Los procesos de desarrollo, diferenciación, morfogénesis u oncogénesis son regulados por pequeñas moléculas lipófilas como las hormonas esteroideas (estrógenos, progestágenos, andrógenos, glucocorticoides, mineralcorticoides), las formas activas de las vitaminas liposolubles (la l,25-dihidroxivitamina-D3 y los retinoides) y las hormonas tiroideas; esta regulación se lleva a cabo a través de su unión a receptores intracelulares. A diferencia de lo que ocurre con los receptores de las hormonas peptídicas que están localizados en la membrana celular, donde activan la producción de un segundo mensajero, los receptores nucleares tienen una localization intracelular y, después de la asociación con sus correspondientes ligandos, actúan como factores de transcripción regulando la expresión de genes específicos.
En un principio se consideró que los receptores vacíos eran proteínas citosólicas. El receptor de glucocorticoides en ausencia de ligando se encuentra asociado con otras proteínas, entre ellas la proteína de choque térmico hsp-90, que lo retienen en el citosol. Después de la unión del ligando, el receptor sufre una transformación, por la cual se disocia del complejo citosólico y es transportado al núcleo. Algunos datos más recientes indican la presencia de receptores de estrógenos, progesterona y mineralcorticoides en el núcleo, incluso en ausencia del ligando. No puede excluirse la posibilidad de que los receptores de esteroides tengan una localization tanto citoplasmática como nuclear, con un equilibrio nucleocitoplasmático desplazado hacia el citoplasma en el caso de los glucocorticoides y posiblemente la vitamina D, y hacia la fracción nuclear en el caso de los esteroides gonadales. Sin embargo, nunca se ha puesto en duda que los receptores de hormonas tiroideas están localizados en el núcleo en ausencia de la hormona, y lo mismo parece ocurrir con los receptores de ácido retinoico. Se presenta un esquema del mecanismo de acción de las hormonas y vitaminas en el que se muestran los dos modelos: en un caso, los receptores citosólicos se transportarían al núcleo después de la unión del ligando, y en el otro, estarían ya en el núcleo en ausencia del ligando. Independientemente de esta diferencia, el mecanismo de acción posterior sería el mismo. Los complejos hormonareceptor se unirían en forma de dímeros a secuencias específicas de DNA, los denominados elementos de respuesta hormonal (HRE), y como consecuencia se produciría un cambio en la velocidad de transcripción de los genes que contienen dichos elementos.
Los ligandos de los receptores nucleares afectan profundamente el comportamiento de casi todos los órganos y tejidos de los animales superiores y del hombre. Algunos tipos celulares tienen una sensibilidad especial a uno o varios de esos ligandos y contienen altos niveles de receptores para ellos. Por ejemplo, los esteroides gonadales actúan principalmente (aunque no en forma exclusiva) en las gónadas y en las glándulas sexuales accesorias. Los glucocorticoides regulan el metabolismo de los hidratos de carbono en el hígado y actúan sobre los tejidos linfoides. Los mineralcorticoides afectan el transporte de sodio en el riñon. La vitamina D ejerce su acción sobre todo en el hueso, regulando el metabolismo del calcio. Las hormonas tiroideas actúan en diferentes tejidos, regulando el desarrollo y el metabolismo. El ácido retinoico, y otros retinoides, derivados de la vitamina A, tienen importantes efectos morfo-genéticos; participan en la determinación del eje antero-posterior en el embrión y afectan la función de diferentes epitelios.
SUPERFAMILIA DE RECEPTORES NUCLEARES
Los genes que codifican los diferentes receptores de esteroides presentan una gran homología con los receptores de las hormonas tiroideas, los retinoides y, la vitamina D, así como con un oncogén, el v-erb A, del genoma del virus de la eritroblastosis aviar. Su homólogo celular, el protooncogén c-erb A es el receptor de hormonas tiroideas. De hecho existen dos genes c-erb A (a y (3) localizados en diferentes cromosomas (3 y 17 en el hombre), cuyos productos se procesan de manera alternativa originando varios receptores diferentes. La existencia de distintas formas de receptores para un ligando no es habitual entre los esteroides, pero tiene su máximo exponente en el caso de los receptores de retinoides. Existen dos tipos de receptores de ácido retinoico, RARy RXR. Para cada uno de ellos hay tres genes (a, (3 y 7), cada uno de los cuales da origen a varios mRNA y por lo tanto a la expresión de un gran número de proteínas similares. Las distintas variantes de los diferentes receptores nucleares se expresan de forma diferencial en diversos tipos celulares y en distintos momentos del desarrollo ontogénico, lo que hace pensar que podrían tener funciones distintas, aunque complementarias. Los datos más recientes obtenidos con ratones en los que se han eliminado alguna de estas formas por técnicas de inactivación génica (knock out) demuestran también la existencia de cierto grado de redundancia por la cual se asegura que las funciones de una forma de receptor puedan ser asumidas por otras formas en su ausencia.
Se han identificado otros genes que también presentan gran homología con los receptores nucleares de las hormonas y vitaminas citadas hasta ahora. Algunos de ellos codifican otros receptores, como el receptor del activador de peroxisomas (PPAR) en los mamíferos o los receptores de la ecdisona en los insectos, pero otros genes dan origen a proteínas para las cuales no existe un ligando conocido, denominadas receptores huérfanos.
Los diferentes receptores nucleares forman una gran superfamilia que en términos evolutivos debe provenir de un gen ancestral común. Se supone que el gen progenitor generó en primer lugar a los precursores de los actuales receptores de esteroides, por una parte, y a los de las hormonas tiroideas y ácido retinoico por otra, por duplicación y divergencia. Los genes individuales habrían aparecido por duplicaciones posteriores.
DOMINIOS FUNCIONALES
DE LOS RECEPTORES NUCLEARES
Los receptores nucleares tienen una estructura modular y están formados por seis dominios (de A a F) con funciones específicas. El dominio C de unión a DNA es el que muestra mayor homología entre los distintos miembros de la superfamilia; la región E, que es la zona de unión del ligando, conserva cierta homología, y los restantes dominios tienen secuencias variables y contribuyen a una función óptima del receptor. Los diferentes dominios son intercambiables entre los distintos receptores, y pueden construirse receptores quiméricos mixtos que son funcionales cuando se introducen por transfección en las células.
Dominio de unión a DNA
El dominio C es rico en cisternas y contiene dos átomos de cinc. Como puede observarse en la figura, cada átomo de cinc coordina tetrahédricamente cuatro cisteínas; de esta manera se forman unas estructuras denominadas dedos de cinc. A través de este dominio los receptores se unen con alta afinidad al surco mayor del DNA, reconociendo secuencias especificas denominadas HRE.
La capacidad de un receptor de discriminar entre los diferentes elementos de respuesta reside en el primer dedo de cinc y, específicamente, en tres aminoácidos que se encuentran en la base de dicho dedo (la denominada caja P). La composición de la caja P permite dividir a los receptores nucleares en dos grandes subfamilias que reconocen dos tipos de elementos de respuesta diferentes. La primera de ellas está compuesta por los receptores de glucocorticoides, mineralcorticoides, andrógenos y progesterona, cuya caja P es idéntica. En la segunda estarían incluidos los restantes receptores de hormonas y vitaminas, así como diferentes receptores huérfanos. En esta última se distinguen subgrupos. En el primero se encontrarían los receptores de las hormonas tiroideas, de retinoides (tanto RAR como RXR), de vitamina D3 y el PPAR. En el segundo estaría el v-erb A, y en el tercero, el receptor de estrógenos. Se ha observado en forma experimental que el cambio de los aminoácidos de la caja P en el receptor de glucocorticoides por los del receptor de estrógenos produce un receptor que activa la transcripción a través de un elemento de respuesta a los estrógenos (ERE) en lugar de hacerlo a través de un elemento de respuesta a los glucocorticoides (GRE). Lo opuesto también ocurre y un receptor de estrógenos con la caja P del receptor de glucocorticoides activa la transcripción a través de un GRE.
En el segundo dedo de cinc existe la denominada caja D, que es distinta en los diferentes miembros de las diversas subfamilias de los receptores y que interviene en la dimerización y en el reconocimiento del espaciamiento dentro de las dos partes de los HRE. Inmediatamente adyacente al segundo dedo de cinc existe una zona que parece desempeñar un papel en la localization nuclear de los receptores. Existe otra secuencia de localizadon nuclear, que depende de la presencia del ligando y que está localizada en el dominio E.
Dominio de unión al ligando
El dominio C-terminal es la zona de unión al ligando. A pesar de que la estructura química de los distintos ligandos puede ser bastante diferente, el dominio E está relativamente bien conservado entre los diferentes receptores. No es necesaria, por lo menos in vitro, la ocupación por el ligando para que el receptor pueda unirse a DNA, ya que los receptores vacíos se unen a los HRE con alta afinidad.
El dominio E de los receptores es importante puesto que, además de ser responsable de la unión de la hormona o vitamina, posee también subdominios implicados en localization nuclear, en algunos casos de unión a hsp-90 y, como se verá más adelante, de activación transcripcional y de dimerización.
CARACTERIZACIÓN DE LOS ELEMENTOS DE RESPUESTA HORMONAL
Los estudios sobre la activación de la transcripción por los receptores nucleares han permitido identificar pequeñas secuencias de DNA que están localizadas en la proximidad de los genes regulados y se requieren para la activación hormonal. Estas secuencias reguladoras, los HRE, son sitios específicos de unión de alta afinidad de los receptores y se encuentran por lo general localizadas en la zona 5' flanqueante del gen regulado, aunque excepcionalmente se las lia encontrado dentro de la región codificante del gen.
Los elementos de respuesta están compuestos por mitades que forman un palíndromo o una repetición directa. Esto se corresponde con el hecho de que los receptores actúan formando dímeros. La excepción ocurre en el caso de algún receptor huérfano que actúa en forma monomérica y reconoce una secuencia simple no repetida.
El GRE consenso es la secuencia palindrómica GGTACAnnnTGT(T/C)CT. El espaciamiento entre las mitades del palíndromo es de tres nucleótidos que no están conservados. Este elemento también puede mediar la inducción por progesterona, andrógenos o mineralcorticoides cuyos receptores pertenecen a la misma subfamilia y tienen la misma caja P en el primer dedo de cinc.
Los elementos de respuesta de los receptores pertenecientes a la otra gran subfamilia de receptores derivan de un núcleo que contiene la secuencia AGGTCA. El ERE es el palíndromo AGGTCAnnnTGACCT. La misma secuencia, pero sin los tres nucleótidos intermedios, actúa como elemento de respuesta a las hormonas tiroideas (TRE). El receptor de hormonas tiroideas es capaz de unirse también al ERE con alta afinidad, pero no activa la transcripción a través de este elemento. El TRE palindrómico AGGTCA-TGACCT funciona asimismo como elemento de respuesta al ácido retinoico (RARE) en correspondencia con el hecho de que los receptores de retinoides y hormonas tiroideas pertenezcan al mismo subgrupo de receptores.
Los receptores de este subgrupo pueden reconocer también las repeticiones directas del medio elemento AGGTCA. A elementos constituidos por repeticiones directas separadas por 3, 4 y 2 o 5 nucleótidos se unen con mayor afinidad los receptores de vitamina D, hormonas tiroideas y ácido retinoico, respectivamente. A pesar de la activación preferential de los distintos HRE con diferente espaciamiento por los distintos receptores, éstos tienen cierta afinidad por todos ellos y, cuando se encuentran en altas concentraciones, pueden ocupar más de un HRE. Ello produce un solapamiento entre las funciones reguladas por los receptores de hormonas tiroideas, ácido retinoico o vitamina D, y se pueden encontrar genes que son regulados por más de uno de estos receptores, y otros regulados de manera específica por uno de ellos.
Los genes naturales no suelen contener las secuencias idealizadas de los HRE sino palíndromos o repeticiones imperfectas que unen los receptores con afinidad más baja. Los HRE se encuentran muchas veces en la vecindad del promotor del gen regulado dentro de las primeras 200 a 300 pares de bases con respecto al sitio de inicio de la transcripción, aunque en algunos casos están a varias kilobases de distancia. A menudo los HRE se encuentran agrupados formando las denominados unidades de respuesta hormonal (HRU). En estas unidades los distintos HRE que los componen actúan en forma sinérgica, ya que cada uno de ellos por separado puede ser un elemento débil de respuesta.
DIMERIZACION DE LOS RECEPTORES NUCLEARES
Los receptores nucleares se unen como dímeros a los elementos de respuesta. Cada monómero reconocería la mitad del palíndromo, o de la repetición, del elemento de respuesta, y de ese modo se formaría una unión estable de alta afinidad. La región E contiene una serie de heptadas hidrófobas, es decir, una secuencia en la que el séptimo aminoácido es de naturaleza hidrófoba, a través de la cual interaccionarían los monómeros de los receptores. Además de este fuerte dominio de dimerización, existen secuencias en la región de unión a DNA que colaboran en la formación de dímeros.
El homodímero es la forma activa de los receptores de esteroides y no parece que existan interacciones heterodi-méricas entre ellos. Sin embargo, los receptores de hormonas tiroideas, retinoides y vitamina D pueden formar hete-rodímeros funcionales con el RXR. Este receptor se había identificado previamente como un receptor de retinoides diferente del RAR. Mientras que el RAR se une con la misma afinidad a formas cis y trans de ácido retinoico, el RXR tiene baja afinidad por las formas trans y su ligando endógeno parece ser el 9-risretinoico.
Aunque el grupo de receptores de hormonas tiroideas, vitamina D, RAR y PPAR puede también formar homodímeros, en presencia de RXR se favorece la formación de heterodímeros con respecto a la de homodímeros. La hete-rodimerización con el RXR no sólo aumenta la afinidad de los receptores por el HRE sino también su actividad trans-cripcional, y se ha sugerido que las formas heterodiméricas son las biológicamente activas. En todos los casos el RXR parece colocarse a la izquierda ocupando la mitad 5' del HRE, mientras que su pareja siempre ocupa la posición 3' del HRE.
El RXR desempeña, pues, un papel central en la regulación de la transcripción por los receptores nucleares. Esta proteína puede formar homodímeros y, en presencia de 9-risretinoico, regular la expresión génica a través de sus propios elementos de respuesta, y también regular la respuesta transcripcional a las hormonas tiroideas, el ácido retinoico, la vitamina D o los activadores de peroxisomas a través de la heterodimerización con sus receptores.
REGULACIÓN DE LA TRANSCRIPCIÓN POR LOS RECEPTORES NUCLEARES
Estimulación
La unión de la hormona-receptor al HRE produce un aumento de la velocidad de transcripción que se ha podido poner de manifiesto no sólo en experimentos de transfección en células sino también en experimentos de transcripción in vitro en sistemas libres de células. Existen dos funciones de activación transcripcional localizadas en distintas regiones del receptor. Una de ellas se encuentra en el dominio A/B del receptor y su actividad es independiente de ligando. La otra reside en la región E/F del receptor que, como ya se ha indicado, tiene también otras dos funciones fundamentales: la unión al ligando y la dimerización, y su actividad es estrictamente dependiente del ligando.
A través de los dominios de transactivación los receptores interaccionan con otras proteínas necesarias para la activación del promotor. Existe una cooperación funcional entre los receptores hormonales y los factores de transcripción que puede deberse a interacciones proteína-proteína entre ellos o a su interacción común con los denominados factores puente o coactivadores, que por sí mismos no se unen a DNA pero que conectan factores de transcripción entre sí o con la maquinaria transcripcional básica. Datos muy recientes demuestran la existencia de proteínas (correpresores) que se unen al dominio D de algunos receptores en ausencia de ligando. La unión del ligando produce un cambio conformacional en el receptor que causaría la liberación de los correpresores y la unión de los coactivadores al dominio F, lo que permitiría la activación transcripcional. La expresión de estas diferentes proteínas puede variar según el tipo celular, y la regulación selectiva de la expresión de un gen por un receptor y no por otros que reconocen el mismo HRE puede depender de la presencia de factores celulares específicos capaces de interaccionar sólo con dicho receptor.
Aunque aún no se conoce con exactitud el mecanismo por el cual los receptores nucleares aumentan la velocidad de transcripción génica, existen al menos dos posibles mecanismos que no son excluyentes: cooperación con otros factores de transcripción para la formación de un complejo transcripcional estable y desrepresión de la cro-matina por alteración de un nucleosoma.
En el primer modelo la interacción funcional entre los receptores y los factores de transcripción promovería el reclutamiento de los factores de la maquinaria transcripcional básica que permiten la iniciación de la transcripción por la RNA-polimerasa. En el caso de los genes que contienen una caja TATA, el inicio de la transcripción depende de la unión sucesiva de diferentes factores de iniciación (TFII-A, TFII-B, TFII-D y otros) para formar un complejo de preiniciación. Algunos datos muy recientes indican que varios receptores pueden actuar sobre el complejo de preiniciación.
En la célula el DNA se encuentra muy organizado en la cromatina. Las unidades básicas de organización son los nucleosomas, que a su vez se empaquetan en estructuras de un orden mayor hasta dar lugar a los cromosomas. Dentro de esta estructura, los HRE y los sitios de unión de los factores de transcripción pueden estar expuestos o bien ser inaccesibles. En el segundo modelo la unión del complejo hormona-receptor a los HRE produciría un cambio en la estructura del nucleosoma que hace accesible los sitios de unión a otros factores de transcripción y la formación del complejo transcripcional.
Inhibición
Las hormonas con receptores nucleares ejercen también importantes funciones de regulación negativa de la transcripción. Los mecanismos de autoinhibición implicados en la síntesis hormonal son particularmente importantes. Así, los glucocorticoides regulan negativamente la expresión del gen de la proopiomelanocortina (POMC), uno de cuyos productos es la hormona corticotropa (ACTH), que estimula la síntesis de los esteroides suprarrenales. En la misma forma, las hormonas tiroideas, tiroxina y triyodotironina, inhiben la transcripción del gen de la hormona tirotropa (TSH), que a su vez estimula el tiroides. En los promotores de la POMC y de la subunidad (3 de la TSH existen HRE negativos que median la acción inhibidora de los glucocorticoides y las hormonas tiroideas, respectivamente.
Además de este mecanismo activo de represión trans-cripcional existen mecanismos adicionales que pueden denominarse pasivos. Uno de ellos implica la competición entre distintos receptores por el mismo HRE. El hecho de que un elemento se encuentre ocupado por uno de los receptores evita la unión de otro y, por lo tanto, la acción de su correspondiente ligando.
Otra importante forma de represión pasiva proviene del hecho de que los receptores actúan en forma de dímeros. Así, la dimerización de un receptor funcional con receptores mutados o truncados puede dar origen a la formación de dímeros inactivos que no se unan a DNA o, aunque se unan, sean transcripcionalmente inactivos. En el caso de los receptores que forman heterodímeros, un receptor inactivo no sólo puede inhibir la acción de su receptor nativo sino también la de otros receptores que comparten la misma pareja heterodimérica. Este tipo de mecanismos de competición por unión al HRE y/o por otro receptor puede ser la causa molecular de la denominada actividad dominante negativa del oncogén v-erb A o de otros receptores mutados. La acción oncogénica del v-erb A puede deberse a su antagonismo funcional con el receptor de hormonas tiroideas, inhibiendo la acción de éstas. Incluso se ha sugerido que la acción oncogénica del v-erb A se correlacionaría mejor con la inhibición de la acción de los receptores de ácido retinoico, cuyo papel en la diferenciación eritroblástica podría ser más importante que el de los propios receptores de hormonas tiroideas. De la misma manera, receptores mutados que causan síndromes de resistencias hormonales periféricas podrían actuar en forma dominante negativa.
La inhibición transcripcional causada por los receptores nucleares puede también producirse por interferencia debida a la superposición del HRE con otros elementos del DNA que unen otros activadores transcripcionales. En este caso la unión del complejo hormona-receptor al DNA desplazaría a otros factores de transcripción de sus sitios de unión. La inhibición de la expresión del gen de la subunidad a de la gonadotropina coriónica por glucocorticoides parece deberse a la competición entre el receptor y la proteína que media la inducción del cAMP por la unión a secuencias superpuestas en el promotor.
Por último, en otros casos se ha demostrado que los receptores nucleares pueden inhibir respuestas transcripcionales por un mecanismo que no requiere unión a un HRE. En este caso, la inhibición se produciría por interacciones directas proteína-proteína con otros factores de transcripción. Ello daría origen a complejos que, o bien no se unen a DNA o bien lo hacen en forma transcripcionalmente improductiva. Por ejemplo, la represión de los genes de colagenasa o estromielisina por los glucocorticoides o el ácido retinoico parece estar causada por la interferencia transcripcional de sus receptores con los sitios de unión en los promotores de los complejos AP-1 (formados por las oncoproteínas ¡un y fos). La represión sería debida a la competición por un coactivador común (la proteína CBP/p300) que se une tanto a los receptores nucleares como al complejo AP-1. Este efecto inhibidor es recíproco, ya que fos y ¡un bloquean la inducción de genes que contienen HRE. Estos oncogenes parecen desempeñar un papel fundamental en los procesos de proliferación celular y participan en la transduccion de señales de diferentes mitógenos, factores de crecimiento y oncogenes. El antagonismo entre los receptores nucleares y la actividad del complejo AP-1 puede tener importantes consecuencias sobre la regulación de los procesos de proliferación u onco-génesis. Muchos de los efectos antiproliferativos y diferen-ciadores de los glucocorticoides y otras hormonas esteroideas, así como de los retinoides, podrían implicar este mecanismo de antagonismo transcripcional. Las hormonas tiroideas también pueden inhibir la actividad AP-1 y el oncogen v-erb A inhibe la acción inhibidora de dichas hormonas (y del ácido retinoico); esto permite que se produzcan respuestas proliferativas mediadas por el complejo AP-1, lo que también puede contribuir a su acción oncogénica.
DEFECTOS GENÉTICOS DE LOS RECEPTORES NUCLEARES
Diversas enfermedades se asocian con defectos en la función de los receptores nucleares. En los últimos años se han descubierto los defectos genéticos causantes de muchos síndromes de resistencia tisular a las hormonas o las vitaminas. Así, se ha demostrado la existencia de defectos genéticos en el receptor de vitamina D3 (VDR) en los casos de raquitismo hipocalcémico con resistencia a esta vitamina. Este síndrome, que es autosómico recesivo, es causado en algunos casos por mutaciones puntuales en el VDR. En una familia se ha detectado una mutación puntual en el primer dedo de cinc y en otra familia, en el segundo dedo de cinc. Los receptores resultantes no se unen al DNA y, por lo tanto, no pueden activar la transcripción en respuesta a la vitamina D. En un segundo grupo de pacientes se detectó otro tipo de mutaciones que producen un receptor que no une vitamina D. En varias familias con este tipo de defecto ocurre una mutación puntual que produce la aparición de un codón de terminación; éste origina un receptor truncado que carece de gran parte del dominio C-terminal de unión al ligando.
Uno de los síndromes más conocidos de los que implican un defecto en la respuesta a una hormona esteroidea es el de feminización testicular, también denominado de insensibilidad a los andrógenos (SIA). En este síndrome, los individuos que son genéticamente XY presentan una resistencia tisular a los andrógenos y un fenotipo femenino. Durante mucho tiempo se sospechó que en este síndrome podría haber mutaciones en el receptor de andrógenos localizado en el cromosoma X, lo que hace que puedan manifestarse clínicamente en estado hemicigoto. En los últimos años se han caracterizado una serie de defectos genéticos en este receptor que causan SIA. En algunos casos hay deleciones internas de una parte apre-ciable del receptor y en otros se han detectado mutaciones puntuales que inducen la terminación prematura de la proteína. También se ha detectado en una familia una mutación puntual en el dominio de unión a la hormona que produce una insensibilidad completa a los andrógenos. En este caso, el tamaño de la proteína es normal pero su afinidad por el ligando está disminuida. El hecho de que la resistencia sea completa indica que es posible que, además, esté afectada la actividad transactivadora de este receptor.
También existen resistencias primarias al cortisol que se heredan de manera autosómica recesiva y en las que se han encontrado mutaciones puntuales en el dominio E que reducen la afinidad por los glucocorticoides. Estas formas de resistencia se encuentran también en algunos primates y cursan con altos niveles de cortisol y ACTH. Asimismo, en células de linfoma de ratón y en las células leucémicas humanas se han detectado formas del receptor de glucocorticoides que tienen mutaciones puntuales en el dominio de unión a DNA o en el de unión al ligando. Estas variantes se seleccionan en los tratamientos con glucocorticoides porque las células que las contienen son resistentes a la inhibición de la proliferación producida por dichas hormonas.
Algunos de los síndromes de resistencia a las hormonas tiroideas son especialmente interesantes, ya que se heredan con un patrón autosómico dominante. Estos defectos están asociados con el gen del c-erb A(3 y se han estudiado un gran número de casos. Con excepción de una familia en la que existe una deleción casi total del receptor, las restantes mutaciones están en el dominio E. En la gran mayoría de éstas existen mutaciones puntuales que se concentran en la misma región e incluso son idénticas en diferentes familias. En muchos casos la afinidad por la hormona se encuentra poco alterada, por lo cual lo que está afectado en estas mutaciones debe ser la capacidad de transactivación o heterodimerización. Como se ha mencionado, estos receptores pueden actuar de manera dominante negativa e interferir la actividad transcripcional del receptor nativo compitiendo por la unión al TRE, formando heterodímeros inactivos y/o compitiendo por el RXR y otros factores aún no identificados. Esta actividad podría explicar que estas resistencias hormonales se hereden de manera dominante y tengan manifestaciones clínicas incluso en presencia del alelo (3 no mutado y de formas de receptor a normales.
En los últimos años han surgido evidencias de la participación del receptor de retinoides RAR en la patogenia de la leucemia promielocítica aguda. Este tipo de leucemia se caracteriza por una translocación cromosómica 15;17 que implica al gen PML (inicialmente denominado myl) del cromosoma 15 y al RAR localizado en el cromosoma 17. En todos los pacientes se encuentran proteínas de fusión PML-RARa. Estas proteínas contienen una gran parte del RAR (de los dominios B al F) unido a un fragmento de PML. La importancia del RAR en esta neoplasia deriva del hecho de que el tratamiento con ácido retinoico produce la remisión temporal de la enfermedad, mientras que no ejerce efecto alguno en otros tipos de leucemias promielocíticas. Aunque se desconoce cómo actúa esta proteína de fusión en la patogenia de la enfermedad, se sabe que el PML-RAR es capaz de formar homodímeros que se unen al DNA y también heterodímeros con el RXR. No se puede descartar que el secuestro de RXR por esta proteína produzca una inactivación dominante de la acción de los receptores RAR o VDR, que parecen tener importantes efectos en la diferenciación promielocítica.
