tratamiento de la infección.
Estudios efectuados por el US Public Health Service en la década de los cincuenta demostraron que la administración de isoniazida durante 1 año reducía la morbididad de la tuberculosis en el 50-80 % de los pacientes positivos a la tuberculina.
A partir de estas experiencias se recomendó la administración de isoniazida, a dosis de 300 mg/día en el adulto, a todos los reactores sin evidencia de enfermedad activa. Pero la comunicación de varios casos de hepatitis tóxica por este fármaco obligó a delimitar con mayor precisión las indicaciones. Es conveniente distinguir entre quimio-profilaxis primaria y secundaria. El objetivo de la primaria es evitar la infección a personas de alto riesgo por haber estado expuestas a una fuente de contagio (contactos) y que por tanto todavía son negativas a la tuberculina. En estos casos se debe iniciar la quimioprofilaxis, repetir la prueba de la tuberculina 2-3 meses después, y suspenderla si la prueba sigue siendo negativa; en caso contrario, se debe continuar el tiempo establecido.
La quimioprofilaxis secundaria intenta evitar que el infectado desarrolle enfermedad activa. Por tanto se trata, en este supuesto, de sujetos positivos a la prueba de la tuberculina no enfermos. Hay una relación directa entre la hepatotoxicidad por isoniazida y la edad; puesto que dicha complicación es muy rara por debajo de los 35 años, éste es el límite para administrar quimioprofilaxis a los positivos a la tuberculina sin otros factores de riesgo. Por encima de esta edad sólo estaría indicada en reactores con factores de riesgo adicional, como conversores (viraje reciente de la tuberculina), pacientes con lesiones fibróticas residuales no tratadas y situaciones especiales (infectados por HIV, diabetes mellitus, silicosis, gastrectomía, tratamientos con fármacos inmunosupresores, enfermedades hemáticas y linfoproliferativas malignas, nefropatías en estado avanzado, desnutrición).
Una cuestión controvertida es el período de la quimioprofilaxis. Durante muchos años nadie discutió la eficacia de la pauta de 12 meses, pero al aparecer los regímenes cortos de quimioterapia se planteó la posibilidad de disminuir también el tiempo de tratamiento profiláctico del infectado. En 1982 la International Tuberculosis Association publicó un estudio controlado en pacientes con lesiones fibróticas pulmonares que tras 5 años de control, demostró que 24 semanas de quimioprofilaxis con isoniazida son eficaces. Por ello la tendencia actual es recomendar, en los casos que lo precisen, 6 meses de quimioprofilaxis a dosis de 5 mg/kg/día hasta un máximo de 300 mg/día, excepto en positivos a la prueba de la tuberculina con lesiones fibróticas no tratadas, silicosis y sujetos HIV positivos en quienes se recomienda prolongarla hasta 12 meses. La vacunación sistemática del recién nacido con el bacilo de Calmette-Guérin se ha abandonado en la mayoría de los países desarrollados, ya que si el riesgo anual de infección es bajo, existe una clara desproporción entre el hipotético efecto preventivo y la posibilidad de efectos adversos secundarios, y, asimismo, la vacunación masiva interfiere en las investigaciones epidemiológicas, basadas en la prueba de la tuberculina, sobre el descenso natural de la infección tuberculosa.