CONCEPTO. El organismo reacciona ante cualquier agresión mediante un sistema de respuestas que si bien tienen un significado de compensación, constituyen motivo de manifestaciones clínicas y, con frecuencia, se convierten en mecanismos nocivos al sobrepasar en intensidad o en tiempo las circunstancias de una adaptación adecuada.
En la práctica, sin reacción no hay enfermedad. La reacción constituye una parte fundamental del proceso de enfermar y su trascendencia fisiopatológica, clínica, pronóstica y evolutiva es equivalente a las consecuencias directas de la agresión.
Al comienzo tiene una repercusión local, aunque acaba siempre manifestándose por una reacción general a través de diversos sistemas de respuesta que de una manera u otra se interrelacionan.
La reacción del organismo se produce ante muy diversos tipos de agresión, los cuales, desde la descripción por Selye del síndrome general de adaptación, se conocen con el término común de estrés. Bajo este término se incluyen múltiples causas que alteran la fisiología normal del organismo: infecciones, traumatismos, agentes físicos y químicos, lesiones internas (necrosis tisulares por infarto, neoplasias, perforaciones), estímulos que producen emociones y situaciones de angustia o depresión.
Ni las causas de la agresión ni los mecanismos de reacción intervienen de una forma aislada, sino que se imbrican sucesivamente. Una agresión, en principio física, como puede ser un traumatismo o una quemadura, es causa de inflamación y, además, ocasiona una respuesta emocional de adaptación a la nueva situación. Por otra parte, sustancias liberadas como consecuencia de la inflamación, como las citocinas, actúan sobre receptores situados en el SNC y en el hipotálamo y, mediante la génesis de segundos mensajeros intracelulares, desencadenan el desarrollo de respuestas desde los centros neurológicos. El estudio de la reacción se ha dividido en tres apartados. En el primer apartado se describen los mecanismos generales del desarrollo de la reacción.
El segundo se refiere al síndrome general de adaptación al estrés, a la etiología, a la patogenia, a la fisiopatología, al síndrome y a las complicaciones que comporta la reacción a través de los mecanismos antes comentados. La fiebre, considerada siempre como una reacción a diversos mecanismos nocivos, se tratará, por su importancia, en un capítulo aparte.
Finalmente, por su actualidad e interés fisiopatológico, clínico y diagnóstico, el tercer apartado se dedica al estudio de los reactantes de fase aguda.
MECANISMOS DE RESPUESTA A LA AGRESIÓN
Dos son los tipos de reacción que pone en marcha el organismo ante una agresión: una reacción a través del sistema neurohormonal (hipotálamo-hipófisis) y neurovegetativo y otra que se origina en la lesión mediante la liberación de citocinas (v. cap. 3). Como ya se ha señalado, ambos tipos de reacción se interrelacionan y facilitan entre sí.
Reacción neurohormonal y vegetativa
El SNC reacciona a través de la modificación de la actividad de los neurotransmisores y desencadena estímulos que tienen como órgano diana fundamental el hipotálamo, desde el cual mediante la secreción de hormonas liberadoras se estimula a su vez la secreción de hormonas hipofisarias, en especial ACTH, aunque en cierto grado aumentan también otras como la prolactina o la GH. Simultáneamente se producen una estimulación vegetativa simpática y la secreción de catecolaminas.
Ambos hechos determinan una serie de consecuencias:
1. Aumento de la llegada de sangre al corazón (de la precarga), de la contractilidad y de la frecuencia cardíaca y, en consecuencia, del volumen sistólico y del gasto cardíaco. Todo ello implica un aumento del trabajo del corazón.
2. Vasoconstricción periférica con aumento de las resistencias vasculares que afecta, fundamentalmente, el tejido muscular, la piel y el territorio esplácnico.
3. Modificaciones en el flujo renal que originan un aumento en la producción de renina y una activación del sistema renina- angiotensina-aldosterona. Por otra parte, el propio sistema simpático, al actuar sobre el aparato yuxtaglomerular, activa directamente la secreción de renina.
4. Importantes cambios metabólicos. Las catecolaminas, los corticoides y la GH son contrainsulares. Las catecolaminas producen un aumento de la glucogenólisis y de la lipólisis con importante movilización de ácidos grasos libres, así como un incremento del catabolismo proteico y de la movilización de aminoácidos. Los corticoides favorecen la gluconeogénesis y la GH tiene efectos contrainsulares, modificando la sensibilidad de la insulina.
5. Vasoconstricción periférica asociada a modificaciones secretoras digestivas, que causa manifestaciones clínicas como las denominadas úlceras de estrés.
6. La vasoconstricción periférica, asimismo, útil al principio en muchas ocasiones, si se mantiene modifica el aporte de oxígeno y nutrientes a los tejidos con las consiguientes consecuencias metabólicas celulares: cambios en la permeabilidad de membrana, glucólisis anaerobia con aumento en la producción de ácido láctico y muerte celular. Tales modificaciones favorecen el desarrollo del sistema de reacción iniciado con la síntesis de citocinas y la trombogénesis. Por otra parte, los propios corticoides cumplen un papel en la permeabilidad vascular y en las respuestas de la inflamación.
La reacción neurohormonal y vegetativa efectora se desencadena ante muy diversos tipos de agresión y a partir de distintos estímulos aferentes:
1. Por estímulos originados preferentemente en la corteza cerebral, hecho que ocurriría en el denominado estrés psíquico, ante emociones o dolor intensos, situaciones de terror, etc.
2. En casos de modificación de la osmolaridad y/o de la volemia. Los estímulos aferentes se originarían en los osmorreceptores hipotalámicos y los cambios de volemia en los barorreceptores situados en cayado aórtico, el seno carotídeo y la aurícula izquierda, desde donde se transmiten a través de los nervios vago y glosofaríngeo.
3. En situaciones de hipoxia, mediante el estímulo transmitido por los nervios glosofaríngeo y vago desde los quimiorreceptores periféricos, situados en el cayado aórtico y en el seno carotídeo.
4. La hipoglucemia actúa directamente sobre diversos órganos y sistemas: sobre el hipotálamo desencadena la estimulación simpática y la secreción de catecolaminas; sobre el sistema neurohormonal activa el eje hipofisariosuprarrenal y la secreción de GH y sobre el páncreas incrementa la secreción de glucagón.
5. Mediante la acción de determinadas citocinas.
La intensidad y las consecuencias de la reacción dependen de diversos factores:
1. De la causa de la agresión. Lógicamente no es igual una agresión traumática que una infecciosa o emocional.
2. De la intensidad de la agresión.
3. De la rapidez, ya que en función de ella el organismo podrá, o no, poner en marcha a tiempo los mecanismos de adaptación.
4. De la capacidad de respuesta individual. No es igual la respuesta de un individuo joven que la de un anciano ni la de un individuo normal frente a la de un paciente afecto, por ejemplo, de una cardiopatía previa.
5. Además, de acuerdo con su causa, la lesión produce una serie de manifestaciones reactivas que se imbrican con las derivadas de la agresión, de forma que la expresión clínica varía según se trate de una infección, un traumatismo, el estrés psíquico, una hipoxia o una hipoglucemia. En la expresión clínica se interrelacionan siempre la causa de la agresión, su intensidad, su persistencia, la capacidad de reacción y las consecuencias de ésta en función de la situación fisiológica previa.
SÍNDROME GENERAL DE ADAPTACIÓN AL ESTRÉS CONCEPTO.
Se denomina estrés a cualquier estímulo agresivo de naturaleza biológica, física, química o psicosocial que amenace con alterar el equilibrio homeostático fisiológico. La respuesta normal al estrés provoca la activación del hipotálamo que, mediante la coordinación de la hormona liberadora de corticotropina (CRH), estimula los ejes endocrinos dependientes (principalmente el eje hipotálamo- hipofisario-suprarrenal), el sistema nervioso simpático con liberación catecolamínica y las vías neuronales que median el estado de alerta y de adaptación de la conducta. El síndrome general de adaptación se entiende como una alerta general del organismo, que se acompaña de aumento de los sistemas de vigilancia, movilización de las reservas energéticas (aumento de la función cardiorrespiratoria y cambios metabólicos) y preparación de los sistemas orgánicos de defensa y combate (redistribución del flujo de oxígeno y de nutrientes). Durante la respuesta al estrés el organismo da preferencia a los sistemas de supervivencia inmediata (cerebro, aparato cardiovascular, sistema esquelético, metabolismo) mientras relega a un segundo plano las funciones de crecimiento y reproducción necesarias para el desarrollo y la conservación de la especie a más largo plazo. Los límites de la respuesta son muy amplios en relación con la categoría del estímulo y la configuración previa del individuo. Esta reacción defensiva general frente a múltiples estímulos nocivos no siempre es beneficiosa para el individuo.
La persistencia del estímulo estresante, una respuesta inflamatoria continuada o la aparición de complicaciones puede, con el tiempo, conducir a la disfunción orgánica progresiva y múltiple o incluso a la muerte a través del síndrome de fallo multiorgánico. Con mayor frecuencia, la respuesta normal al estrés desencadena o agrava un importante número de enfermedades, extraordinariamente comunes en la clínica diaria (hipertensión arterial, arteriosclerosis, trastornos digestivos, ansiedad-depresión). Existen datos concluyentes sobre la hegemonía de la función neuroendocrina en la respuesta al estrés. Neurotransmisores, hormonas, citocinas y sus correspondientes receptores celulares conforman la base fisiológica de la actual teoría integradora neuroinmunoendrocrina que aseguraría, en conjunto, el equilibrio homeostático, amenazado por el estrés (fig. 7-1). Finalmente, un enfrentamiento equivocado de las situaciones de tensión psicológica es muy a menudo el origen de nuevos y peores problemas sociosanitarios de gran prevalencia, como el alcoholismo y el consumo de tabaco.
ETIOLOGÍA. Las situaciones de estrés asociadas a amenaza de la integridad orgánica y psicológica son extraordinariamente heterogéneas; en sentido estricto bastaría con que el individuo percibiera el estímulo como realmente peligroso para su homeostasia física o mental, para que se originase una respuesta. Las situaciones de estrés mejor conocidas y estudiadas han sido las consecuentes a la invasión infecciosa por diversos microorganismos, las resultantes de la acción inmunopatológica como en las enfermedades autoinmunes, las agresiones traumáticas y posquirúrgicas, las lesiones desencadenadas por agentes físicos como el calor, el frío o el ejercicio intenso, la lesión tisular aguda de cualquier naturaleza (infarto de miocardio, pancreatitis, etc.) y, finalmente, el estrés psicológico causado por reacciones emocionales y afectivas intensas, estados depresivos o situaciones vividas de especial violencia.
El estrés psíquico es una de las experiencias humanas más comunes, especialmente modulada por factores genéticos y del contexto social y por el aprendizaje. El sistema límbico sería el encargado de evaluar la señal estresante comparándola con la experiencia acumulada y decidiría si el hipotálamo, verdadero brazo eferente en el ajuste de las funciones del medio interno, debe ser informado.
PATOGENIA. Los estímulos estresantes llegan a los centros hipotalámicos a partir de la corteza frontal, haciendo una escala previa en el circuito límbico (estrés psicológico y emociones), a través de las vías somatosensoriales espinotalámicas o bulbotalámicas (dolor, estrés visceral) o bien directamente por intermedio de citocinas inflamatorias (activación del sistema inmunitario) con acceso directo al núcleo preóptico independiente de la barrera hematoencefálica. Por la mediación de diversos neurotransmisores (noradrenalina, serotonina y acetilcolina), el estímulo llega al núcleo paraventricular, extraordinariamente poblado por neuronas ricas en CRH, y al cabo de unos minutos se sintetizan elevadas concentraciones de CRH que, como auténtico coordinador de la respuesta al estrés, sigue varios caminos:
1. Hacia el plexo portal hipotálamo-hipofisario y, desde aquí, al lóbulo anterior de la hipófisis, donde actúa sobre las células basófilas e induce la síntesis de proopiomelanocortina, que a su vez se desdobla en ACTH (que estimula la secreción de esteroides por la corteza suprarrenal), b-endorfina, otros opioides y MSH-a.
2. Hacia los núcleos del sistema nervioso autónomo del tronco encéfalo, representados por el locus coeruleus, donde estimula la producción de tirosina-hidroxilasa, enzima limitante de la síntesis de catecolaminas, sobre todo noradrenalina. Por la vía del nervio esplácnico las glándulas suprarrenales se suman en la periferia a la síntesis de adrenalina y de opioides endógenos.
3. La CRH también induce, en una segunda fase, la secreción hipotalámica de somatostatina y dopamina.
4. En el lóbulo anterior de la hipófisis se producen, además, GH y prolactina. Esta última resulta posteriormente deprimida por la secreción hipotalámica de dopamina. La mayoría de los cambios hormonales promovidos por el estrés modulan las funciones del sistema inmunitario, en términos generales en un sentido inmunodepresor. Los esteroides, las catecolaminas y los opioides endógenos liberados en la reacción frente al estrés poseen receptores específicos en las células inmunitarias y se comportan como hormonas inmunodepresoras. Sólo la GH y la prolactina poseen propiedades inductoras de la respuesta inmunitaria, pero se encuentran elevadas sólo en la respuesta inicial al estrés, por lo que el balance global resulta netamente depresor.
En sentido inverso, desde la periferia, la activación del sistema inmunitario (inmunización, infección) posee la capacidad de iniciar la respuesta al estrés mediante mensajeros intracelulares o citocinas, especialmente dotados para intercomunicar las propias células inmunitarias, las neuronas y las células endocrinas. La IL-1 y sus correspondientes receptores celulares han sido hasta la fecha los mejor estudiados, pero otras citocinas como la IL-6 y el TNF-a activan secuencialmente los núcleos preóptico y paraventricular del hipotálamo y promueven la liberación de CRH. Existen, además, pruebas de que las citocinas pueden activar directamente las células hipofisarias y suprarrenales, las células de Leydig y tecales de las gónadas, las células del tiroides y las células beta de los islotes pancreáticos, sin intermediación de la CRH. La activación de los receptores de la IL-1 origina una señal de transducción en la que se han implicado experimentalmente casi todos los segundos mensajeros reconocidos en fisiología (cAMP, iones calcio, producción de eicosanoides, activación de proteincinasas, etc.).
FISIOPATOLOGÍA. Los principales cambios observables como consecuencia del síndrome general de adaptación son: cardiovasculares (aumento de la presión arterial, del gasto cardíaco y de las resistencias periféricas), neuroendocrinológicos (modificaciones metabólicas y hormonales), activación de los sistemas biológicos en cascada (complemento, coagulación, fibrinólisis, citocinas) y cambios de la conducta (estado de alerta, ansiedad), que alcanzan su mayor expresión entre el 3.o y el 5.o día postestímulo y declinan lentamente si desaparecen las causas entre el 7.o y 10.o día.
La respuesta autónoma simpaticoadrenérgica es especialmente notoria en el sistema cardiovascular. Las manifestaciones observables son elevación del gasto cardíaco, taquicardia, aumento de las resistencias periféricas y vasodilatación muscular, mediados por los sistemas adrenérgicos como forma de preparar una potencial respuesta motriz al estímulo nocivo.
El estrés induce importantes cambios en la conducta y en las funciones vegetativas dependientes del hipotálamo mediante el desequilibrio de varios neurotransmisores y neurohormonas. Produce analgesia debido a la hipersecreción de opioides endógenos centrales y periféricos (b-endorfinas y encefalinas) que algunos autores han considerado equivalente a la administración de 8-10 mg de morfina. Otras alteraciones demostradas en los neurotransmisores implicados en la respuesta al estrés son depresión del sistema serotoninérgico y dopaminérgico y exceso de reactividad simpática (ansiedad, alerta). La actuación de las citocinas, en especial la IL-1, en el SNC influye en la actividad de las neuronas neurosecretoras hipotalámicas, siendo responsable de la fiebre, de los cambios en el patrón del sueño, y de la anorexia y la inhibición de la secreción gástrica. El desequilibrio sostenido de la compleja red de neurotransmisores es la base patogénica de los trastornos psiquiátricos asociados al estrés. El estímulo del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal origina una hipersecreción de glucocorticoides fácil de cuantificar que a su vez ejerce una función de retroalimentación sobre el hipotálamo y la hipófisis. Se ha postulado que la necesidad de una secreción aumentada de glucocorticoides tendría diversas misiones: destinar glucosa y otros metabolitos esenciales al SNC, al músculo y a los órganos vitales, estimular la síntesis hepática de ciertas proteínas o reactantes de fase aguda, favorecer la respuesta vegetativa a las catecolaminas y prevenir una respuesta exagerada del sistema de defensa inmunitario capaz de provocar lesión tisular mediante los elementos efectores de la respuesta inflamatoria. El exceso de hormonas contrainsulares es contrarrestado con hipersecreción y resistencia periférica a la insulina, lo que favorece la hiperglucemia, la hiperlipemia y el catabolismo proteico.
Pero, además, la respuesta endocrina al estrés modifica de manera global el equilibrio de todos los ejes neuroendocrinos que parten del hipotálamo merced a los factores neuroendocrinos eferentes (eje TRH-TSH-tiroides, dopamina, probable factor inhibidor de la prolactina, factores estimulante e inhibidor de la secreción de gonadotropinas, somatostatina/somatocrina y arginina-vasopresina). Como ya se ha mencionado, la función somatotropa mediada por la GH y en menor grado por la prolactina se encuentra incrementada durante el estrés, pero de forma inconstante. La función gonadotropa se encuentra sistemáticamente deprimida como respuesta al estrés, lo que produce cuadros de amenorreas funcionales e hipogonadismos hipogonadotropos en situaciones clínicas prolongadas. La hipersecreción de ADH podría relacionarse con el denominado síndrome de secreción inadecuada de ADH, que causa hipoosmolaridad en muchos pacientes graves hospitalizados.
En último extremo, la reacción de adaptación, en función de la relación noxa-huésped y a través de las interrelaciones citocinas-endotelios vasculares, abocaría a un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica que originaría una disfunción orgánica múltiple y la muerte final del individuo. El síndrome séptico, la insuficiencia respiratoria aguda del adulto y el fallo multiorgánico iniciados por la infección y por otros agentes fisicoquímicos, traumáticos o inflamatorios, que constituyen primeras causas de muerte en las unidades de medicina intensiva, son los mejores ejemplos del alcance que puede tener la respuesta fisiológica al estrés, la extraordinaria variedad de los agentes desencadenantes, la graduación en la intensidad de los fenómenos biológicos que provoca y el amplio abanico de cuadros clínicos que pueden observarse cuando la homeostasia se encuentra amenazada.
Efectos perjudiciales del estrés
Las respuestas neuroendocrinas, metabólicas y sobre los mediadores de la inflamación que caracterizan al síndrome general de adaptación afectan de manera desfavorable el curso de numerosas enfermedades, sobre todo relacionadas con el sistema cardiovascular y el aparato digestivo. No obstante, se han descrito trastornos debidos al estrés en múltiples áreas orgánicas. Por ejemplo, crisis de asma bronquial, ciertas formas de diabetes mellitus, tirotoxicosis, brotes agudos de enfermedades autoinmunes o incluso una mayor tendencia a padecer catarros comunes. A medida que se conocen mejor los mecanismos biológicos por los que el estrés físico y psicológico altera el concepto integral de salud, adquieren mayor importancia el reconocimiento y el tratamiento adecuado de las reacciones desmedidas, sobre todo en pacientes especialmente vulnerables.
Enfermedades cardiovasculares
El infarto agudo de miocardio es uno de los mejores ejemplos de enfermedad aguda desencadenada por el estrés físico o psicológico. Además, la respuesta crónica al estrés a través de los cambios metabólicos, hormonales y sobre la hipertensión arterial acelera el curso de la arteriosclerosis. La alerta general orgánica del síndrome general de adaptación origina hipertensión, elevación de los ácidos grasos libres y del colesterol, aumento de la agregabilidad plaquetaria, de trombogénesis y del consumo de oxígeno. Todos estos factores actúan de manera deletérea sobre la enfermedad vascular coronaria y sobre otros territorios y pueden desencadenar episodios isquémicos. El perfil de comportamiento definido como «patrón A» (individuos competitivos y combativos, sobre todo en relación con el trabajo, que presentan sentimientos de urgencia temporal, y altos niveles de insatisfacción y hostilidad) resulta especialmente susceptible e hiperreactivo frente al estrés.
Diversos estudios epidemiológicos, como la encuesta de Framingham, han demostrado que este patrón A de conducta se asocia a un mayor número de enfermedades coronarias. Finalmente, el estrés aumenta el riesgo cardiovascular al favorecer el consumo de tabaco.
El papel agravante de las emociones intensas, mediante el estímulo simpático sobre la hipertensión arterial, se conoce desde hace muchos años y ha dado origen a términos como hipertensión por estrés o hipertensión de bata blanca (originada por la presencia del médico).
Enfermedades gastrointestinales
Clásicamente dos tipos de trastornos digestivos se han asociado al estrés: las enfermedades sin lesión anatómica, denominadas funcionales, y los trastornos psicosomáticos con lesión anatómica. Entre las primeras destacan las dispepsias funcionales comunes y el síndrome del colon irritable. Entre los trastornos orgánicos digestivos predominan la úlcera gastroduodenal y la colitis ulcerosa. El mejor ejemplo de enfermedad digestiva aguda desencadenada en presencia del síndrome de adaptación lo constituyen las hemorragias digestivas agudas por estrés. Se trata de erosiones múltiples y sangrantes de estómago y duodeno que acontecen en las 2 primeras semanas del ingreso hospitalario por otro proceso patológico agudo no relacionado. Se atribuyen a desequilibrios entre los factores agresivos (ácido, pepsina, bilis) y defensivos de la mucosa (flujo sanguíneo, barrera mucosa, prostaglandinas). El desarrollo de pautas farmacológicas profilácticas (antiácidos, antagonistas de los receptores H2) ha hecho disminuir notablemente la incidencia de este trastorno.
Enfermedades infecciosas
Los efectos inmunodepresores provocados por el estrés se han invocado como favorecedores del desarrollo de enfermedades infecciosas. Varios estudios han puesto de manifiesto la asociación positiva entre el estrés psicológico y la reactivación de ciertas enfermedades infecciosas víricas o bacterianas. Son ejemplos de ello las reactivaciones de las infecciones herpéticas latentes, el incremento de los procesos patológicos sintomáticos provocada por rinovirus y el aumento de la incidencia de tuberculosis, infecciones estreptocócicas o incluso caries dental. El síndrome de astenia crónica también se ha relacionado con infecciones víricas crónicas reactivadas como consecuencia de una respuesta alterada al estrés. Aparentemente, el brazo celular de la inmunidad, sobre el que descansa en mayor medida la vigilancia de las infecciones latentes víricas o bacterianas, es más sensible al estrés que la inmunidad humoral ligada a la producción de anticuerpos.
Enfermedades psiquiátricas
Las secuelas psicológicas del estrés comprenden desde fenómenos de ansiedad, crisis de angustia, depresión y conductas autolíticas hasta los efectos adversos de la adicción a drogas como el tabaco o el alcohol que constituyan una respuesta equivocada de lucha frente al estrés psicológico. Los traumatismos psíquicos graves originan el denominado síndrome de estrés postraumático, caracterizado por la persistencia de la respuesta psicológica aguda con hipervigilancia permanente, tendencia a la irritabilidad y la agresión, fijación mental en el trauma, miedo, constricción de la personalidad, reacción inapropiada ante estímulos menores y trastornos del sueño. Se considera que la pérdida de la retrorregulación de los sistemas adrenérgicos, serotoninérgicos y de los opioides endógenos y su desequilibrio constituyen la base fisiopatológica de este síndrome postraumático.
REACCIÓN DE FASE AGUDA
En un sentido amplio del término, la reacción de fase aguda engloba todos los cambios fisiopatológicos mediados por las citocinas inflamatorias que se producen en distintos órganos tras la agresión y que tienen un mismo fin: la protección del individuo frente a la agresión (fig. 7-3). Sin embargo, tradicionalmente el estudio de la respuesta de fase aguda se limita a los cambios metabólicos, hematológicos y de la síntesis proteica hepática, desencadenados en conjunto por la agresión tisular. Estas alteraciones suceden simultáneamente y son inducidas por las mismas citocinas que actúan en la respuesta febril y en el síndrome de adaptación al estrés. La denominación de fase aguda obedece a que estas reacciones suceden apenas unas horas o días después de agresiones agudas como infecciones, traumatismos o quemaduras. Sin embargo, pueden observarse cambios plasmáticos similares en enfermedades inflamatorias crónicas de naturaleza inmunológica (colagenosis o enfermedades autoinmunes) o en cánceres de estirpe muy variada, especialmente en los linfomas. El incremento en la concentración de ciertas globulinas y glucoproteínas plasmáticas denominadas reactantes de fase aguda (RFA) se manifiesta clínicamente por la elevación de la VSG, lo que constituye el método analítico más sencillo para el reconocimiento de esta reacción.
Reactantes de fase aguda
El hígado es el destino de gran parte de los mediadores de la inflamación y el órgano encargado de proporcionar los metabolitos y los elementos necesarios para superar la situación de estrés (defensa, limitación de la reacción y reparación tisular). Por intermedio de receptores situados en la superficie de los hepatocitos, las citocinas inflamatorias, en concreto la IL-1, la IL-6 y el TNF-a, junto con los glucocorticoides y los factores de crecimiento que cooperan en forma sinérgica, modifican el metabolismo hepático e inducen la síntesis de los RFA. Determinados genes para la síntesis de estas proteínas resultan estimulados (RFA positivos), mientras que otros elementos habitualmente presentes en el plasma se encuentran deprimidos (RFA negativos).
Una veintena de proteínas incrementan su concentración o aparecen de nuevo en el plasma, y la forma más efectiva de clasificarlas es de acuerdo con la función que ejercen. Los RFA principales son la proteína C reactiva (PCR), la sustancia amiloide A (SAA) y algunas veces la sustancia amiloide P (SAP). Se caracterizan por experimentar una rápida síntesis que en apenas 4-6 horas eleva su concentración sérica cientos o miles de veces. Tienen una función opsonizante sobre determinadas bacterias como el neumococo (PCR) y una acción reguladora de la respuesta inflamatoria (SAA y SAP). Las antiproteasas séricas (a1-antitripsina, antiquimiotripsinas, a2-antiplasmina, inhibidores del plasminógeno) elevan su concentración en menor amplitud, con el fin de inactivar las proteasas que se producen en el foco inflamatorio capaces de destruir los tejidos. Las proteínas de la cascada del complemento, sus inhibidores naturales y ciertos factores de la coagulación (fibrinógeno y factor Willebrand) y de la fibrinólisis también se elevan con el claro objetivo de interactuar en sus respectivos e importantes sectores biológicos: coagulación, fibrinólisis, complemento, sistema cinina-calicreína. Otras proteínas fijadoras de metaloproteínas tóxicas y de radicales oxidantes libres, como haptoglobina, hemopexina, ceruloplasmina y manganeso-superóxido-dismutasa, elevan su concentración para retirar este exceso de sustancias nocivas del plasma. Otros RFA positivos actúan como sustancias de defensa (inmunoglobulinas), transportadoras, detoxificantes o reparadoras del foco inflamatorio.
Entre los principales RFA negativos con síntesis disminuida o catabolismo acelerado se hallan la albúmina y la prealbúmina, los citocromos, la transferrina y las apolipoproteínas. Algunos minerales séricos sufren profundas alteraciones durante la reacción de fase aguda. Hay un importante descenso de la concentración sérica de hierro y de cinc por captación en el sistema reticuloendotelial y un incremento en los niveles de cobre. El beneficio de la hiposideremia en la defensa deriva de la necesidad de diversos microorganismos y células tumorales de disponer de hierro sérico para su desarrollo y replicación a modo de factor de crecimiento.
Los niveles plasmáticos de los dos principales RFA que son inducidos de forma masiva (PCR y SAA) se han utilizado para el control y seguimiento de la respuesta inflamatoria. Tradicionalmente, la determinación de la VSG es el parámetro más usado para establecer la progresión de las infecciones e inflamaciones y la eficacia de los tratamientos. La VSG refleja los cambios en conjunto de todas las proteínas plasmáticas y en especial del fibrinógeno. La resolución de la reacción de fase aguda ha sido menos estudiada. Es probable que en la fase de recuperación actúen varios factores, como la corta vida media de las citocinas tras la atenuación de la inflamación, los propios esteroides que inhiben y regulan la respuesta secundaria de las citocinas y la presencia demostrada de auténticos antagonistas circulantes de las citocinas inflamatorias. Por todas estas razones, la reacción de fase aguda se extingue y el organismo retorna a la función basal en bien del propio individuo. La prolongación indefinida de la reacción torna negativo gran parte del beneficio protector que tiene la respuesta autolimitada. La SAA tiene efectos deletéreos a largo plazo en los cuadros de inflamación crónica (tuberculosis, osteomielitis, artritis reumatoide, etc.) al favorecer los depósitos secundarios de sustancia amiloide, con progresiva insuficiencia orgánica. La SAP podría guardar una relación aún no demostrada con la demencia de Alzheimer.
Trastornos metabólicos
A pesar del intenso proceso anabólico hepático, la respuesta de fase aguda se acompaña de un catabolismo proteico acusado, sobre todo de las proteínas musculares, que se continúa con un balance nitrogenado negativo y adelgazamiento. La fiebre acelera las demandas de oxígeno y de sustratos energéticos y el catabolismo en proporción directa a la nueva temperatura. Las citocinas que provocan fiebre son también causantes de la supresión del apetito al nivel hipotalámico, lo que agudiza la depleción de nutrientes y el adelgazamiento.
Los trastornos metabólicos deben ser atribuidos a las modificaciones hormonales que, en síntesis, se manifiestan por el exceso de hormonas contrainsulares (glucocorticoides, glucagón, catecolaminas y GH) en presencia de hiperinsulinismo y de resistencia funcional insulínica. Por lo tanto, se producen hiperglucemia, mala tolerancia a la glucosa y balance nitrogenado negativo. Los aminoácidos provenientes de la proteólisis muscular enriquecen el proceso de gluconeogénesis y la síntesis de RFA, elementos del sistema inmunitario y tejido reparador como inmunoglobulinas o colágeno. El metabolismo lipídico es variable en función de la inhibición de la lipoproteinlipasa. A diferencia del ayuno, en la respuesta de fase aguda no se producen productos cetónicos ni se eliminan por la orina ya que el metabolismo lipídico está bloqueado por la interferencia del TNF y la IL-1 en la lipoproteinlipasa.
Trastornos hematológicos
El medio hemopoyético proporciona una gran riqueza de receptores para las citocinas estimulantes de la hemopoyesis, produce factores reguladores locales y proporciona múltiples posibilidades de interacción celular. Sobre este escenario se desarrolla una parte de la reacción de fase aguda.
Efectos sobre los leucocitos
Los granulocitos neutrófilos constituyen un mecanismo defensivo esencial frente a las infecciones y la respuesta inflamatoria, debido a su reconocida capacidad de quimiotaxis, fagocitosis, poder bactericida y emisión de productos leucocitarios, enzimas lisosómicas, radicales de oxígeno libre y otros mediadores de la inflamación. Su vida media en sangre es muy corta, apenas 7 horas, por lo que el mantenimiento del recuento leucocitario dentro de estrechos límites depende de la granulopoyesis continua que normalmente oscila entre 50 y 350 3 107 elementos maduros por kilogramo y día. Esta cinética se acelera de forma considerable en presencia de infecciones y otros estímulos inflamatorios. El G-CSF, presente normalmente en el plasma en cantidades basales inferiores a 30 pg/ml, regula la proliferación y la diferenciación de las células progenitoras de la médula ósea comprometidas con la granulopoyesis. Se reconocen además otros factores estimulantes (M-CSF y GM-CSF) e incluso las citocinas IL-3 y IL-11 tienen capacidad para acelerar la hemopoyesis. En respuesta a la inflamación y a las infecciones se producen niveles elevados de estos factores estimulantes, en especial del G-CSF, que llega a alcanzar niveles de 30-320 pg/ml en el plasma.
Los productos bacterianos, directamente o por intermedio de ciertas citocinas inflamatorias como la IL-1 o el TNF-a, desencadenan la producción de estos factores sobre todo en el lecho alveolocapilar pulmonar. Las células endoteliales capilares, los fagocitos mononucleares, los fibroblastos, las células linfoides T y las células de la estroma de la médula ósea producen los CSF como respuesta a las citocinas y a la desaparición de los granulocitos de la circulación.
Existen receptores para los CSF tanto en los neutrófilos maduros como en las células progenitoras de la hemopoyesis y en las células del medio medular. Tras ser ocupado, el receptor emite una señal de transducción que genera el incremento del recambio celular, el estímulo de funciones antimicrobianas e incluso el incremento de la supervivencia de los granulocitos periféricos, factores todos que tienden a producir la recuperación del huésped. El descenso de la concentración de neutrófilos puede resultar mortal (infecciones en pacientes granulopénicos) y ciertas situaciones predisponentes (alcoholismo, diabetes, insuficiencia renal) manifiestan algún grado de inmunodeficiencia probablemente debido a una alteración en la producción o la respuesta a los CSF.
La mayoría de las infecciones y de otras agresiones causan, además de leucocitosis y neutrofilia, un descenso agudo de los niveles de monocitos, linfocitos y eosinófilos, que reaparecen como mensajeros de la curación del proceso. Estos efectos, que se presentan minutos después de la agresión, se han atribuido tradicionalmente a la acción de la adrenalina y de los corticoides endógenos liberados en gran proporción durante la respuesta orgánica al estrés, y también al efecto de ciertas exotoxinas bacterianas.
Efectos sobre los hematíes y las plaquetas
La respuesta inflamatoria, si se mantiene suficiente tiempo en relación con la semivida eritrocitaria, se acompaña de anemia, en general discreta (niveles de hemoglobina de 9-11 g/dl) y no progresiva. Entre las posibles causas se han sugerido trastornos en la síntesis de hemoglobina (microcitosis) por la hiposideremia y la mala utilización del hierro por los sideroblastos, trastornos en la maduración y en la replicación de las células eritroides medulares y descenso de la supervivencia eritrocitaria en la sangre. La anemia cesa tras la recuperación del proceso y rara vez se requieren transfusiones. El patrón del hierro (sideremia y transferrina bajas con elevación de la ferritina) permite definirla como anemia asociada a trastornos crónicos. Esta situación resulta contradictoria para los distintos CSF, ya que en presencia de eritropoyetina éstos ejercen efectos estimulantes sobre las colonias eritroblásticas de la médula ósea.
Las plaquetas se comportan también como un RFA ya que su concentración se eleva considerablemente durante el proceso inflamatorio. Las citocinas IL-11 y IL-3 ejercen un efecto más acusado sobre los megacariocitos y su ploidía, elevando el recuento plaquetario. Por la riqueza de los gránulos plaquetarios en sustancias activas proinflamatorias, desempeñan un papel importante en el mantenimiento del foco inflamatorio.