Los fármacos pueden inducir efectos nocivos de variada naturaleza. Entre ellos cabe distinguir reacciones adversas, intoxicaciones, teratogenia, carcinogénesis, algunas drogodependencias y enfermedades profesionales. En el presente capítulo se abordará sólo el estudio de las reacciones adversas, las cuales pueden definirse como aquellas respuestas nocivas y no deseadas que aparecen con dosis que normalmente se utilizan en el ser humano para la profilaxis, el diagnóstico o el tratamiento de una enfermedad o para la modificación de una función fisiológica.
En la práctica, las reacciones adversas deben considerarse entidades nosológicas diferenciadas que se pueden caracterizar por sus rasgos epidemiológicos, fisiopatológicos, diagnósticos y pronósticos.
EPIDEMIOLOGÍA. La incidencia de reacciones adversas es conocida con poca exactitud. Ello se debe a la diversidad de métodos utilizados en su estudio así como a las dificultades intrínsecas de éstos. No obstante, de modo aproximado, puede establecerse que entre el 3 y el 6 % de los ingresos hospitalarios se deben a reacciones adversas, las cuales, además, pueden afectar al 20 % de los pacientes ingresados; en el 3 % de éstos, a su vez, la reacción puede suponer un compromiso vital. Por otro lado, se calcula que, una vez que se ha comercializado un medicamento, las comunicaciones sobre sus reacciones adversas (recibidas en los organismos oficiales o publicadas en la literatura médica), representan sólo el 10 % del total o menos. Así, se sabe que alrededor del 2 % de las consultas médicas en el medio ambulatorio se deben a reacciones adversas, pero éstas pueden afectar en realidad al 20-40 % de los pacientes.
FISIOPATOLOGÍA. Las reacciones adversas se producen como consecuencia de la interacción recíproca fármaco-paciente. Por lo tanto, las características de ambos intervienen decisivamente en su desarrollo.
Reacciones adversas primariamente dependientes de factores individuales del paciente. Factores fisiológicos: edad, sexo, gestación y lactancia. Es un hecho bien comprobado que la incidencia de reacciones adversas aumenta en las edades extremas de la vida. Ello se debe en parte a que, en el recién nacido, los sistemas de biodegradación se hallan insuficientemente desarrollados; por otro lado, determinados fármacos pueden afectar el crecimiento (p. ej., glucocorticoides) o la constitución de los tejidos en formación (alteraciones en el esmalte dental por tetraciclinas). Por su parte, en el anciano se registran cambios en el volumen de distribución y en la eliminación, lo que puede comportar la necesidad de modificar las dosis de determinados fármacos (psicofármacos, anticolinérgicos, hormonas, diuréticos, digitálicos, anticoagulantes orales, tetraciclinas). Por otra parte, las reacciones adversas parecen afectar casi dos veces más frecuentemente a la mujer que al varón, sin que se hayan esclarecido plenamente las razones de tal diferencia. Durante la gestación se producen cambios en la composición de los líquidos orgánicos y en la función de algunos órganos, que puede afectar la distribución de los fármacos. Por otro lado, el paso de algunos fármacos a la leche puede determinar la aparición de reacciones adversas en el lactante. Por último, el primer trimestre de la vida intrauterina es sobradamente conocido por la vulnerabilidad del feto a los efectos dismorfogénicos de los agentes químicos.
Anomalías genéticas que afectan la respuesta farmacológica. El 28 % de los pacientes que sufren una reacción adversa manifiestan haber padecido otra previamente. Aunque la naturaleza de esta predisposición no es completamente conocida, en algunas ocasiones es posible involucrar causas genéticas, las cuales pueden expresarse a través de alteraciones farmacocinéticas o farmacodinámicas:
1. De carácter farmacocinético. El metabolismo de algunos fármacos se halla sometido a control por polimorfismo genético, por lo que la distribución de frecuencias de los fenotipos correspondientes presenta más de una moda. En el caso de control poligénico, tal distribución es de tipo gaussiano. Tanto los individuos que se agrupan en torno a una de las modas como los que se encuentran en los extremos de una curva normal se comportarán frente a los fármacos de modo diferente a los restantes individuos. Las modificaciones condicionadas por polimorfismo genético parecen poseer mayor trascendencia clínica; a este respecto cabe mencionar la existencia de acetiladores rápidos y lentos de isoniazida, hidroxiladores rápidos y lentos de debrisoquina/esparteína y mefenitoína, oxidadores lentos de acetaldehído e hidrolizadores lentos de succinilcolina. Es fácil imaginar que todo ello pueda condicionar el desarrollo de respuestas anómalas a dichos fármacos y a otros que utilizan los mismos sistemas de degradación.
2. De carácter farmacodinámico. La respuesta biológica a los fármacos también puede verse alterada por anomalías genéticas. En la tabla se recogen reacciones adversas en las que se ha encontrado una causa de esta naturaleza.
Alteraciones patológicas adquiridas que originan cambios en la respuesta farmacológica. Las alteraciones que pueden revestir mayor relevancia clínica son las hepáticas y renales, si bien las primeras sólo adquieren trascendencia clínica cuando se trata de afecciones graves. La insuficiencia renal, por su parte, puede originar acumulación del fármaco, lo cual, a su vez, puede incrementar el riesgo de lesión renal. Asimismo, algunas enfermedades pueden condicionar cambios farmacodinámicos en la respuesta a los fármacos. Por ejemplo, existe mayor propensión al broncospasmo por bloqueantes (3 en pacientes asmáticos o a la descompensación diabética en los tratados con corticoides.
Alergia. En general, las reacciones adversas cutáneas representan el 35 % del total de reacciones observadas en un servicio de urgencias, y de ellas, el 60 % es de carácter alérgico, lo que significa que las reacciones alérgicas son probablemente las reacciones adversas más frecuentes.
Debe hacerse especial hincapié en que la alergia a medicamentos sólo puede presentarse si el paciente ha sufrido una sensibilización previa, pese a que, a veces, resulte extraordinariamente difícil precisar el momento de la primera sensibilización, sobre todo si se tiene en cuenta que existen reacciones alérgicas cruzadas.
Clásicamente se admite que los fármacos se comportan como haptenos, es decir, como antígenos incompletos que necesitan unirse de forma estable con moléculas de mayor tamaño para constituir un antígeno completo. Una vez producida la sensibilización, la manifestación clínica puede ocurrir a través de cualquiera de los mecanismos clásicos propuestos por Cell y Coombs, a saber:
1. Reacción dependiente de IgE (reacción de hipersensibilidad tipo I). El antígeno (Ag) reacciona con un anticuerpo (Ac), en este caso IgE, ligado a la superficie de las células cebadas y de los basófilos. Se trata de una reacción inmediata, cuya expresión clínica más grave es el shock anafláctico. Las más frecuentes son las causadas por penicilinas. Este tipo de reacciones deben diferenciarse de las anafilactoides, producidas por la liberación masiva de histamina mastocitaria.
2. Reacción citotóxica (reacción de hipersensibilidad tipo II). En este caso el Ag también reacciona con un Ac (IgG o IgM) de superficie, provocando la destrucción celular (p. ej., anemia hemolítica en pacientes tratados con a-metildopa). Estas reacciones pueden afectar el riñon, el hígado, el pulmón, el corazón, el músculo, el tejido nervioso o elementos formes de la sangre y la piel.
3. Reacción dependiente de inmunocomplejos (reacción de hipersensibilidad tipo III). El Ag permanece largo tiempo en la circulación; ello permite la formación de complejos inmunes que fijan el complemento y se depositan en vasos y espacios extracapilares. Clínicamente se caracteriza por la aparición, 1 o 2 semanas después de la administración del medicamento, de un cuadro conocido como enfermedad del suero, consistente en fiebre, erupción cutánea, adenopatías, artritis, nefropatía, edema y neuritis. Suelen participar IgG o IgM; en el caso de las penicilinas también puede participar IgE. Además de las penicilinas, otros fármacos como las sulfamidas, el tiouracilo, los contrastes radiológicos, la fenitoína y los aminoglucósidos pueden producir reacciones de este tipo.
4. Reacción mediada por células (reacción de hipersensibilidad tipo IV). Los linfocitos T sensibilizados sufren una transformación blástica, liberándose linfocinas. Es necesario esperar de 48 a 72 horas para que la reacción alcance su expresión máxima. La ictericia por halotano y las dermatitis de contacto parecen deberse a este mecanismo.
Reacciones adversas primariamente dependientes del fármaco. Anomalías en la forma farmacéutica. Los medicamentos están constituidos por principios activos y excipientes cuya formulación galénica debe ser la adecuada para conseguir el nivel plasmático o tisular óptimo; por otra parte, las condiciones ambientales de conservación deben ser respetadas cuidadosamente. Como consecuencia de una conservación deficitaria, o por errores en la elaboración, pueden desarrollarse reacciones adversas graves, como las lesiones tubulares por preparaciones de tetraciclinas almacenadas durante largo tiempo.
Anomalías en la administración o en la dosis. La administración tópica favorece la sensibilización alérgica; la vía intramuscular puede originar fenómenos inflamatorios locales de cierta intensidad; la administración por vía inhalatoria puede causar broncospasmo. A esto deben añadirse los errores en la propia administración del medicamento (extravasación, inyección en un vaso o perfusión intravenosa rápida). Por otra parte, determinadas pautas posológicas pueden ser causa de reacciones adversas. Por ejemplo, se ha observado que la atrofia cutánea por corticoides tópicos puede reducirse mediante su aplicación intermitente, sin que por ello disminuya su actividad terapéutica.
Interacciones. Las interacciones son, en teoría, una fuente importante de reacciones adversas. En efecto, el riesgo de sufrir reacciones adversas se incrementa de manera proporcional al número de medicamentos administrados simultáneamente. Por ejemplo, pasar de 1-5 medicamentos a 11-15 supone aumentar la incidencia de reacciones adversas del 4,2 al 24,2 %. A pesar de ello, la trascendencia clínica de las interacciones parece ser menor de lo que cabría esperar, si bien, dada la gravedad que pueden revestir, no debe descuidarse su vigilancia, sobre todo cuando se emplean fármacos de estrecho margen terapéutico. Por ejemplo, como consecuencia de una interacción en la fijación a las proteínas plasmáticas es posible encontrar mayor tendencia al sangrado en pacientes que toman simultáneamente warfarina y fenilbutazona. Por otro lado, existen fármacos capaces de acelerar o, por el contrario, de inhibir el metabolismo de otros.
CLASIFICACIÓN. Las reacciones adversas pueden clasificarse atendiendo a diferentes criterios. Así, según el grado de causalidad pueden agruparse como definidas, probables, posibles, condicionales y dudosas. Si se tiene en cuenta su gravedad, se pueden clasificar, como ocurre con otras enfermedades, en leves, moderadas y graves. También se han utilizado criterios estadísticos y pronósticos. Sin embargo, las clasificaciones de uso más extendido son las que se exponen a continuación. La primera de ellas se basa en los mecanismos fisiopatológicos expuestos anteriormente:
Sobredosificación relativa. Se habla de sobredosificación relativa cuando un fármaco alcanza un nivel plasmático o tisular superior al que cabe esperar de la dosis administrada. Ello ocurre cuando existen alteraciones en el metabolismo o en las vías de excreción del fármaco. También puede producirse por la administración de un segundo fármaco que desplaza al primero de su fijación a las proteínas plasmáticas.
Efecto colateral. Es cualquier efecto no deseado relacionado directamente con sus propiedades farmacológicas. A título de ejemplo puede citarse la retención urinaria por atropina, la cual se produce como consecuencia del efecto principal, anticolinérgico, del fármaco.
Efecto secundario. Aunque la diferencia con los efectos colaterales puede ser sutil, un efecto secundario es un efecto no deseado que aparece como consecuencia de la acción terapéutica buscada. Por ejemplo, la disbacteriosis por antibióticos de amplio espectro es un efecto secundario consecuencia de su deseada acción antibiótica.
Reacción idiosincrásica. Se debe a una susceptibilidad característica de determinados individuos de padecer determinadas reacciones adversas frente a ciertos fármacos. En la mayoría de las ocasiones se ha encontrado un mecanismo de carácter genético.
Reacción alérgica.
Se ha descrito anteriormente.
Tolerancia. Es la disminución de la eficacia de un medicamento como consecuencia de su uso continuado que, para algunos autores, también constituye una reacción adversa.
Otra clasificación es la propuesta por Rawlins y Thompson (1991). Estos autores clasifican las reacciones adversas en dos tipos: A (del inglés, augmented) y B (del inglés, bizarrous). Las reacciones de tipo A se caracterizan por poseer un mecanismo de acción conocido, por ser previsibles, por ser dependientes de la dosis, por mostrar una frecuencia relativamente alta y porque su gravedad, por lo general, es baja. Las de tipo B son de causa desconocida, no pueden predecirse, no dependen de la dosis, su incidencia es baja y su gravedad es elevada. Esta clasificación ha recibido críticas serias ya que, por ejemplo, las reacciones alérgicas tienen una incidencia elevada, su mecanismo es conocido, no dependen de la dosis, no siempre son graves y en muchas ocasiones pueden predecirse.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS. Los órganos afectados con mayor frecuencia son la piel, el aparato digestivo, el sistema nervioso, la sangre y el aparato cardiovascular, los órganos de los sentidos y el riñon.
DIAGNÓSTICO. Existen factores que dificultan el proceso diagnóstico de las reacciones adversas:
1. Las reacciones adversas no presentan signos patognomónicos, salvo los denominados exantemas fijos medicamentosos y las toxicodermias.
2. No sólo no hay signos patognomónicos sino que, además, un contingente importante de reacciones adversas cursa con cuadros clínicos difícilmente atribuibles a un fármaco; por ejemplo, un cuadro alucinatorio agudo en un niño por la aplicación de un colirio de escopolamina.
3. En la información y en la formación médicas se insiste más en los medicamentos como agentes de salud que como posibles agentes patógenos.
4. En muchas ocasiones la reacción no guarda relación con la dosis administrada.
5. A veces el período transcurrido entre la prescripción y la aparición de la reacción es demasiado largo para sospechar una relación entre ambos.
6. Generalmente suele olvidarse que los excipientes también pueden originar reacciones adversas.
Anamnesis farmacológica. Una de las maneras de evitar estos errores diagnósticos consiste en llevar a cabo, en todos los pacientes, una anamnesis farmacológica sistematizada y cuidadosa que recoja, por un lado, los antecedentes farmacológicos, es decir, los medicamentos tomados durante los últimos 3 meses como mínimo (incluyendo los de automedicación), así como sus dosis y las posibles reacciones adversas padecidas, y, por otro lado, los datos de los medicamentos que actualmente usa, con indicación expresa de la finalidad para la que los emplea. Puede resultar útil reservar en los impresos de historia clínica un apartado específicamente dedicado a la anamnesis farmacológica.
Si de los datos de la anamnesis surge la sospecha de que el cuadro clínico puede estar relacionado con un medicamento, es necesario entonces investigar una serie de cuestiones concretas, que se resumen en la tabla.
Si se sospecha una reacción alérgica, existen algunos datos adicionales que pueden resultar de interés:
1. El cuadro puede desencadenarse con dosis mínimas.
2. Se reproduce con cada nueva exposición al medicamento.
3. Los síntomas no suelen estar relacionados con el efecto principal de la medicación.
4. Las manifestaciones clínicas suelen corresponder a uno de los cuadros expuestos al tratar de la fisiopatología de las reacciones alérgicas.
Los datos obtenidos al analizar las cuestiones anteriores pueden introducirse en algoritmos especialmente diseñados para establecer el grado de causalidad entre la reacción observada y la administración del medicamento sospechoso. Aunque su habilidad es sólo relativa, permiten uniformar criterios y homologar datos, lo cual, a su vez, es imprescindible para llevar a cabo estudios epidemiológicos. Uno de los algoritmos más sencillos y frecuentemente empleados es el de Karch y Lasagna, según el cual, una reacción adversa adquiere la categoría de definida cuando se dan simultáneamente las siguientes circunstancias: la secuencia temporal es pertinente, la reacción es conocida, no existe causa alternativa para explicarla, mejora al retirar la medicación y reaparece al readministrarla. Sin embargo, en pocas ocasiones se satisfacen todos estos requisitos simultáneamente.
Estudios complementarios. Las alteraciones de tipo farmacogenético pueden estudiarse mediante técnicas específicas. Aunque el desarrollo de la biología molecular está permitiendo determinar el genotipo de individuos afectos por esta clase de alteraciones, la utilización de procedimientos para establecer el fenotipo se halla más extendida (aunque no de modo sistemático). Así, el fenotipo hidroxilador de debrisoquina puede determinarse midiendo en una muestra de orina de 8 horas la proporción de debrisoquina y de su 4-hidroxiderivado tras la administración oral de 10 mg del compuesto. El fenotipo hidroxilador de mefenitoína se investiga midiendo la proporción de fármaco hidroxilado con respecto al total, así como el cociente de enantiómeros S/R, en una muestra de orina de 8 horas, tras administrar 100 mg de racemato.
Para estudiar las anomalías de la seudocolinesterasa se calcula el número de dibucaína. En presencia de una concentración 10~5 M de dibucaína la seudocolinesterasa normal sufre una inhibición del 80 % (número de dibucaína 80). Si se trata de una anomalía en homocigotos dicha inhibición alcanza valores menores (número de dibucaína 15); si se trata de heterocigotos, el valor es intermedio (número de dibucaína entre 40 y 70).
La alergia a los medicamentos también puede investigarse mediante estudios complementarios, sobre los cuales conviene hacer las siguientes precisiones:
1. Dada la naturaleza heterogénea de los mecanismos inmunológicos que median el desarrollo de las reacciones alérgicas, reviste la máxima importancia elegir adecuadamente el tipo de procedimiento que interese para cada caso.
2. La reactividad del individuo puede ir disminuyendo con el tiempo.
En la tabla se resumen los tipos de pruebas diagnósticas para la alergia medicamentosa y sus peculiaridades.
PRONÓSTICO. Según datos del Sistema Español de Farmacovigilancia, de 14.000 reacciones adversas comunicadas, el 1 % fueron mortales, el 9 % graves, el 32 % de gravedad moderada y el 58 % restante leves. Por lo tanto, desde un punto de vista pronóstico general, los efectos adversos de los medicamentos son en su mayoría benignos. A pesar de todo, el porcentaje de casos graves y mortales, aun siendo bajo, requiere la adopción de medidas preventivas, aspecto que se examina a continuación.
PREVENCIÓN. Independientemente de las medidas concretas que cada caso requiera, desde un punto de vista general, antes de prescribir un medicamento deberían plantearse, como mínimo, los siguientes interrogantes:
1. ¿Se ha realizado una anamnesis farmacológica?
2. ¿Qué información se dará al paciente sobre su medicación?
3. ¿Es realmente necesario prescribir simultáneamente varios medicamentos o una asociación en dosis fija?
4. ¿Existe enfermedad renal o hepática?
5. ¿Existen antecedentes de alergia (no sólo a medicamentos)?
6. ¿Existen antecedentes de atopia?
7. En caso de medicación tópica ¿va a tomarse alguna precaución?
8. ¿Ha previsto la duración del tratamiento?
9. Si se trata de un niño, ¿se ha cerciorado de que la dosis es correcta?
10. Si se trata de un anciano, ¿se tienen presentes los medicamentos que con mayor frecuencia ocasionan problemas?
11. ¿Se trata de una gestante? En caso afirmativo han de tenerse en cuenta los fármacos potencialmente peligrosos para el feto.
12. ¿Está en período de lactancia? Existe acuerdo en que una serie de fármacos alcanzan concentraciones suficientes en la leche como para originar problemas en el lactante.
INVESTIGACIÓN EPIDEMIOLÓGICA Y VIGILANCIA POSCOMERCIALIZACIÓN. Antes de que un nuevo medicamento se introduzca en el mercado el número de individuos estudiados oscila entre 1.000 y 3.000. Por lo tanto, la probabilidad de que, en estas circunstancias, se detecte una reacción adversa cuya incidencia sea inferior al 1/1.000 es remota. De este modo, el perfil de seguridad de un fármaco puede no ser completamente conocido hasta que transcurra cierto tiempo desde su comercialización. Esto confiere una notable importancia a las investigaciones epidemiológicas y a la vigilancia poscomercialización.
En relación con las investigaciones epidemiológicas, las técnicas que se han de utilizar son esencialmente similares a las que suelen emplearse en medicina preventiva, con ciertos matices. De modo resumido estas técnicas son las siguientes:
1. Estudios de cohortes. Su objetivo es calcular el riesgo de que un fármaco produzca una determinada variedad de reacciones adversas.
2. Estudios de casos y controles. A partir de la incidencia de una enfermedad se intenta calcular el riesgo relativo de que ésta haya sido producida por la exposición a un fármaco.
3. Notificación espontánea. Mediante este procedimiento se comunican, de modo espontáneo y confidencial, las sospechas de reacciones observadas en la práctica diaria. Sirve para generar señales de alerta.
4. Monitorización intensiva. Preferentemente en pacientes hospitalizados.
5. Acontecimientos ligados a la prescripción. Todos los acontecimientos patológicos surgidos durante el tratamiento deben quedar registrados para su posterior análisis en cuanto a la posible relación con el fármaco prescrito.
De todos estos procedimientos, la notificación espontánea, por su rapidez, bajo costo y sensibilidad ha sido seleccionada por las autoridades sanitarias de la mayoría de los países, así como por la OMS, para la vigilancia poscomercialización. En España, por convenio entre el Ministerio de Sanidad y Consumo y las Consejerías de Sanidad de los Gobiernos Autónomos se halla en funcionamiento el Sistema Español de Farmacovigilancia, cuyo documento básico de información epidemiológica es la denominada tarjeta amarilla, notificación voluntaria semejante a las de otros países de nuestro entorno, que es remitida por los médicos a los centros regionales de farmacovigilancia. Esta información es procesada y enviada al Centro Coordinador Nacional que, a su vez, procede en colaboración con el Programa Internacional de Farmacovigilancia de la OMS.
