Los defectos génicos que dependen de la alteración de genes simples (genopatías) afectan al 1,4 % o más de todos los nacidos vivos. Si se los considera en forma aislada son relativamente raros; su presencia varía según las distintas latitudes, aunque su cantidad total (en la actualidad hay más de 5.000 descritos) aumenta en forma progresiva, a medida que su mejor conocimiento clínico y los avances metodológicos y de tecnología aplicada al estudio del DNA permiten localizarlos en el genoma y, por consiguiente, aumentan las posibilidades diagnósticas.
Los genes o secuencias de DNA que controlan estos defectos, como también la alternativa normal a ellos, ocupan un lugar en el cromosoma que se denomina locus génico; éste tiene, excepto en los cromosomas sexuales, dos copias (una por cada cromosoma homólogo) llamadas alelos, procedentes cada uno de un progenitor.
Cuando estos dos alelos son idénticos, su portador recibe el nombre de homocigoto, y el de heterocigoto si son distintos. A su vez estos dos alelos pueden ser dominantes o recesivos si su efecto, que se manifiesta en el fenotipo, depende del estado heterocigoto o del homocigoto, respectivamente.
La mayoría de las enfermedades hereditarias siguen un patrón de herencia simple en su transmisión familiar, es decir, obedecen a las leyes de Mendel; éstas expresan básicamente que los dos alelos de un gen son incluidos cada uno en gametos distintos (segregación), independientemente de cómo lo hagan a su vez (transmisión independiente) los alelos de los otros muchos loci génicos.
Fundamentalmente existen dos tipos de herencia simple, monogénica: la dominante y la recesiva, que pueden referirse a los autosomas y a los cromosomas sexuales, conceptos que, aunque quizás estén vigentes para algunas enfermedades, es necesario revisar a la luz del desarrollo de la genética molecular.
Se examinarán aquí la herencia autosómica, dominante y recesiva, y la ligada al cromosoma X, en sus formas recesiva (la más habitual) y dominante, menos frecuente.
HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE
Se conocen más de 2.000 defectos que siguen este patrón de herencia. Los heterocigotos, portadores de la mutación en uno de los dos alelos del gen, presentan la enfermedad. Los homocigotos pueden estar gravemente afectados o ser indistinguibles del heterocigoto, si bien tal situación es muy rara, sea porque la mutación tiene una frecuencia poblacional baja o porque el compromiso es tan serio que la inviabilidad embriofetal constituye la norma.
Los criterios que permiten distinguir este tipo de herencia son los siguientes: a) los individuos afectados, excepto en los casos de neomutación, siempre tienen un progenitor afectado, es decir, existe lo que se conoce como patrón vertical de herencia; b) el compromiso es igual en ambos sexos; c) el riesgo de transmisión, independientemente del sexo, en términos de probabilidad teórica, es siempre del 50 %, y d) se considera portadores obligados a los individuos que tienen un progenitor y un hijo afectados y potenciales a los que tienen un progenitor o un hijo afectado.
En este tipo de herencia debe tenerse presente que no siempre las manifestaciones fenotípicas del gen son uniformes en su expresión ni tampoco constantes en su presentación.
Así, la gran variabilidad en la expresión clínica a la que se hace referencia como el grado de gravedad con que se manifiesta el desorden puede oscilar dentro de un espectro amplio que va desde la sintomatología más variada hasta el extremo opuesto, en el que prácticamente no existen síntomas. En este último caso se habla de falta de penetrancia, concepto que se refiere a la proporción de individuos portadores del gen mutado que exhiben rasgos fenotípicos de éste. La proporción de individuos con tales rasgos puede variar desde 100 hasta 0: penetrancia del 100, 50y40%.
Un mejor conocimiento de la estructura y acción génicas, como en el caso de los genes totalmente secuenciados, contribuirá en gran medida a comprender estos fenómenos de diversidad en la expresión.
La figura muestra la segregación meiótica de un gen dominante, su transmisión y los tipos posibles de descendientes.
A veces los dos alelos de un locus se expresan en el heterocigoto, dando lugar a lo que se denomina codominancia. El ejemplo mejor conocido, y el primero, es el de los grupos sanguíneos A y B, grupos HLA y variantes bioquímicas séricas, pero sobre todo el de los polimorfismos del DNA, que precisamente por su condición de codominancia son tan útiles, como marcadores, para el diagnóstico molecular de las enfermedades monogénicas.
HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA
En más de 1.000 enfermedades se observa este tipo de herencia, que se define por la existencia de un locus autosómico único, cuyo efecto fenotípico se manifiesta sólo en los individuos homocigotos que portan la misma mutación en los dos alelos. La familia típica, más habitual, está constituida por una pareja sin antecedentes de la enfermedad, que se detecta en uno de sus hijos.
Los rasgos básicos que caracterizan este tipo de herencia son los siguientes: a) la transmisión es siempre horizontal, desde padres normales que tienen o pueden tener uno o más hijos afectados; b) los dos sexos son afectados de manera indistinta; c) la probabilidad teórica de riesgo para los descendientes de dos portadores heterocigotos, independientemente del orden y del número de éstos, es siempre del 25 %; d) la consanguinidad parental, en un grado u otro, es frecuente; e) los hijos de un afectado serán siempre portadores heterocigotos sanos, a menos que formen pareja por azar con otro heterocigoto, y se consideran portadores obligados los padres e hijos de afectados, y potenciales los hermanos de éstos.
En la figura se muestra la segregación de los alelos de dos portadores heterocigotos sanos y los tipos de descendientes teóricamente posibles, a una mitad de sus hijas, que serán portadoras; c) existencia de varones afectados, aunque no en forma obligada, en la familia de una portadora, que pueden ser hermanos, tíos o sobrinos, y d) en raras ocasiones, una mujer puede estar afectada parcial o totalmente cuando se produce alguna de las circunstancias siguientes: cuando la lionización al azar conlleva un predominio sustancial de cromosomas X activos con el gen mutado, sobre los normales inactivos; cuando hay alteraciones estructurales, translocación X autosómica, que inactivan el alelo no mutado y el cromosoma X permanece activo con el alelo que está mutado, y cuando la mujer afectada es hija de un varón enfermo y una mujer portadora sana. La figura muestra este tipo de herencia.
La transmisión dominante ligada al cromosoma X se reconoce porque el examen del árbol genealógico remeda el patrón de herencia autosómica dominante, aunque: a) nunca hay transmisión de un varón afectado a un hijo varón; b) suele haber más mujeres afectadas que varones, y c) en las formas letales sólo se encuentran mujeres enfermas y una alta incidencia de abortos entre las portadoras enfermas.
HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA X
Los genes propios del cromosoma X por lo general se comportan como recesivos en las más de 200 entidades descritas, y el afectado es casi exclusivamente el varón hemicigoto, aunque hay unos pocos que se comportan como dominantes, se expresan en la mujer heterocigotoica o son letales en el varón.
Las principales características de la transmisión recesiva ligada al cromosoma X son: a) afectación casi exclusiva de los varones; b) el gen que controla el rasgo, la enfermedad, se transmite desde una mujer portadora asintomática a una mitad de sus hijos varones, que resultarán afectados, y
VARIABILIDAD FENOTIPICA
DE LOS TRASTORNOS MENDELIANOS
Las unidades de transmisión hereditaria simple que son los genes siempre obedecen las leyes de Mendel cuando se produce su paso a la generación siguiente. Su expresión en el fenotipo dependerá, sobre todo, de la condición de dominancia o recesividad que de manera característica los diferencia y que facilita su seguimiento a través de una genealogía.
No obstante, a veces las manifestaciones clínicas, es decir, el fenotipo de una enfermedad genéticamente determinada o el análisis del árbol familiar, discrepan, no se ajustan a lo previsto. Surgen así situaciones muy complejas que no siempre son fáciles de interpretar. Se ha tratado de explicar la gran variabilidad en la expresión de los trastornos de transmisión simple por una serie de causas y mecanismos.
Entre todos ellos, la heterogeneidad molecular, alélica, es la que está la mayoría de las veces, a través de los diversos tipos de mutación en el mismo locus génico, en el origen de esa gran diversidad de expresión fenotípica. Tanto es así que, en casos extremos, algunas mutaciones producidas en los distintos niveles del gen estructural pueden dar lugar a cuadros clínicos tan dispares que constituyen entidades totalmente diferenciadas. Algunos ejemplos de esto son ciertas formas de talasemias, las distrofias de Duchenne-Becker o las mutaciones de los genes del colágeno COLlAl y COL1A2 para la osteogenesis imperfecta, y el síndrome de Ehlers-Danlos.
Las modificaciones del fenotipo también pueden deberse a mutaciones que interfieren en la regulación de la transcripción o al mismo procesamiento del RNA.
A su vez, la interacción del gen mutado con otros de la dotación o con genes cuyas funciones están relacionadas, o la que se produce con las múltiples circunstancias ambientales es la que, al modificar esa expresión fenotípica, aparentemente falsearía el patrón de transmisión esperado. Los distintos grados de penetrancia de un gen, que se definen como la fracción porcentual de individuos portadores que lo expresan en el fenotipo, no son sino el resultado de esas u otras interacciones, como ocurre en la enfermedad de Hippel-Lindau, en la que únicamente el estudio molecular puede ayudar, en parte, a resolver el problema.
La heterogeneidad genética, no alélica, de loci situados en cromosomas diferentes pero con resultados fenotípicos similares, puede dificultar el estudio genético y comprometer una previsión teórica de riesgo al brindar asesoramiento genético a otros familiares. Un ejemplo de esto es la retinosis pigmentaria, que cuenta con los tres modos de transmisión mendeliana simple y mutaciones dominantes ubicadas en cromosomas distintos.
La edad de presentación variable y el fenómeno que se conoce como anticipación en las generaciones siguientes, muy frecuente en las enfermedades de transmisión dominante, pueden ser causa de error en la interpretación de un árbol genealógico cuando se considera como neomutación lo que no es sino una variación en la edad de presentación. Algunos factores, como el grado de amplificación génica y otros que aún no se conocen bien, explican el hecho de que la corea de Huntington, la distrofia miotónica o la expresión del gen FMR1, responsable del síndrome del cromosoma X frágil, tengan una edad de presentación variable, manifestaciones de diversa gravedad o un modelo de transmisión muy peculiar.
En algunas mutaciones autosómicas dominantes, que son letales, puede darse la aparente contradicción de que los descendientes de individuos que presentan anomalías medias o aun sectoriales, compatibles con la vida, estén afectados por cuadros clínicos mucho más graves. En algunos casos se ha demostrado que la mutación somática que ocurre en el período embrionario pero compromete a las células gonadales podría explicar la discrepancia entre dos generaciones sucesivas.
La disomía uniparental parece explicar cómo ciertas enfermedades de transmisión autosómica recesiva, como la mucoviscidosis, no se ajustan en ocasiones a ese patrón cuando se estudian desde el punto de vista molecular.
La pleiotropía, definida como la manifestación fenotípica múltiple por el efecto de un solo gen mutante, plantea a veces dudas de interpretación clínica y/o herencia cuando se contempla la posibilitad de ligamiento (linkage) con un gen vecino, determinando lo que se conoce como síndrome del gen continuo; el síndrome de WAGR (acrónimo de tumor de Wilms, aniridia, anomalías genitales y retraso mental) o el síndrome de Langer-Giedion (exostosis múltiple, retraso mental y tricorrinofalangia) serían ejemplos de esa situación.
Los fenómenos epigenéticos como la lionización (inactivación al azar de cada uno de los dos cromosomas X, materno o paterno, durante el período embrionario), que provoca en algunas mujeres portadoras de un gen recesivo ligado al cromosoma X una sintomatología semejante, en su grado de expresión, a la del varón hemicigoto, o como el imprinting (inactivación diferencial) que puede alterar tanto la expresión como la edad de comienzo o incluso el comportamiento de dominancia o recesividad de un gen, deben tenerse en cuenta en el momento de evaluar el patrón de transmisión de algunos genes afectados por este tipo de factores modificadores.
SIMULACIÓN DE MENDELISMO
En muy contadas ocasiones el examen de un determinado cuadro clínico puede, por su misma naturaleza, por su reiteración o por la distribución en el árbol familiar, remedar un patrón mendeliano de herencia simple.
Esta simulación de mendelismo debe tenerse muy en cuenta cuando hay que establecer una previsión teórica de riesgo al proporcionar asesoramiento genético.
Los mecanismos que intervienen en esa simulación pueden ser los siguientes:
1. Las aberraciones cromosómicas, no detectadas, pueden sugerir dominancia o recesividad, como ocurre en los reordenamientos balanceados, en los síndromes de duplicación-deficiencia originados en la meiosis de una inversión paracéntrica, en las microdeleciones y en las expansiones repetidas. Tales situaciones se aclaran cuando se logra estudiar cromosomas lo suficientemente elongados o cuando, utilizando la tecnología molecular por el estudio del DNA, se pueden poner de manifiesto alteraciones que no siempre son objetivables en el nivel de observación microscópico (síndrome del cromosoma X frágil, distrofia de Duchenne-Becker y otras entidades).
2. La herencia poligénica, multifactorial, que se repite en un segundo o tercer descendiente, puede confundirse con un patrón de herencia recesivo.
3. Las infecciones congénitas por toxoplasmosis, rubéola, hepatitis, listeriosis, citomegalovirus o lúes son claros ejemplos de fenocopias a veces difíciles de distinguir de una enfermedad de base genética.
4. Los agentes exógenos con capacidad terotogénica demostrada, entre ellos el alcohol y las hidantoínas, pueden recordar también, cuando persisten en su acción, la herencia simple.
5. Las mismas circunstancias ambientales compartidas por los miembros de una familia originan cuadros clínicos que, al repetirse, darían lugar a confusión. En este punto quizá sea necesario precisar que, aun en el caso de la demostración ambiental de una agregación familiar para un determinado cuadro clínico, no se excluye la contribución mendeliana que básicamente dirigiría el tipo de respuesta.
Por último, hay un tipo de herencia poco frecuente que remeda la transmisión dominante, vertical, y no siempre es fácil de distinguir. Se trata de la herencia citoplasmática, también denominada mitocondrial porque está vehiculada por las mitocondrias que sólo están presentes en el citoplasma del gameto materno (óvulo).
Sus características
principales son: a) transmisión materna con hijos de ambos sexos afectados, en mayor número de lo que cabría esperar de una herencia autosómica dominante, y gran variabilidad en la expresión fenotípica, incluso en el nivel tisular, debida a la distinta proporción del número de copias del gen mutado en las diferentes mitocondrias; cuando las células contienen sólo DNA mutado (condición homoplásmica) el efecto es mayor que cuando coexisten DNA mutado y no mutado (condición heteroplásmica); esta situación es cambiante debido a la segregación en cada una de las divisiones celulares siguientes. Ejemplos de este tipo de herencia son la neuropatía óptica de Leber y las miopatías mitocondriales.
