Múltiples factores extrínsecos regulan aspectos celulares tan importantes como el estado de proliferación (reposo o división), el fenotipo diferenciado (estado precursor o maduro) o, en el caso de células capaces de dar origen a varios linajes o estirpes, la de seguir un camino u otro de desarrollo. Existen distintas categorías de factores proteicos, que tradicionalmente constituyen tres grandes grupos: a) factores solubles, b) factores relacionados con la matriz extracelular ye) factores que se encuentran en forma de proteínas integrales de membrana celular.
Esta clasificación resulta práctica desde el punto de vista de los métodos que se utilizan para el estudio de sus propiedades biológicas y bioquímicas. Además, esta división parece coincidir también, a grandes rasgos, con los distintos modos de acción de estos factores.
ESTRUCTURA GENERAL DE LOS RECEPTORES DE FACTORES PROTEICOS
Para ejercer su acción, los factores proteicos dependen estrictamente de interacciones específicas con otras proteínas situadas en la superficie de las células, los receptores de membrana. La especificidad de esta interacción está determinada por ciertas regiones de los receptores que adoptan una conformación tal que algunos residuos (aminoácidos) se asocian con residuos específicos del factor, en forma de interacciones electrostáticas y puentes de hidrógeno. Esta conformación, que depende de la secuencia primaria de aminoácidos del receptor, configura una bolsa donde encaja el ligando (lo que se denomina lugar de unión del ligando).
Muchos de los receptores para factores proteicos son proteínas que atraviesan la bicapa lipídica, por lo cual tienen tres dominios muy definidos: el extracelular (también llamado ectodominio), el transmembrana y el intracelular. Cada uno de estos dominios tiene una función definida: el dominio extracelular une el factor (el ligando); el dominio intracelular puede asociarse a otras proteínas intrace-lulares, y el dominio transmembrana sirve para transmitir en una dirección u otra (es decir, desde fuera hacia dentro, o viceversa) los cambios que se producen en los otros dos dominios.
TRANSDUCCION DE LA SEÑAL
La unión de alta afinidad de un factor proteico a su receptor puede inducir diferentes tipos de respuesta en la célula que porta el receptor. Para que esto ocurra, debe producirse una transmisión hacia el interior de la célula de lo que ha ocurrido en la superficie exterior, es decir, la unión específica de un ligando a su receptor debe generar y transducir una señal. Cuando en la interacción un ligando manifiesta gran afinidad con los residuos del receptor que forman la bolsa de reconocimiento o unión, genera un cambio, relativamente sutil, en la conformación del receptor. Este pequeño cambio se transmite por medio de la región transmembrana hasta la región intracelular, y es suficiente para originar nuevas interacciones de importancia fundamental en el proceso de transducción de la señal a través de la membrana celular.
Las nuevas interacciones con otras proteínas inducidas por la unión ligando-receptor tienen consecuencias funcionales importantes. Las proteínas con las cuales interacciona el receptor pueden estar situadas en la misma membrana celular o pueden ser proteínas citosólicas que no interaccionan directamente con la membrana. Algunas de ellas son enzimas cuya actividad catalítica aumenta de modo considerable al interaccionar con el receptor, mientras que otras funcionan sólo como anclas o nexos para atraer hacia el receptor a otras proteínas que pueden ser enzimas o proteínas que afectan directamente la arquitectura de la célula.
De las enzimas que son agrupadas y activadas mediante la interacción con la región intracelular del receptor, algunas generan moléculas que constituyen verdaderos ligandos intracelulares, que actúan sobre receptores intracelulares específicos: estas moléculas se denominan segundos mensajeros. Por lo tanto, la transducción de una señal generada en la superficie de las células provoca una verdadera cascada de interacciones y señales secundarias que afectan al metabolismo y la arquitectura celulares, y que inducen o reprimen de forma específica la transcripción de genes, la traducción de mRNA, las modificaciones postra-duccionales y el tráfico o secreción de proteínas. El conjunto de efectos constituye la respuesta celular al factor proteico.
RECEPTORES TIROSINCINASA
Uno de los efectos más generales que se observan cuando un ligando proteico interacciona con receptores de superficie es un rápido cambio en el estado de fosforilación de muchas proteínas intracelulares. La fosforilación es uno de los mecanismos reguladores más versátiles para modular la actividad de muchas proteínas. Este tipo de modificación se lleva a cabo mediante la unión covalente de fosfatos que reaccionan con hidroxiaminoácidos, preferentemente serina, treonina o tirosina. Para que sea rápida y eficaz, la reacción debe ser catalizada por enzimas que se conocen como proteincinasas, de las que existen dos tipos principales: las que catalizan la fosforilación en residuos serina o treonina (serina-treonincinasas) y las que catalizan la fosforilación en residuos tirosina (tirosincinasas). Para ser fosforilados, estos residuos deben encontrarse en el contexto de secuencias reconocibles por las distintas cinasas (motivos de fosforilación). Estos dos tipos principales de proteincinasas difieren no sólo en la especificidad de sustrato sino también en las secuencias de aminoácidos que son esenciales para reconocer uno u otro tipo de hidroxiaminoácido, de manera que si se conoce la secuencia de una proteína puede predecirse con bastante exactitud si ésta será una cinasa, y si será una serina-treonincinasa o una tirosincinasa.
Las proteínas fosforiladas por cinasas pueden ser desfosforiladas por proteína-fosfatasas, de las que también existen dos variedades principales, las serina-treonina-fosfatasas y las tirosina-fosfatasas. Por lo tanto, el equilibrio entre cinasas y fosfatasas determina el estado de fosforilación de una proteína concreta, afectando su actividad o capacidad para interaccionar con otras proteínas o sustratos.
Cuando se empezaron a conocer las secuencias de los receptores para factores proteicos solubles, se observó que muchos receptores contenían en sus regiones intracito-plasmáticas secuencias muy similares a las de las tirosincinasas previamente conocidas, en especial la proteincinasa src, que se describió originalmente como la proteína onco-génica codificada por el virus del sarcoma de Rous. Por ello, se denominan receptores tirosincinasa (RTK), de los cuales se han descrito por lo menos 50. Todos cuentan con una región extracelular para el reconocimiento del ligando, una región transmembrana y una región intracitoplasmática con un dominio tirosincinasa.
DOMINIOS SH2 Y SH3
La unión de un ligando a un receptor con actividad tirosincinasa estimula la fosforilación de residuos tirosina (v. más adelante). Estas fosfotirosinas constituyen nuevos sitios de unión de alta afinidad para proteínas intracelulares que contienen los llamados dominios SH2. Éstos constan de aproximadamente 100 aminoácidos y se denominan así por su similitud con una región de la proteína src (dominio src-homology). Estos dominios se encuentran en numerosas proteínas implicadas en vías de transducción de la señal y que, además de dominios SH2, contienen otros tipos de dominios.
Un dominio SH2 de una proteína dada interacciona en forma específica con uno de los residuos fosfotirosina del receptor activado, en uniones de alta afinidad. Los tres aminoácidos situados hacia el extremo C-terminal con respecto a la fosfotirosina determinan qué tipo de dominio SH2 puede interaccionar con ella (y, por lo tanto, la proteína que contiene dicho dominio SH2).
Los dominios SH3 son secuencias de aproximadamente 50 aminoácidos presentes también en muchas proteínas de señalización, pero que pueden encontrarse, además, en proteínas que no participan directamente en dichas vías. Con frecuencia, se da el caso de proteínas con dominios SH2 que, además, contienen uno o más dominios SH3. Éstos reconocen cortas secuencias ricas en prolina y residuos hidrófobos presentes en otras proteínas, de modo que permiten la interacción entre dos proteínas que porten uno y otro tipo de secuencias (dominio SH3 en una proteína y regiones prolina-hidrófobo en la otra proteína).
Tanto los dominios SH2 como los SH3 funcionan a modo de módulos estructurales independientes, que pueden insertarse o intercambiarse entre proteínas diferentes (p. ej., mediante técnicas recombinantes) sin que se altere su función, o encontrarse asociados en la misma proteína con otros módulos funcionales. Como se ha indicado antes, los dominios SH2 reconocen únicamente fosfotirosinas situadas en contextos de secuencia específicos. Por lo tanto, la fosforilación en residuos tirosina que se produce en la interacción ligando-receptor capta y acerca a la membrana proteínas intracelulares, que de este modo actúan sobre sustratos cercanos (p. ej., fosfolípidos de membrana) o bien atraen hacia el nuevo complejo multiproteico otras proteínas (p. ej., mediante la interacción a través de dominios SH3).
MECANISMOS DE TRANSDUCCIÓN DE DOS RECEPTORES TIROSINCINASA PARADIGMÁTICOS: DEL FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDÉRMICO Y DE LA INSULINA
Teniendo en cuenta las similitudes de secuencia y la presencia de motivos estructurales conservados, los receptores RTK se han agrupado en nueve familias. Los receptores para los distintos factores de crecimiento implicados en el control de la proliferación, diferenciación o determinación de linaje difieren en su porción extracelular, que proporciona la especificidad de unión a ligando. Tienen en común, sin embargo, muchos de los mecanismos responsables de que, en último término, se produzca una respuesta biológica dada.
A continuación se describen la estructura y los mecanismos de transducción de señal de algunos de estos RTK, en particular los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGF) y el receptor de la insulina. Estos factores de crecimiento y sus receptores son ejemplos representativos de la estructura y función de otros sistemas ligando-receptor y, al mismo tiempo, son responsables de importantes efectos tanto a nivel unicelular como sobre el desarrollo y la organización de organismos multicelulares.
Receptor del factor de crecimiento epidérmico
El EGF fue, junto con el factor de crecimiento neural (NGF), el primer factor de crecimiento purificado y caracterizado desde el punto de vista biológico, bioquímico y estructural. El EGF y otros factores, que son homólogos estructurales y funcionales, se sintetizan en forma de precursores activos asociados a la membrana plasmática, que pueden ser liberados mediante la rotura proteolítica de la porción extracelular, dando así origen a factores solubles. Es decir, pueden actuar tanto a distancia de la célula productora, como en células adyacentes cuando se encuentran asociados a la membrana (factores paracrinos).
El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es una tirosincinasa transmembrana de 170 kD que se expresa en muchos tipos de células. Otros receptores agrupados en la misma familia son her-2 (también denominado erb B2 o neu) y erb B3. Estos tres receptores comparten las siguientes características estructurales: a) tienen dos dominios ricos en cisternas en el ectodominio (región extracelular), característica que comparten con los receptores de insulina (v. más adelante); b) tienen un dominio catalítico tirosincinasa en la región citoplasmática, y c) tienen una cola en el extremo C-terminal, situado más allá del dominio tirosincinasa, que parece contener residuos tirosina esenciales para la transducción de señales del receptor.
La interacción de EGF con el EGFR induce la interacción de dos moléculas de receptor (homodimerización), probablemente mediada por cambios de conformación inducidos en el receptor después de la unión del ligando. Dos receptores distintos de la misma familia, por ejemplo EGFR y her-2, pueden formar heterodímeros además de homodímeros. La formación de dímeros estimula la actividad tirosincinasa del receptor; los primeros sustratos son tirosinas que se encuentran en la región citoplasmática del otro receptor que forma parte del dímero. Este proceso se conoce como transfosforilación o autofosforilación.
Cada una de las tirosinas así fosforiladas se encuentra en el contexto de una secuencia aminoacídica diferente, por lo que, como se ha mencionado antes, cada fosfotirosina es reconocida por distintas proteínas con diferentes dominios SH2. Por ejemplo, una fosfo-tirosina del EGFR activado atrae hacia sí a la enzima fosfo-lipasa C gamma (PLC-7) a través del dominio SH2 de esta última, de modo que, por un lado, la PLC-7 queda localizada cerca de la membrana plasmática, donde su sustrato es más abundante (fosfatidilinositol-4,5-bifosfato [PIPJ), y, por otro, es fosforilada por el receptor, lo que aumenta su actividad enzimática. Como consecuencia, hay un rápido aumento de los niveles de los productos de hidrólisis de PIP2, que son el inositol-l,4,5-trisfosfato (IP3) y el diacil-glicerol (DAG), importantes segundos mensajeros que median el flujo intracelular de Ca++ (IP3) y la activación de la proteincinasa C (v. cap. 2).
Otra de las fosfotirosinas del receptor es engarzada por la proteína grb-2, a través de su dominio SH2; grb-2 es una proteína que contiene un dominio SH2 y dos dominios SH3, y se une por sus dominios SH3 a la proteína Sos, que favorece la incorporación de guanosintrifosfato (GTP) a la proteína ras, activando a esta última. De este modo, la asociación de grb-2 con EGFR acopla el receptor a la denominada vía del ras.
Como ya se explica con todo detalle en el capítulo 2, ras-GTP lleva hacia la membrana a la proteína raf-1, que es una serina-treonincinasa que inicia, mediante fosforilación, la activación en cascada de otras serina-treonincina-sas (MAP-cinasacinasas y MAP-cinasas) que regulan la actividad de otras proteínas importantes en el control de la transcripción de genes específicos y en determinadas vías metabólicas.
Por último, otra fosfotirosina de EGFR interacciona con la proteína STAT-91, que, al ser fosforilada por el receptor, dimeriza y es translocada hasta el núcleo, donde regula la transcripción de genes específicos. Ésta es una vía directa que conecta determinados receptores de membrana con sucesos que tienen lugar en el núcleo y que se ha estudiado en detalle en relación con receptores de citocinas (v. más adelante).
Receptor de la insulina
El receptor de la insulina es un tetrámero, formado por dos cadenas a, cada una de las cuales se une por medio de puentes disulfuro a una cadena (3. Ambas subunidades proceden de un único precursor que es procesado por proteólisis.
Las subunidades a son íntegramente extracelulares y albergan los sitios de unión a la insulina. Las subunidades P tienen una región transmembrana y una región citoplasmática que contiene el dominio tirosincinasa.
Como en el caso de los EGFR, la autofosforilación en residuos tirosina parece ser consecuencia de un mecanismo en trans, en el cual la unión de insulina a la subunidad a de un dímero a (3 estimula la fosforilación de la subunidad (3 adyacente. No obstante, el receptor de insulina transduce la señal mediante mecanismos peculiares y distintos de otros RTK.
El principal sustrato de la actividad cinasa del receptor después de que se ha efectuado la unión de la insulina es una proteína de 130 kD, conocida como sustrato 1 del receptor de insulina.
Esta proteína IRS-1 presenta muchos sitios potenciales de fosforilación en tirosina, así como en serinas y treoninas: 21 residuos tirosina, de los que al menos 8 pueden ser fosforilados directamente por el receptor de insulina activado, y más de 30 residuos serina o treonina, que pueden ser fosforilados por diferentes proteincinasas, como casein-cinasa II, proteincinasa A y MAP-cinasa.
Todos los residuos tirosina potencialmente fosforilables podrán interaccionar en principio con proteínas con dominios SH2. En la tabla se enumeran algunas de las proteínas que, según se sabe, interaccionan con IRS-1. Se puede decir, por lo tanto, que IRS-1 actúa a modo de subsidiaria del receptor de insulina, reclutando y activando la mayoría de los sustratos responsables de la actividad biológica de la insulina.
Es posible que este sistema permita la activación de mayor número de sustratos que el que podrá proporcionar un sistema más simple, como el representado por el receptor de EGF. También permitirá la regulación por múltiples mecanismos de control, probablemente mediante la fosforilación de IRS-1 en residuos serina y treonina por diferentes cinasas.
Bases de la especificidad de respuesta de un ligando que activa los receptores tirosincinasa
Diferentes receptores tienen en sus porciones intracito-plasmáticas residuos tirosina que se encuentran rodeados de distintas secuencias, por lo cual las fosfotirosinas podrán ser reconocidas por distintas proteínas con dominios SH2. Por eso, cada receptor iniciará la activación de un conjunto dado de vías y segundos mensajeros, según el tipo de proteínas con dominios SH2 que haya reclutado hacia la membrana.
Por lo tanto, la especificidad de acción de un factor de crecimiento en su unión de RTK dado está determinado por: a) la especificidad de reconocimiento del receptor; b) el conjunto de proteínas con dominios SH2 que el receptor es capaz de reclutar y activar; c) los sustratos de estas vías presentes en la célula respondedora, y d) el tipo de célula o tejido en que se expresa el receptor.
TIROSINCINASAS EN LA TRANSDUCCIÓN DE LA SEÑAL DE RECEPTORES SIN CAPACIDAD ENZIMÁTICA INTRÍNSECA
Citocinas y cinasas de la familia Jak
A semejanza de lo que ocurre con los receptores tirosincinasa, la unión de las citocinas con sus receptores induce dimerización, seguida de la activación de vías intracelulares de transmisión de la señal. A pesar de que los receptores de citocinas no poseen capacidad cinasa, la transducción de la señal depende de la actividad de ciertas tirosincinasas. Recientemente se ha demostrado la participación en este proceso de tirosincinasas no receptoras (es decir, sin dominio extracelular) de la familia Jak, de las que se han descrito cuatro miembros: Jak-1, Jak-2, Jak-3 y Tyk-2. Estas cinasas citoplasmáticas poseen una disposición estructural peculiar, con dos dominios cinasa y otros cinco dominios conservados entre las cuatro Jak. Estas cinasas no contienen dominios SH2 o SH3, y no se conoce con certeza cómo interaccionan con los receptores de citocinas, aunque se sabe que receptores para distintas citocinas se asocian a diversas Jak.
Los posibles mecanismos de acción de las Jak se han estudiado con mayor detalle en relación con los receptores de los interferones alfa (IFN-a) y gamma (IFN-7). Para su función, el receptor del IFN-a necesita interaccionar con Jak-1 y Tyk-2, mientras que el receptor de IFN-7 interaccio-na con Jak-1 y Jak-2. La unión del ligando induce la dimerización del receptor, que acerca las Jak asociadas a la parte intracitoplasmática de éste, lo cual permite la fosforilación del receptor por dichas cinasas. Se tratará, pues, de un proceso similar al de autofosforilación de los receptores tirosincinasa. La fosforilación en tirosinas crea sitios de unión para proteínas con dominios SH2. Así, por ejemplo, al complejo receptor-afe se pueden asociar las proteínas she, que pueden ser fosforiladas por Jak y unir grb-2-sos, por lo cual el complejo receptor queda acoplado a la vía ras-raf-MAP-cinasa.
Una clase diferente de proteínas que interaccionan con fosfotirosinas situadas en Jak o en el receptor son los factores transcripcionales denominados STAT Estos factores, que contienen un dominio SH2, se encuentran en forma inactiva en el citoplasma. En el caso de IFN-7, su unión al receptor capta y activa las cinasas Jak-1 y Jak-2, una de las cuales (probablemente Jak-1) fosforila la proteína STAT-91. La forma fosforilada de esta proteína constituye homodí-meros, que son translocados desde el citoplasma hasta el núcleo, donde reconocen secuencias específicas y regulan la transcripción de genes que contienen dichas secuencias en sus regiones promotoras. El proceso seguido en el caso de IFN-a y otras citocinas es similar, si bien con la participación de otras proteínas STAT.
Los factores STAT, por lo tanto, son proteínas que regulan directamente la transcripción de genes específicos, y cuya actividad está modulada de forma inmediata mediante fosforilación en tirosinas por cinasas estrechamente asociadas a los receptores de membrana. Recientemente se ha demostrado que STAT-91 interacciona a través de sus dominios SH2 con receptores tirosincinasa, como los receptores para el EGF y para el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF). De ello se infiere que esta vía directa (a diferencia de las vías que usan cascadas de cinasas) de control transcripcional por receptores de membrana puede tener gran importancia en la actividad de muchos factores extrínsecos y sus receptores de membrana.
Tirosincinasas en la transducción de otros receptores sin actividad cinasa intrínseca
Los receptores para antígeno, tanto de linfocitos T como de linfocitos B, interaccionan con tirosincinasas del tipo src, que son esenciales para la transducción de señal correspondiente.
También es conocido que los receptores para proteínas de la matriz extracelular (que son denominadas integrinas) interaccionan con ciertas cinasas que modulan los efectos intracelulares que siguen a su interacción con la matriz extracelular.
Por último, las cadherinas, que son receptores cruciales para ciertas interacciones célula-célula, también parecen usar tirosincinasas intracelulares para llevar a cabo algunas de las funciones derivadas de las interacciones específicas que se producen en la superficie celular.
RECEPTORES DE FACTORES DE LA FAMILIA TGF
Los factores de crecimiento agrupados en la familia del factor de crecimiento transformante beta (TGF-(3) son un numeroso grupo de proteínas cuya expresión, secuencia, estructura y función se han conservado en organismos que van desde los insectos hasta los mamíferos. Los mecanismos de transducción de la señal inducida por la interacción de estos factores con sus receptores presentan importantes diferencias con el esquema básico operativo en receptores con actividad tirosincinasa.
A pesar de su nombre (factor transformante), TGF-p1 no causa transformación oncogénica, aunque en ciertas condiciones pueda estimular la proliferación de fibroblastos; por el contrario, puede ser un potente inhibidor tanto de la proliferación como de la diferenciación celulares. Diversos factores de esta familia son, además, importantes morfógenos embriogénicos que intervienen en fases críticas de la determinación de ciertos linajes y de la organogénesis.
Hay casi 30 factores en esta familia, que se pueden agrupar en subfamilias de isoformas más relacionadas entre sí. Diversos factores de la familia TGF-p1 regulan importantes aspectos del desarrollo de los insectos, los anfibios, las aves y los mamíferos.
Varias proteínas asociadas a la membrana celular pueden unir específicamente TGF-p\ Dos de ellas, los receptores tipos I y II, son esenciales para transducir la señal hacia el interior de la célula. Una tercera proteína, denominada receptor tipo III o betaglicano, es un proteoglicano integral de membrana que actúa a modo de elemento auxiliar en la presentación del ligando a los receptores tipo I y II. El betaglicano, además de unir específicamente TGF-(3, puede unir, a través de sus cadenas heparán-sulfato, moléculas de factor de crecimiento fibroblástico (FGF), modulando su actividad y disponibilidad en la interacción con sus propios receptores (FGFR).
Activación del receptor
Los receptores tipo I y II son proteínas transmembrana que poseen un dominio cinasa en su porción citoplasmática. A diferencia de los RTK, la actividad cinasa de los receptores transmembrana de TGF-p1 fosforila residuos seri-na y treonina, y la secuencia del dominio catalítico presenta características compartidas con otras serina-treonin-cinasas. Cada uno de los dos tipos de receptores forma parte de una familia distinta, y la similitud de secuencia es relativamente baja entre ambas familias.
Los receptores tipo II, no así los receptores tipo I, pueden unir ligando con alta afinidad, independientemente de la presencia de otras proteínas. No obstante, esta unión no resulta suficiente para transducir la señal. Para ello es necesario que se formen heterodímeros entre un receptor tipo II y un receptor tipo I. Los receptores tipo II tienen una actividad serina-treonincinasa constitutiva (es decir que su actividad no requiere la unión del ligando). La unión de TGF-(3 por receptores tipo II atrae hacia su proximidad los receptores tipo I, proceso en el cual puede intervenir el betaglicano, como proteína auxiliar que acerca moléculas de TGF-(3 al receptor. La proximidad del receptor tipo I permite su fosforilación por el receptor tipo II, lo que activa la capacidad serina-treonincinasa del receptor tipo I que, a su vez, puede fosforilar nuevos sustratos intracelulares, iniciando de este modo la transducción de señal propiamente dicha.
Los TGF-(3-R no parecen usar las vías de señalización utilizadas por otros receptores, como los que usan tirosin-cinasas, MAP-cinasas, proteincinasa A o fosfolípidos. A nivel unicelular, los múltiples y aparentemente complejos efectos producidos por los factores de la familia de TGF-(3 se pueden resumir en tres tipos de actividad: a) efectos sobre el ciclo celular: el TGF-(3 detiene el ciclo en el segmento tardío de la fase G1( efecto que al menos en parte se debe a la inducción de proteínas (pl5 y p27Hp) que inhiben la actividad de cinasas dependientes de ciclina (CDK-2 y CDK-4), cruciales para la transición de Gx a S; b) efectos sobre la expresión de proteínas de matriz extracelular: el TGF-(3 estimula la producción tanto de colágeno y fibro-nectina como de integrinas, y al mismo tiempo reduce la expresión de enzimas que degradan proteínas de matriz extracelular; el resultado global es un gran aumento de la matriz extracelular, lo que a su vez determina efectos secundarios sobre las células y los tejidos afectados, y c) modulación de la expresión y actividad de otros factores de crecimiento y sus receptores: el TGF-(3 puede inducir una mayor expresión de PDGF y sus receptores, o la reducción de receptores para citocinas como interleucina 1 o factor estimulante de colonias (CSF-1), lo que se traduce en importantes efectos sobre la proliferación y diferenciación de las células correspondientes.
Recientemente, se ha demostrado que la regulación trans-cripcional inducida por factores de la familia TGF-(3 está mediada por proteínas denominadas Smad. El TGF-(3 induce la fosforilación de estas proteínas en residuos serina específicos. Posteriormente, estas proteínas se translocan al núcleo, donde, en forma de homodímeros o heterodímeros, regulan la transcripción de genes específicos.
