En términos generales, fármaco es la sustancia química que se utiliza en el tratamiento, la prevención o el diagnóstico de una enfermedad; es decir, fármaco es el principio activo del medicamento. La terminología oficiosa de la legislación española define al medicamento como la sustancia medicinal y sus asociaciones o combinaciones destinadas a su empleo en personas o animales, con propiedades para prevenir, diagnosticar, tratar, aliviar o curar una enfermedad.
Especialidad farmacéutica es el medicamento de composición e información definidas, de forma farmacéutica y dosificación determinadas, preparado para su uso medicinal inmediato, dispuesto y acondicionado para su dispensación al público; es decir, especialidad farmacéutica es el envasado o el preparado concreto que se adquiere en la oficina de farmacia.
La acción de un fármaco en el organismo es el resultado de la interacción entre la molécula farmacológica y otra molécula propia de ese organismo. La interacción deriva del encuentro entre ambas moléculas, un encuentro que no es fortuito sino que depende de la naturaleza fisicoquímica de dichas moléculas.
Estas propiedades fisicoquímicas son decisivas para establecer, en primer lugar, las fuerzas de unión entre las dos moléculas, en forma de puentes de hidrógeno, fuerzas de Van der Vaals, enlaces electrostáticos o enlaces covalentes, y, en segundo lugar, para definir la influencia o modificación que la molécula farmacológica va a ejercer sobre la molécula del organismo. La primera condición define la afinidad del fármaco; la segunda define su capacidad para actuar.
Las moléculas del organismo a las que el fármaco inicialmente se adhiere y posteriormente modifica se denominan receptores farmacológicos. En su mayoría son macromoléculas proteicas que fisiológicamente suelen desempeñar un papel importante de regulación y control celular e intercelular. Este papel crítico de las moléculas receptoras en la regulación intercelular es el que hace que pequeñas concentraciones de un fármaco puedan originar modificaciones importantes en la actividad de un órgano o sistema y, consiguientemente, en todo el organismo. La dimensión de la molécula farmacológica es mucho menor que la del receptor farmacológico; por eso el fármaco se adhiere a un sitio o dominio específico del receptor, donde establece los enlaces moleculares antes mencionados.
Como consecuencia de esa unión aparecen modificaciones conformacionales en el receptor, de las que se derivan cambios en su actividad específica según la naturaleza de dicho receptor y las funciones que éste desempeña en la célula.
RECEPTORES FARMACOLÓGICOS NATURALEZA
Receptores de ligandos endógenos
No debe sorprender que, por definición, buena parte de los receptores farmacológicos sean moléculas que por sí mismas cumplen esta función receptora frente a moléculas o ligandos endógenos (transmisores, mediadores celulares); son moléculas especializadas en captar una señal y responder a ella. Estos receptores están situados mayoritariamente en la membrana celular, pero algunos tienen una localization intracelular, en el citoplasma o incluso en el núcleo.
Los receptores situados en la membrana celular pertenecen a varias categorías:
1. Receptores de membrana con conformación de canal iónico. Son macromoléculas constituidas por varias subunidades proteicas, algunas de las cuales poseen un pequeño dominio extracelular sobre el que se sitúa el ligando. Cada subunidad posee 4 o 5 segmentos transmembrana. La interacción del ligando con el receptor provoca un cambio conformacional de toda la macroestructura, lo que condiciona la modificación del espacio por el que circulan los iones en función del gradiente que exista entre el espacio intracelular y el extracelular. Cada canal tiene una determinada especificidad para aniones (p. ej., Cl~) o cationes (p. ej., Na+, Ca++), que depende de la naturaleza química de los aminoácidos que conforman las paredes del canal.
2. Receptores de membrana asociados a una proteína G y, a través de ella, a un sistema efector que puede ser una enzima o un canal iónico. Estos receptores tienen una constitución homologa caracterizada por poseer una secuencia de aminoácidos cuyo segmento inicial (N-terminal) es extracelular, va seguido de siete fragmentos o dominios transmembrana y concluye con el segmento C-terminal intracelular. Los segmentos transmembrana están unidos por bucles de diverso tamaño, intracelulares y extracelulares alternativamente. La interacción del fármaco con una porción o dominio específico de esta molécula receptora la obliga a interactuar con la proteína G. Según la especificidad de esta proteína, que puede ser activadora o inhibidora, y la función del sistema efector con el cual se encuentra asociada, así será el resultado final de la interacción fármaco-receptor.
Los sistemas efectores pueden ser de naturaleza enzimática. Tal es el caso de la adenilciclasa, que genera AMP cíclico (cAMP), y de las fosfolipasas que, según el enlace del fosfolípido de membrana sobre el que actúen, liberan diversos sustratos: ácido araquidónico, inositol trifosfato, diacilglicerol, etc. El cAMP, a través de proteincinasas, y los productos derivados de la acción de las fosfolipasas actúan sobre complejos sistemas implicados en la expresión de la vida celular: canales iónicos o reacciones enzimáticas en cadena. Esta expresión puede originar reacciones que impliquen diversos sustratos, incluida la inducción de genes; como es lógico, esta última secuencia originará reacciones de expresión tardía.
Pero los sistemas efectores asociados a proteínas G pueden ser también los propios canales iónicos de la membrana celular, en cuyo caso la interacción del fármaco con el receptor provocará una respuesta inicial de carácter iónico.
3. Receptores de membrana asociados a otros sistemas enzimáticos. Son receptores que poseen actividad enzimática. Es el caso de moléculas que al activar el dominio extracelular desencadenan la actividad de la guanililciclasa o de la tirosincinasa, situadas en dominios intracelulares de la propia molécula.
Los receptores intracelulares se encuentran en el citoplasma o en el núcleo, y su activación (p. ej., por moléculas de naturaleza esteroidea) provoca modificaciones profundas en la actividad de determinados genes.
Pero conforme se amplía el conocimiento de las moléculas que intervienen en los procesos intracelulares que originan modificaciones en la vida de la célula, las dianas sobre las que actúan esas moléculas pueden adquirir, en cierto modo, el rango de receptor y convertirse, por lo tanto, en sustrato para que una molécula farmacológica pueda actuar también.
Canales iónicos no asociados a receptores
Son macromoléculas proteicas de gran complejidad estructural, compuestas generalmente por subunidades que conforman un canal por el que circulan cationes a favor del gradiente (Na+, K+, Ca++). Algunas de estas subunidades proteicas contienen secuencias de hasta 2.000 aminoácidos con dominios que se repiten con estructuras similares; cada dominio contiene hasta seis segmentos transmembrana. A diferencia de los canales asociados a receptores, su apertura o cierre obedece a cambios de potencial, por lo que suelen denominarse canales dependientes de potencial. No poseen dominios específicos sobre los que asiente un ligando endógeno, pero su propia naturaleza química permite que diversas moléculas farmacológicas interactúen con grupos químicos críticos del canal, provocando secundariamente su cierre (en ocasiones, su apertura).
Moléculas de transporte
Estas moléculas no cumplen fisiológicamente una función receptora de ligandos endógenos, pero su función está estrechamente asociada a un determinado ligando con el que interactúan para que éste sea luego transportado a través de una membrana, sea celular o intracelular. El transportador es una proteína con una secuencia que atraviesa varias veces la membrana: 12 veces en el caso del transportador de aminas, 6 a 10 en el caso de aminoácidos excitadores. Su función está íntimamente asociada a los mecanismos de transporte activo de iones (Na+, H+, K+, etc.). Algunos fármacos, como ligandos potenciales que son, interactúan específicamente con estas macromoléculas transportadoras.
Enzimas
Las enzimas, por su propia naturaleza, son dianas que fácilmente se ofrecen a la interacción con moléculas farmacológicas. Casi siempre éstas se comportarán como inhibidoras, competitivas o no competitivas, y la acción resultante dependerá de la función que la enzima cumpla en el organismo. En efecto, las enzimas pueden formar parte de los sistemas de transporte transmembrana, participar en la síntesis de productos endógenos y contribuir al metabolismo de dichos productos. Si las enzimas se encuentran en microorganismos patógenos o en células neoplásicas, donde intervienen en procesos esenciales de su ciclo biológico, la inhibición de las enzimas podrá interferir intensamente en la evolución de dicho ciclo.
Otras formas de acción de los fármacos
La posibilidad de acción de un fármaco no termina en su capacidad de interactuar con un receptor farmacológico en sentido estricto. A veces sus acciones se desarrollan de otra manera:
1. Mediante la incorporación a otras macromoléculas y la alteración de su función (p. ej., antineoplásicos alquilantes).
2. Mediante la incorporación a una cadena de síntesis de un ligando endógeno (p. ej., la levodopa).
3. Por interacción química directa (p. ej., neutralización de ácidos, quelación, resinas de intercambio iónico) o por interacción fisicoquímica (p. ej., algunos anestésicos).
4. Por acción física: osmosis (p. ej., algunos purgantes o diuréticos).
Tipos y subtipos
Un ligando (endógeno o exógeno) puede ser reconocido por más de una molécula receptora. Excepcionalmente, estas moléculas receptoras pueden ser muy diferentes, como es el caso del receptor colinérgico nicotínico (canal iónico asociado a receptor) y muscarínico (receptor asociado a proteína G y a un sistema efector). Pero con mucha mayor frecuencia las distintas moléculas receptoras que reconocen a un mismo ligando pertenecen a un mismo tipo de proteína (p. ej., receptores asociados a proteína G), si bien cada una presenta diversas variantes que dan origen a los tipos y subtipos de receptor. Son estas variantes las que condicionan cambios en la afinidad frente a sus ligandos, hecho que sirve precisamente para detectar la existencia de los subtipos y definir la selectividad con que los ligandos interactúan con ellos. Además, cada subtipo de receptor puede estar asociado a un sistema efector diferente.
La existencia de subtipos de receptores para un mismo ligando, por complicada que parezca, es la base de que puedan sintetizarse moléculas con selectividad creciente hacia un determinado sistema u órgano.
Existen también abundantes ejemplos de fármacos que poseen afinidad por receptores que pertenecen a ligandos endógenos diferentes; por ejemplo, a un receptor dopaminérgico, a otro noradrenérgico y a otro serotoninérgico. Esto reduce la selectividad de la acción terapéutica e incrementa la probabilidad de que aparezcan efectos no terapéuticos.
Regulación
Las moléculas receptoras poseen una velocidad de recambio, definida por el equilibrio entre los procesos intra-celulares de síntesis, desplazamiento y desintegración. Existen diversos factores que regulan la velocidad de recambio. La regulación puede ser por incremento del número de receptores existente en un momento determinado (up-regulatiori) o por disminución de su número (down-regulation). Sin embargo, la modificación del número de receptores no es el único mecanismo de regulación ya que, aunque no varíe la cantidad, puede haber modificaciones en la afinidad del fármaco por el receptor o incluso cambios en la eficacia o capacidad para convertir la ocupación del receptor en una respuesta biológica. De ahí que, cuando existen cambios en la respuesta y no se quiere prejuzgar el mecanismo que los origina, se hable simplemente de sensibilización (o hiper-sensibilización) cuando la respuesta aumenta, y de desensibilización cuando la respuesta disminuye.
Cuando la regulación afecta sólo al receptor al que se fija el ligando utilizado, se denomina homologa; cuando se produce una modificación en la respuesta a diversos tipos de agonistas, recibe el nombre de heteróloga.
Tolerancia farmacológica
La aplicación continuada de un fármaco puede producir una reducción en la intensidad de la respuesta o, lo que es lo mismo, se hace preciso aumentar progresivamente la dosis para mantener la misma intensidad de respuesta. Este fenómeno se denomina tolerancia, y se trata, evidentemente, de un fenómeno de desensibilización cuyo mecanismo molecular y fisiológico puede variar según el tipo de fármaco y circunstancia en que se aplique. Si la tolerancia se desarrolla en un período muy breve, se suele denominar taquifilaxia. Si se desarrolla en un período largo, se habla de tolerancia crónica. Cuando la aplicación repetida de un fármaco crea tolerancia a otro (generalmente de la misma familia) se denomina tolerancia cruzada.
Cuando se habla de tolerancia, no debe confundirse este término estrictamente farmacológico, que posee un significado preciso, con el término coloquial que se emplea cuando se afirma que un paciente tolera bien un medicamento, o que el medicamento tiene un buen índice de tolerancia en el sentido de que produce pocas reacciones adversas o presenta un índice terapéutico amplio. En este caso es preferible utilizar el término tolerabilidad, con lo que se evita cualquier confusión.
INTERACCIÓN DE LOS FÁRMACOS
Como se ha indicado en los párrafos precedentes, gran cantidad de fármacos ejercen su efecto tras su interacción con un receptor, interacción que se caracteriza por ofrecer una especificidad, y por presentar una determinada afinidad. La especificidad permite que el receptor discrimine a la molécula que se le acerca; la afinidad condiciona la intensidad con que ambas moléculas se asocian, y sigue hasta cierto punto la ley de acción de masas, de manera que cuanto menor sea el número de moléculas de fármaco necesarias para asociarse al receptor, mayor será la afinidad, y viceversa. La afinidad es la inversa de la constante de disociación y define la potencia de un fármaco, siendo más potente aquel que necesite menos moléculas para conseguir un grado determinado de interacción. Los modernos métodos de fijación de moléculas radiactivas a los receptores (estudios de asociación y de disociación y análisis de competitividad entre diversos ligandos con afinidad por un mismo receptor) permiten cuantificar el número de receptores presentes en un tejido y la afinidad de los fármacos por dichos receptores y, por lo tanto, su potencia farmacológica. Pero el mero hecho de que un fármaco interactue específicamente y con elevada afinidad con un receptor no es motivo suficiente para que de dicha interacción surja una acción farmacológica. Para que ello ocurra es preciso que el fármaco tenga el poder de modificar la molécula receptora en la forma necesaria para que se desencadene un efecto. La capacidad del fármaco para modificar el receptor e iniciar una acción es lo que define su eficacia. El fármaco que presenta esta característica es denominado agonista, y el que no la presenta, es decir, el que se une al receptor pero no lo activa, antagonista. Con frecuencia, pequeños cambios en la estructura de un fármaco modifican su eficacia; por esta razón, dentro de una familia farmacológica, unos pueden tener propiedades agonistas, y otros, antagonistas.
Acciones de los fármacos agonistas. Curvas dosis-efecto
La intensidad del efecto farmacológico producido por un fármaco agonista como consecuencia de su interacción con el receptor define el grado de eficacia del fármaco. Esta eficacia es una magnitud relacionada, por una parte, con su capacidad intrínseca para generar un estímulo y, por otra, con el número total de receptores existentes en el sistema. La capacidad de estímulo por unidad receptora se denomina eficacia intrínseca. La respuesta farmacológica depende, en definitiva, de dos variables ligadas al propio fármaco como son la eficacia intrínseca y la afinidad, y de otras dos dependientes del tejido o sistema en el que actúa, que son el número total de receptores que contiene y la función de dos fenómenos, transducción y amplificación de la respuesta, ligados a los cambios moleculares derivados de la unión del fármaco con el receptor.
La representación gráfica que relaciona la concentración del fármaco y la respuesta o efecto resultante constituye la curva dosis-efecto. Si la representación es aritmética, esta curva suele ser hiperbólica, pero si la concentración del fármaco se expresa en forma logarítmica, la representación adquiere una forma de curva sigmoidea simétrica que se acerca asintóticamente al valor cero y al valor máximo; en la porción central la curva se aproxima a una línea recta. La posición lateral de la curva a lo largo del eje de abscisas indica la potencia y se relaciona con la afinidad del fármaco por su receptor. La pendiente de la curva indica el nivel de variación de dosis necesario para modificar el grado de respuesta. Por último, el efecto máximo alcanzado se relaciona con la capacidad de producción de la respuesta farmacológica; para un mismo sistema, dicho efecto máximo puede considerarse como indicador de la eficacia.
Acciones de los fármacos antagonistas
Cuando dos fármacos poseen afinidad por un mismo receptor y actúan en forma simultánea, se interfieren mutuamente para ocupar el receptor. Si la eficacia intrínseca de uno de ellos es inferior a la del otro, la ocupación de receptores por parte del primero restará intensidad al efecto que conseguiría el segundo si actuase solo. Si la unión de los fármacos al receptor común es reversible, se está en presencia de un antagonismo competitivo. A continuación, se citan los diferentes tipos de antagonismos.
Antagonista competitivo puro. Es el fármaco cuya eficacia intrínseca es nula (cero). Por lo tanto, en su presencia la curva dosis-efecto del agonista se verá desplazada hacia la derecha sobre el eje de abscisas, tanto más cuanto mayor sea la concentración del antagonista. Pero dado que la fijación de los fármacos al receptor es reversible, el aumento de la concentración de las moléculas del agonista desplazará al antagonista, y el antagonismo se anulará. La curva dosis-efecto desplazada hacia la derecha es, por lo tanto, paralela a la original y llega a alcanzar el efecto máximo.
Agonista parcial. Es el fármaco que, por poseer cierta eficacia intrínseca, produce el efecto farmacológico cuando se emplea aisladamente, aunque sin alcanzar el efecto máximo de los agonistas completos. En cambio, en presencia de otro agonista que posea una eficacia mayor, se comportará como antagonista de éste porque, al ocupar también el mismo receptor, impedirá su plena acción. Tiene, pues, actividad agonista y antagonista según que se administre solo o en presencia de otro agonista con mayor eficacia.
Antagonista no competitivo. Cuando un fármaco se fija a un sitio íntimamente relacionado con un receptor, pero distinto del ocupado y reconocido por el fármaco agonista, se produce un fenómeno de antagonismo no competitivo. En este caso, la acción del agonista queda anulada sin que el incremento de su concentración permita alcanzar una ocupación máxima de receptores. El antagonismo, por lo tanto, no puede anularse por mucho que aumente la concentración del agonista.
Antagonismo irreversible. Este antagonismo se produce cuando la fijación del antagonista al receptor obedece a mecanismos que se refuerzan con el tiempo (p. ej., uniones tipo alquilo). Se trata, pues, de un antagonismo dependiente del tiempo porque, cuanto más se prolongue el contacto del antagonista con el tejido, más difícil será para un agonista vencer o superar el antagonismo.
Antagonista funcional. En este caso el fármaco antagonista actúa sobre un receptor distinto de aquel sobre el que actúa el agonista, de forma que la interacción del antagonista con su receptor impide o dificulta la respuesta provocada por el agonista. Realmente, el antagonista se comporta como si fuera no competitivo.
Antagonista químico. El antagonista reacciona químicamente con el agonista y lo neutraliza. Este antagonismo no está relacionado con la interacción de los fármacos sobre sus receptores. Es una incompatibilidad química.
Agonista inverso
Es una forma particular de acción que se ha observado en ligandos que interactúan con receptores que son canales asociados a receptores (p. ej., el canal de Cl" abierto por la acción del GAB A). El ligando agonista abre el canal; el antagonista se fija al receptor y, aunque no ejerce efecto por sí mismo, impide la ocupación del agonista y su consiguiente acción; el agonista inverso tiene también afinidad por el receptor pero interactúa con él de forma activa, provocando en el canal una acción contraria a la del agonista.
ÍNDICE terapéutico
Si se aumenta progresivamente la dosis de un fármaco suele aumentar también la intensidad de la respuesta hasta alcanzar un máximo, a partir del cual ya no produce mayor beneficio y en cambio, sólo produce reacciones adversas. Esto se debe a que un fármaco no genera una única curva dosis-respuesta sino curvas diferentes para cada una de las acciones que puede producir. Lógicamente, al aumentar la dosis se incrementa la probabilidad de que se inicie la producción de reacciones no beneficiosas. Cuanto mayor sea la separación entre las curvas dosis-efecto para los efectos adversos y la curva dosis-efecto para la acción terapéutica, mayor será el margen de seguridad del fármaco y más fácil y cómoda su utilización. En términos estrictos, índice terapéutico es el cociente entre la máxima dosis tolerada y la mínima dosis terapéutica. En la práctica clínica es imposible calcular el índice en términos estrictos, ya que los efectos terapéuticos y adversos son muy variados; pero el concepto es claro y ayuda a comprender el significado del margen de seguridad y la tolerabilidad de un producto determinado.
