CONCEPTO
El término cáncer designa todos los tipos de neoformaciones malignas: las que se producen en los epitelios (carcinomas), las que derivan del tejido conjuntivo (sarcomas), las que parten de las células de la glía del SNC y, asimismo, las que se originan en los linfáticos y en los tejidos hemopoyéticos. El cáncer no es una sola enfermedad, pero en sentido genérico se la considera una categoría especial de enfermedad, comparable en cuanto a su objetivo y su diversidad a las enfermedades infecciosas. Este término engloba diversas enfermedades con factores de riesgo diferentes, localizaciones distintas, cuadros clínicos propios, evolución y pronóstico diversos, pero que poseen en común, en mayor o menor grado, una serie de fundamentos biológicos que las distinguen de otros tipos de enfermedades.
Es por esta razón que este capítulo comenzará con una descripción de la biología tumoral.
BIOLOGÍA TUMORAL
Desde un punto de vista biológico las células cancerosas presentan un crecimiento incontrolado, tienen la capacidad de difundir (invadir los tejidos vecinos y generar metástasis) y muestran pérdida de la diferenciación. Dos son los hechos que llaman más la atención: su crecimiento incontrolado y su capacidad de metastatizar. Las metástasis son las responsables de la mayoría de los fallecimientos en los pacientes neoplásicos y ello se debe principalmente a que, en general, las neoplasias presentan ya en el momento del diagnóstico, depósitos secundarios ocultos (micrometástasis) o metástasis detectables desde el punto de vista clínico.
De este modo, las estrategias de tratamiento que se centran sólo en la erradicación del tumor primario son curativas en no más de un tercio de los pacientes afectos de las neoplasias más comunes.
Crecimiento tumoral
Cinéticamente, el tumor representa una población celular en expansión, caracterizada por la ausencia o un déficit permanente de sensibilidad al control de la multiplicación. En ciertos casos, la población celular tumoral se asemeja a una masa celular normal en proliferación continua. Un repaso breve del crecimiento celular muestra que éste se basa en tres factores fundamentales: el ciclo celular, los compartimientos celulares y la curva de crecimiento.
Ciclo celular
El ciclo celular se divide en cuatro fases, que se exponen a continuación.
Fase G.
Constituye generalmente la fase más larga del ciclo celular y se caracteriza por la síntesis de RNA y de proteínas; es, por otra parte, un momento decisivo para la célula en cuanto a permanecer en el compartimiento proliferante o entrar en un estado quiescente (G0). La permanencia en el ciclo o la entrada en fase G0 depende de los estímulos derivados del microambiente (factores de crecimiento, factores nutritivos, etc.). Para que una célula pase a través de ese punto y entre en la fase S, es preciso que un conmutador molecular cambie del estado de apagado (off) a encendido (on). Tal conmutación sucede de la siguiente forma: conforme suben los niveles de ciclinas D y E, estas proteínas se combinan con unas cinasas dependientes de las ciclinas y las activan (complejo ciclina-cinasa), arrebatan fósforo a las moléculas de ATP y las transfieren a una proteína (pRB). Si pRB no está fosforilada bloquea el ciclo celular, secuestrando otras proteínas, los denominados factores de transcripción. Pero cuando el complejo ciclinacinasa añade suficientes fosfatos a pRB, el freno deja de actuar y libera los factores de transcripción, que de esta forma pueden actuar sobre los genes. Además, hay múltiples acciones moleculares que regulan el ciclo y sirven de freno, como las proteínas p15, p16 y p53, entre otras. La p53 induce la apoptosis si la célula no reúne las condiciones genéticas correctas para su reduplicación. Los cánceres surgen o por un exceso de activación de genes codificadores de proteínas estimuladoras (protooncogenes transformados en oncogenes) o por un fracaso en los genes encargados del freno y/o la apoptosis (pRB, p15, p16, p53, bcl-2) o ambos. La transición a lo largo de esta fase sufre, a veces, retrasos por largos períodos en condiciones adversas, sin que la célula pase a la fase S, ni vuelva a la fase G0. Esta variabilidad de la entrada en fase S representa, probablemente, una barrera para la quimioterapia con fármacos que sólo actúan en una determinada fase del ciclo celular; algunas células tumorales no tendrán tiempo para abandonar la fase G1 durante la administración de quimioterapia y sobrevivirán al tratamiento.
Fase S.
Una vez que la célula entra en esta fase, es inevitable el inicio de la división celular. Es el período durante el cual se verifica la síntesis de DNA, es decir, la duplicación del material genético. La síntesis de DNA no es constante a lo largo de la fase S, sino que presenta un pico máximo en su período medio.
Fase G2.
Constituye el intervalo postsintético o premitótico que la célula utiliza para sintetizar RNA y las proteínas necesarias para la mitosis.
Mitosis.
Es la única fase morfológicamente identificable, durante la cual se realiza el proceso de condensación, orientación, segregación y recondensación de los cromosomas, que en condiciones normales garantiza una igual repartición del material genético en cada célula hija. En esta fase aparecen las cuatro subfases conocidas como profase, metafase, anafase y telefase.
Compartimientos celulares
La mayoría de los tejidos de los que proceden los tumores se renuevan constantemente ya que las células diferenciadas y funcionantes, son reemplazadas por la proliferación de células primitivas.
Las células madre tienen dos funciones fundamentales: la capacidad de diferenciación y la de originar nuevas células madre para reemplazar a las utilizadas en el primer proceso. A medida que las células se diferencian, pierden su capacidad proliferante. Diferenciación y proliferación son procesos opuestos.
Los tejidos estarían constituidos por una población heterogénea de células: en el adulto normal se observan tres grupos de células, denominados compartimientos celulares, en casi todos los tejidos:
1. Los que no se diferencian y se están reduplicando: ciclo continuo.
2. Los que se diferencian, pero en un momento determinado comienzan a dividirse y reduplicarse: en fase G1 prolongada o G0 transitoria.
3. Los que se diferencian y nunca se reproducen: fase G permanente.
En ocasiones, la población celular tumoral se asemeja a una masa celular normal en proliferación continua que se renueva del compartimiento A (o clónico), es decir de una sola célula. A veces se diferencian y pierden su capacidad de división de forma transitoria (compartimiento B) o permanente (compartimiento C).
Curva de crecimiento
En cuanto a la capacidad de crecimiento de un tumor, se considera que es el resultado de tres factores:
1. Velocidad de división de las células.
2. Fracción de células en el compartimiento A.
3. Cantidad de células perdidas o muertas.
En los primeros estadios, el crecimiento de las células es exponencial. La velocidad de crecimiento de las células en división se mide por el tiempo de duplicación, que es el tiempo que tarda un tumor en adquirir el doble de su volumen. A lo largo de su existencia, el tumor va aumentando el tiempo de duplicación. Esto se atribuye a cuatro causas: prolongación del ciclo celular, disminución de la fracción de crecimiento, aumento de pérdida celular en relación directa con la edad y mayor dificultad de nutrición cuanto mayor es el tamaño.
El fenómeno de muerte celular es un hecho fundamental en el cáncer que se tratará brevemente al hacer referencia a los oncogenes.
Estudios que datan de 1935 sugieren que el tumor parte de una sola célula. Si se calcula que una célula tiene 10 μm de diámetro, para llegar a 1 mm de diámetro tumoral se necesitan 20 duplicaciones, con lo que el tumor alcanza 1 millón de células. Las 10 duplicaciones siguientes implican un peso tumoral de 1 kg, con 1 billón de células. En esta fase el equilibrio entre el tumor y el huésped es inestable, pero sólo con 5 duplicaciones más se alcanzaría un peso tumoral de 35 kg que es absolutamente incompatible con la vida. Pues bien, más de la mitad del tiempo de vida de un tumor es indetectable. Recientemente se ha visto que las células que se reproducen en forma incontrolada tendrían un número limitado de divisiones por deterioro de los telómeros, pero las células tumorales tienen unas enzimas reparadoras (telomerasas y somerasas) que impiden la degradación de éstos y, por lo tanto, su muerte y así continúan siendo inmortales.
Estos hechos son clave a la hora de establecer un diagnóstico y un tratamiento.
Difusión tumoral y metástasis
Los tumores malignos se caracterizan por un crecimiento incontrolado y por su capacidad de difundir. La difusión tumoral se produce tanto en tejidos adyacentes (invasión local), como a distancia (metástasis). Es indudable que los fracasos terapéuticos en el cáncer están condicionados por estas dos capacidades.
Pese a ello, el mecanismo por el cual las células tumorales adquieren la capacidad de invasión local no se conoce bien. Superan primero las barreras tisulares adyacentes del huésped, luego invaden la pared vascular o linfática y, una vez en la circulación, evaden las defensas del huésped, sobreviven al traumatismo mecánico del flujo sanguíneo, se detienen en un territorio extraño y comienzan a invadir en sentido inverso (pared vascular, barreras tisulares, etc.), al tiempo que sobreviven y se reproducen en un territorio diferente del de su origen.
Las hipótesis formuladas al respecto han ido progresando desde la idea de un mecanismo pasivo, por pura presión de crecimiento, hasta el concepto actual de interacciones activas entre el huésped y el tumor.
A principios del siglo XX se planteó la teoría del proceso pasivo. Se estipuló que la masa tumoral en expansión comprimía y, de forma pasiva, destruía los tejidos circundantes al tumor como consecuencia de la compresión vascular y la anoxia resultante. Esta misma presión permitiría que las células tumorales irrumpiesen a través de las paredes vasculares y cayeran dentro del torrente sanguíneo.
Esta teoría no se mantuvo demasiado tiempo, ya que muchos tumores benignos alcanzan fuertes presiones sobre las estructuras vecinas y, sin embargo, no infiltran ni metastatizan.
A partir de entonces surgieron las teorías de un proceso activo.
Hoy se plantea, a la luz de los actuales conocimientos ultraestructurales y bioquímicos, lo que se cree que sucede con la capacidad de las células tumorales para difundir. El organismo de los mamíferos comprende toda una serie de compartimientos tisulares separados entre sí por la matriz extracelular, compuesta de membrana basal y de estroma intersticial. Las células tumorales interactúan con esa matriz a través de los pasos que se detallan a continuación. El epitelio normal y el mioepitelio descansan sobre la membrana basal, que es atravesada por las células tumorales para acceder a la estroma intersticial subyacente. Semejante invasión se acompaña de pérdida local de la membrana basal y de destrucción de la estroma intersticial. Una vez en la estroma, las células tumorales labran su camino hacia los vasos o hacia los territorios vecinos. Se ha propuesto una hipótesis trifásica para describir los fenómenos citomoleculares que se producen durante la invasión de la matriz extracelular.
El primer paso sería la adhesión de la célula tumoral a la matriz. Esta operación estaría mediada por glucoproteínas matriciales específicas, como la laminina y la fibronectina, así como por receptores de membrana en la célula tumoral. La glucoproteína más conocida es la laminina, constituida por tres cadenas unidas por puentes disulfuro.
Muchos tipos de células tumorales poseen receptores de alta afinidad para la laminina; entre ellos los más estudiados son los del cáncer de mama y los del cáncer de colon. Se ha identificado otra familia de receptores celulares que realizan una unión de baja afinidad con diversas proteínas, también implicadas en los procesos de adhesión celular, que se denominan integrinas. Muchas de estas integrinas son inhibidas en sus funciones por péptidos relacionados con la fibronectina.
En una segunda fase las células tumorales segregarían enzimas hidrolíticas o inducirían su secreción en las células del huésped, con capacidad para degradar la matriz. Tres de los cuatro grandes grupos de proteasas se han relacionado con el proceso de invasión tumoral: serina, cisteína y metaloproteinasas.
La lisis inducida por estas enzimas o sus sustratos ocurriría en una zona muy localizada y cercana a la superficie tumoral, donde la concentración de enzimas activas supera la acción de las proteínas inhibidoras presentes en el suero y en la propia matriz.
Quizás, una de las más conocidas sea la catepsina B que es una cisteína proteinasa con actividad de endopeptidasa de amplio espectro. Hay cada vez más datos sobre su papel en la invasión tumoral. Se ha detectado su presencia en diversos tumores y se ha correlacionado su actividad con la capacidad metastásica de tumores en el ratón y en el hombre.
El tercer paso sería la locomoción de la célula tumoral hacia la zona de la matriz modificada por la proteólisis. En este proceso podrían intervenir factores quimiotácticos derivados del huésped y factores de motilidad producidos por las células tumorales. Entre los primeros se encuentran derivados del sistema del complemento, péptidos del colágeno y otros componentes del tejido conjuntivo. Sin embargo, al parecer los factores de motilidad segregados por la propia célula tumoral son los fundamentales. Su existencia se suponía desde hacía tiempo, pero sólo recientemente se los ha identificado. Así, en cultivos celulares de melanoma y de cáncer de mama se descubrió la producción de un material que estimula intensamente la propia motilidad tumoral. Se aisló una molécula de 55 kD. En épocas recientes se descubrió un factor de motilidad autocrino en líneas celulares de los tipos de cáncer de pulmón más importantes. En condiciones normales, cuando cierto tipo de células (epiteliales, entre otras) pierden su «sitio», se activan los mecanismos de apoptosis y mueren; sin embargo, esto no es así en las células tumorales.
A partir de los conceptos expuestos, el proceso activo de invasión podría resumirse en los siguientes pasos:
1. Las células tumorales tienen o adquieren una capacidad especial para adherirse a la membrana basal merced a unos receptores específicos situados en ella. Éstos son diferentes para cada estirpe celular.
2. Una vez adheridas, degradan la membrana basal. Esto ocurre localmente en las inmediaciones de las células que tienen o adquieren capacidad invasora. La degradación de la membrana basal está mediada por una cascada de enzimas proteolíticas.
3. La destrucción de la matriz sigue un proceso similar, que puede considerarse en ocasiones el mismo proceso que desencadena la cascada de enzimas proteolíticas, en el que el sustrato lo proporciona la célula tumoral, la matriz o ambas.
4. Por otro lado, el tumor muy diferenciado es capaz de fabricar su propia matriz, basada en un crecimiento anómalo del tejido conjuntivo. Este fenómeno, denominado desmoplasia, permite un mejor tránsito de las células tumorales.
5. Factores quimiotácticos de diferente origen favorecen el movimiento de las células en diversas direcciones: hacia estructuras vecinas, hacia los vasos linfáticos o hacia los vasos capilares.
Sobre la base de estos conocimientos habría tres prototipos de diseminación.
Diseminación directa.
Cuando los tumores crecen o penetran en las cavidades corporales liberan células o grupos celulares que se desplazan por éstas y forman siembras en las superficies serosas de otros órganos. Los tumores pulmonares o mediastínicos que penetran en la pleura pueden producir metástasis parietales o viscerales, los cánceres de ovario suelen extenderse al peritoneo, los de estómago anidan en ovarios y los de sistema nervioso en las leptomeninges.
Por otra parte, también suelen difundir a los territorios adyacentes por invasión directa (p. ej., el cáncer de estómago que se extiende al páncreas o al hígado).
Diseminación por vía linfática.
En clínica es frecuente afirmar que los carcinomas se diseminan por vía linfática y que los tumores mesenquimales lo hacen en general por vía sanguínea. Sin embargo, existen numerosas conexiones entre ambos sistemas y experimentalmente se ha comprobado que es posible que ocurra el paso de un territorio a otro.
A través de la vía linfática, el proceso de infiltración y de expansión en los tejidos del huésped ocurre por penetración en los pequeños vasos linfáticos. Se forman émbolos que pasan a la circulación y quedan detenidos en el primer ganglio linfático o bien lo superan y, por un mecanismo de puente, invaden linfáticos a distancia. Un problema fundamental es saber si los ganglios linfáticos reaccionan inmunológicamente frenando el avance del tumor o sólo actúan como meros canales de tránsito. Se trata de un problema muy complejo, no totalmente aclarado, en el que están implicadas, por un lado, la capacidad inmunógena del tumor y, por otro, la capacidad de respuesta del sistema inmunitario. Este tema será analizado más adelante.
Diseminación por vía hematógena.
Las células malignas con frecuencia atraviesan las paredes de los capilares, pero rara vez atraviesan las arterias o las arteriolas ricas en elastina. Esto no depende de una resistencia mecánica a la invasión, sino de que la elastina posee inhibidores de las proteasas tumorales.
Los tumores malignos no producen sus propios vasos sanguíneos pero inducen el crecimiento de nuevos capilares —mediante la liberación de un factor angiogénico— que serían defectuosos y favorecerían el paso de células. Una vez en el torrente sanguíneo las células tumorales son transportadas por mecanismo pasivo o bien se asientan, crecen y después liberan émbolos. La presencia de células tumorales en el torrente sanguíneo no significa metástasis, pues la mayoría de ellas son eliminadas. En estudios con radiomarcadores celulares se han intentado establecer la dinámica y los mecanismos de destrucción de las células tumorales. En experimentos animales se ha determinado que existe una fase inicial rápida de muerte celular intravascular, que se completa en menos de 5 min y afecta al 85 % de las células detenidas, seguida de una fase lenta que involucra a la mayoría de las restantes. Durante la fase inicial, la tensión mecánica a la que son sometidas las células tumorales al entrar y recorrer la microcirculación provoca la rotura de la membrana y la muerte celular. Con posterioridad, las interacciones con el componente celular y humoral de los sistemas inflamatorios, inmunitarios y de la coagulación provocan la muerte celular en la fase lenta. Como se ha mencionado, parte de la pérdida celular se debe a la acción traumática de las turbulencias circulatorias, pero las células tumorales se agregan entre sí formando trombos (agregación homotípica) o a otras células, como las plaquetas o los linfocitos. Se cree que cuanto mayor es la agregación celular, más fácil es la metástasis, ya que las células centrales no resultarían afectadas.
El número de émbolos está en relación directa con: tamaño, vejez, vascularización y áreas de necrosis del tumor. Sobre la implantación a distancia, aunque los conocimientos son incompletos, se cree que las células podrían adherirse al endotelio de vénulas o capilares induciendo rápidamente la retracción activa de las células endoteliales, para a continuación adherirse a la membrana basal y ser cubiertas por las células endoteliales separándolas así del torrente sanguíneo. Las células tumorales continúan en esa posición durante 8-24 horas y entonces se produce la destrucción local de la membrana basal, a la vez que se forman seudópodos que atraviesan dicha membrana. Otras veces las células tumorales se detienen en un vaso sin lesionarlo, permanecen en él 2 o 3 semanas, proliferan en su interior y sus colonias son cubiertas por endotelio sin membrana basal. Cuando la proliferación es muy intensa se daña la membrana basal y comienza la invasión.
Escape de las defensas del huésped
Las células tumorales deben ser capaces de superar las defensas del huésped en cada una de las fases de la cascada metastásica. Aunque se han detectado antígenos tumorales específicos en modelos animales, se sabe que en los tumores humanos la antigenicidad es distinta, puesto que depende de cada tumor y, en ocasiones, de cada clon celular. En términos generales los tumores inducidos por virus o sustancias químicas son más inmunógenos que los que aparecen de forma espontánea en sujetos de edad avanzada.
Pese a ello, es sabido que en la superficie de las células transformadas se expresan determinantes antigénicos nuevos que deberían permitir al sistema inmunitario reconocer dichas células y producir una respuesta frente a ellas. Sin embargo, la neoplasia puede escapar a este sistema de control mediante varios mecanismos, que se exponen a continuación.
Generación de células T supresoras. El crecimiento tumoral se acompaña de la incapacidad de dichas células para segregar linfocinas solubles que activen otras células de defensa.
Liberación de sustancias inmunodepresoras por el tumor. En estadios más avanzados, los tumores producen sustancias con capacidad de inhibir respuestas inmunitarias de tipo humoral y celular. Se trata de metabolitos del ácido araquidónico, la PGE2 y otras sustancias.
Presentación inadecuada de antígenos. Para el desarrollo de una respuesta celular eficaz frente al tumor, es fundamental que los antígenos tumorales sean procesados y presentados a los linfocitos T de manera adecuada por los macrófagos. De lo contrario se producen una estimulación y una activación deficientes por los macrófagos de IL-1 con el consiguiente déficit en cascada de la producción de IL-2, de interferón, etc.
Los linfocitos citotóxicos sólo reconocen antígenos asociados a moléculas de histocompatibilidad tipo I. En las células tumorales suele existir déficit de estas moléculas, de ahí la permisividad en el crecimiento.
Heterogeneidad. La heterogeneidad de las distintas poblaciones celulares tumorales con distintos patrones de antígenos dificulta su reconocimiento y control.
Velocidad de crecimiento. En ocasiones impide la correcta actuación del sistema inmunitario.
EPIDEMIOLOGÍA
La epidemiología —el estudio de la distribución y de los determinantes de una enfermedad en la población— ha aportado gran cantidad de información en relación con la distribución y las causas del cáncer en el mundo (v. parte XX, caps. 1 y 3).
Los datos sobre las enfermedades neoplásicas se basan en tasas de incidencia (casos nuevos diagnosticados) y de mortalidad. Suelen calcularse mediante registros de tumores que cubren un área geográfica determinada, extrapolándolos, luego, o no, al resto de un país o a varios países. Se expresan en tasas por 100.000 habitantes y por año. En las últimas décadas llama la atención el aumento de la proporción de mortalidad que representa el cáncer entre todas las causas de muerte. En realidad, más que de un aumento de dicha mortalidad, se trata de un descenso de las otras causas de muerte, sobre todo infecciosas, así como un aumento de la edad media de la población (el cáncer en general es más frecuente en la tercera edad). En menor medida también contribuyen a elevar las tasas de mortalidad por cáncer los avances en su diagnóstico más preciso. Además, se verifica un aumento real de la incidencia de algunos tumores como el de pulmón.
La tasa de mortalidad en los países desarrollados es superior en los hombres con respecto a las mujeres, posiblemente porque los tipos de cánceres del varón (de pulmón, esófago, estómago y próstata) son de baja curabilidad, en relación con los tumores de las mujeres, que tienen mejor pronóstico (mama, útero). La diferente incidencia de los cánceres específicos entre poblaciones o entre individuos de distinto sexo o etnia ha proporcionado a menudo valiosos datos para investigar sus causas. Algunos de los factores observados que contribuyen a determinar la diferente incidencia se describen a continuación.
Edad. En la mayoría de los cánceres epiteliales las tasas de incidencia aumentan de forma constante a lo largo de la vida. Este aumento se interpreta como un efecto acumulativo de la exposición a carcinógenos a lo largo del tiempo. Hay otros tumores que no siguen este patrón (como el cáncer de testículo y algunos tipos de leucemias); sin embargo, éste es el patrón habitual en tumores muy frecuentes como el de pulmón, el de colon o el de mama.
Sexo. Una de las constantes más interesantes es la comprobación de que las tasas específicas de incidencia por edad, en las localizaciones anatómicas más frecuentes son más altas en el varón que en la mujer. No existen explicaciones satisfactorias dado que la sola exposición a carcinógenos, como consecuencia de hábitos o profesión, no son suficientes para justificar dichas diferencias. Es posible, por tanto, que exista una susceptibilidad ligada al sexo.
Variaciones geográficas. Algunos tumores están distribuidos por el mundo de manera uniforme, mientras que otros muestran grandes diferencias. Por ejemplo, el cáncer gástrico tiene una incidencia elevada en Japón (79,6 casos por 100.000 habitantes y año) y muy baja en Bombay (8,9 casos por 100.000 habitantes y año). Asimismo, la incidencia de cáncer de mama en mujeres norteamericanas de raza blanca es de 82,7 casos por 100.000 habitantes y año, y en Japón es de 22.
Una fórmula que quizá refleje mejor estas diferencias es la tasa acumulada, que define la probabilidad de adquirir un cáncer determinado hasta una edad determinada (normalmente hasta los 74 años inclusive). Expresado en estos términos, las diferencias entre los países desarrollados y los países en vías de desarrollo son notorias: por ejemplo, la tasa en Canadá es del 40 % para los hombres y del 35 % para las mujeres, mientras que en India es del 10 y el 12 %, respectivamente.
Poblaciones migratorias. Las diferencias entre los distintos países, poblados, en principio, por razas o etnias diferentes, lleva a pensar en una predisposición genética en el desarrollo del cáncer. Sin embargo, las migraciones masivas han servido para abandonar en parte esta idea. Uno de los estudios quizá más llamativos es el de los emigrantes japoneses a Estados Unidos, referido a los cánceres gástrico y colorrectal, que reveló que es el nuevo ambiente el que más determina el riesgo de cáncer y no el comportamiento genético.
Otras determinantes. Grupos étnicos. Pese a que la mayor influencia parece derivarse del ambiente, en Estados Unidos se observan distintos patrones de distribución en función de la etnia de pertenencia. Así, por ejemplo, aparecen diferencias en el cáncer de mama entre las mujeres de raza negra y las de raza blanca y entre ambas y las de origen hispano. De todas maneras, se ha de contar con que las costumbres y los hábitos de las diversas etnias, aunque convivan en el mimo país, son diferentes.
Religión. A finales del siglo xVII se observó que el cáncer de mama era mas frecuente en las monjas católicas que en el resto de la población.
Las creencias religiosas pueden estar asociadas a un conjunto de normas de conducta que ayudan a determinar un estilo de vida característico.
Así, las monjas, que no tienen hijos, presentan una diferencia fundamental en relación con la población femenina normal de su época.
Los varones judíos, que son circuncidados en la infancia, tienen menor incidencia de cáncer de pene que la población no judía.
Otro ejemplo clásico entre los grupos religiosos es el de los adventistas del séptimo día, que tienen prohibido fumar y beber alcohol y que muestran bajos índices de cáncer de pulmón y de colon, atribuibles a una dieta diferente. Estatus social. Las diferencias entre los distintos niveles socioeconómicos y las diversas localizaciones del cáncer obedecen a múltiples factores difíciles de precisar. Profesiones. Desde la descripción de sir Percival Pott, relacionando el hollín con el cáncer de escroto de los deshollinadores, se han sucedido numerosas observaciones que relacionan una mayor incidencia de algún tipo de tumor y determinadas profesiones. Quizá los trabajadores del asbesto y su relación con el cáncer de pulmón y los mesoteliomas han sido los más estudiados. Accidentes. Las catástrofes provocadas (bombas atómicas) o accidentales (Chernobyl) han puesto de manifiesto la relación de las altas dosis de radiaciones con diversos tipos de cánceres.
Los datos sobre la epidemiología descriptiva y su posterior análisis han permitido establecer una serie de posibles causas de algunos tumores que se referirán a continuación.
CAUSAS DEL CÁNCER
Según un estudio epidemiológico, el 80-90 % de los cánceres humanos se producen como consecuencia de factores ambientales y por ello son prevenibles. Esta estimación se efectuó comparando el riesgo individual medio para el desarrollo del cáncer con el que se obtiene de sumar la mínima frecuencia de cáncer observada en cada localización orgánica. En el contexto de esta estimación, el ambiente se define en términos generales e incluye la inducción directa del cáncer por exposición a agentes químicos o físicos o a virus, así como la modificación del riesgo de cáncer por factores dietéticos o patrones reproductivos. La exposición a agentes químicos concretos procede de hábitos sociales, como el consumo del tabaco, la ingestión de ciertas sustancias naturales o el trabajo en determinadas industrias.
Las causas más estudiadas en estos momentos son las que a continuación se analizan someramente.
Tabaco. Es la causa prevenible más importante de cáncer en Estados Unidos y Europa. La relación causal entre el tabaquismo y el cáncer fue puesta en entredicho durante mucho tiempo, pero hoy en día es indiscutible. Existe un importante número de estudios epidemiológicos y de casos control que no dejan lugar a dudas. Se sabe que el riesgo está en relación directa con el número de cigarrillos fumados al día así como a los años de fumador. Por otra parte, influyen también el tipo de tabaco, la forma de fumar, etc. Se sabe que los ex fumadores necesitan 10-15 años para igualar el riesgo de los no fumadores.
Cada día adquiere mayor importancia el fumador pasivo y aunque el riesgo individual es bajo, no lo es en el conjunto de la población.
El tabaco se asocia fundamentalmente con el cáncer de pulmón, pero no hay que olvidar su relación con toda la vía aerodigestiva superior, con la vejiga, el páncreas e incluso con hipernefromas, cáncer de pelvis renal y algunas leucemias.
Se calcula que el tabaco es el responsable del 40 % de los cánceres en el varón y del 20 % en las mujeres.
Alcohol. La asociación entre el alcohol y el tabaco multiplica por 35, dependiendo de la cantidad y el tiempo, el riesgo de cánceres de la vía aerodigestiva superior. Como factor independiente el alcohol se ha asociado al hepatocarcinoma y recientemente al cáncer de mama y de colon.
Dieta. Se calcula que en Estados Unidos el 35 % de los cánceres están relacionados con la dieta, aunque en la mayoría de las ocasiones no se ha determinado el agente concreto.
Las importantes diferencias entre los distintos países y los estudios de las poblaciones migratorias han sido los hechos epidemiológicos fundamentales que han relacionado la dieta y el cáncer. Estudios epidemiológicos posteriores han encontrado fuertes correlaciones entre las dietas ricas en grasas y ciertos tipos de cáncer, así como posibles factores protectores como algún tipo de vitaminas. Aunque es muy difícil establecer si la dieta es o no responsable de ciertos tumores sólo con análisis generales que comparan unas poblaciones con otras, los indicios son muy fuertes para ciertos tumores y los estudios actuales de casos-control y de cohorte que se realizan a grupos de un mismo país, permitirán sacar conclusiones más concretas. De cualquier forma, ciertos cánceres, como el de colon y recto y el de estómago o esófago, están muy relacionados con determinados tipos de dietas. También se relacionan con la dieta, aunque en menor grado, los cánceres de mama y de próstata. En sentido contrario, la carencia de ciertas sustancias, como los b-carotenos, parece influir en un mayor número de cánceres de pulmón en fumadores. Por lo tanto, existen factores en teoría protectores contra ciertos carcinógenos como el humo del tabaco.
Radiaciones ultravioletas y radiaciones ionizantes. Ambas se han asociado a un incremento en la aparición de ciertos tumores (v. más adelante).
Riesgo ocupacional. Existe un número importante de tumores que incrementan su incidencia en los trabajadores de ciertas industrias. Como ya se ha mencionado, el asbesto es uno de ellos, así como el radón, el berilio y el níquel, que están relacionados con el cáncer de pulmón. Se cree que el 5 % de los cánceres de esta localización se asocia a diferentes profesiones. Los colorantes tipo anilina han demostrado una fuerte relación con el cáncer de vejiga.
Existen muchos elementos industriales, tanto químicos como físicos, que se han relacionado con tumores.
Contaminación. El efecto nocivo de la combustión de los carburantes, junto a la contaminación industrial y a la contaminación de interiores, habitualmente por el radón y por el humo del tabaco, se considera que produce el 2 % de todos los tumores y el 10 % de los cánceres de pulmón.
Fármacos. La utilización de fármacos con potencial carcinogénico está regulada por la proporción riesgobeneficio. Como es natural, la mayoría de ellos se han retirado del mercado y sólo un pequeño porcentaje sigue utilizándose. Se calcula que el 1-2 % de los tumores pueden tener relación con fármacos. Los más señalados son los estrógenos, los alquilantes y algunos agentes inmunodepresores.
Virus. También se han relacionado con el desarrollo de diversos tipos de cánceres (v. más adelante).
CARCINOGÉNESIS
Basándose en los datos de la epidemiología tanto descriptiva como analítica y de la experimentación hoy puede decirse que existen cuatro mecanismos por los cuales se produce el cáncer: tres de ellos están en relación directa con los factores ambientales, y el otro, con la herencia.
Carcinogénesis química
Como ya se ha señalado, en el siglo XVII sir Percival Pott relacionó el cáncer de escroto de los deshollinadores con su alta exposición al alquitrán del hollín. Otros ejemplos en ciertas industrias y experimentos consistentes en provocar cáncer cutáneo en el conejo mediante instilaciones de alquitrán, relacionaron con certeza ciertos productos químicos con el desarrollo del cáncer.
La investigación de la carcinogénesis química proporcionó información aplicable a otros factores etiológicos. Un carcinógeno es un agente capaz de provocar cáncer por sí solo, mientras que el término cocarcinógeno se usa para designar a la sustancia capaz de aumentar el riesgo. El proceso de transformación maligna se inicia por la acción de un carcinógeno o iniciador, que puede actuar solo o requerir del concurso de un cocarcinógeno o promotor. Hay sustancias químicas, tanto inorgánicas como orgánicas, que son capaces de afectar al DNA, pero este proceso requiere habitualmente que los carcinógenos se metabolicen a compuestos intermedios electrófilos o a radicales libres. La inhibición de dicho metabolismo por enzimas microsómicas o la eliminación de radicales libres por sustancias como las vitaminas A, C y E o el selenio han abierto recientemente expectativas de posibles prevenciones. Los agentes implicados en la carcinogénesis química son cada día más numerosos y están adquiriendo especial importancia. Entre estos agentes cabe destacar:
1. Carcinógenos directamente activos: derivados arsenicales, níquel, asbesto.
2. Carcinógenos que deben ser previamente metabolizados: hidrocarburos aromáticos policíclicos, que se encuentran en el humo del tabaco y en el petróleo, aminas aromáticas, nitrosaminas.
3. Carcinógenos naturales que alteran los alimentos, como las aflotoxinas y las micotoxinas.
4. Agentes citostáticos, como los alquilantes y algunos antibióticos. En la actualidad existe gran preocupación por este tema, y las diversas sustancias implicadas se clasifican en función de su probable carcinogenicidad.
La International Agency for Research on Cancer, los agrupa en tres categorías:
1. Carcinogenidad demostrada de modo suficiente.
2. Carcinogenicidad limitada (probable, sin que se excluya el azar en el resultado de la evaluación).
3. Carcinogenicidad demostrada inadecuadamente.
Carcinogénesis física
Aunque la carcinogénesis física es difícil de demostrar de manera certera, existen datos clínicos y epidemiológicos que indican su posible implicación, por ejemplo, en la mayor incidencia de tumores en los médicos radiólogos y en las zonas de catástrofes nucleares, y en la mayor incidencia de tumores de piel en las personas expuestas al sol. Estos carcinógenos se dividen en dos grandes grupos de acuerdo con el tipo de radiación.
Radiaciones ionizantes. Cuando liberan su energía rompen los enlaces químicos celulares. En las sociedades industriales los individuos están sometidos a dos clases de radiaciones ionizantes: unas de origen natural (isótopos radiactivos, rayos gamma terrestres y derivados del radón) y otras de origen yatrógeno (maniobras médicas de diagnósticos o terapéuticas). Entre las primeras, la más importante es el radón, que ha sido relacionado con el cáncer de pulmón, mientras que a las segundas se las relaciona con diversos tumores como leucemias, cánceres cutáneos, óseos o incluso de mama.
El mecanismo íntimo por el que actúan las radiaciones ionizantes para producir el cáncer es desconocido, pero es posible que su efecto se produzca por inducción de mutaciones génicas.
El riesgo de que se desarrolle un tumor dependerá de diversos factores, como la calidad de la radiación, la dosis, los factores genéticos e incluso la edad y el sexo.
Radiaciones ultravioletas. Su poder carcinogénico se ha evaluado a partir de los datos epidemiológicos. Así, al cáncer cutáneo, que es muy frecuente en España, se lo ha relacionado con las largas exposiciones al sol en los profesionales de la agricultura. De igual forma, el melanoma está aumentando en habitantes de los países nórdicos y se ha atribuido a la costumbre de exponerse al sol de manera intensa en verano, en países de alto índice de radiaciones, como son los mediterráneos. A la luz de los actuales conocimientos el riesgo depende del tipo de piel, del tiempo de exposición y de la raza.
Carcinogénesis biológica
Los virus pueden ser responsables del 5 % de todos los cánceres. Uno o más miembros de cuatro familias de virus se han asociado causalmente con algunos cánceres humanos. Los cánceres posiblemente causados por virus afectan a personas que viven en regiones específicas. La mayoría de los conocimientos sobre la relación entre virus y cáncer deriva de estudios en cultivos celulares. Tales virus tienen estrechos tropismos celulares y algunos infectan preferentemente a células primarias. Las técnicas de DNA recombinante aportan el único medio práctico para manipular estos virus. El ciclo vital de cada uno de estos microorganismos puede exponerse como una serie de acontecimientos secuenciales desde la infección de la célula hasta la liberación del virus.
En términos generales los virus de los cánceres humanos no son agentes cancerígenos eficaces. Atacan muchas células y, aunque éstas pueden permanecer infectadas durante décadas, sólo unas pocas personas desarrollan el cáncer. En general es difícil calcular la probabilidad de que un individuo infectado por uno de estos virus desarrolle un cáncer.
En estudios realizados en Taiwán, más del 5 % de los varones con infección crónica por el virus de la hepatitis B desarrollaron cánceres hepatocelulares. En contraste con la carcinogénesis química, que produce la alteración de la información celular preexistente, los virus introducen información a la célula. De hecho, el DNA vírico es mantenido por la célula incluso si no son expresados genes víricos significativos.
Otros factores, además de la infección vírica, condicionan la incidencia de cánceres asociados a virus. Por ejemplo, la incidencia del linfoma de Burkitt en los niños infectados por el virus de Epstein-Barr en Estados Unidos es aproximadamente la centésima parte de la observada en los niños de zonas endémicas africanas infectados por el mismo virus. No hay razones para adscribir estas variaciones a las cepas del virus; más bien parece probable que existan diferencias ambientales entre los niños, que contribuyen de forma sustancial al desarrollo del linfoma. El cáncer de cuello uterino es uno de los clásicos tumores en los que se sospechaba desde hace tiempo la posibilidad de que fuera causado por un agente transmisible, en este caso el papilomavirus. Al síndrome de leucemia-linfoma de células T del adulto se le asigna como agente causal el virus linfotrópico humano tipo I, y recientemente al virus herpes tipo 8 se lo ha relacionado con el sarcoma de Kaposi.
Factores genéticos
En un estudio efectuado en 1913 en el que se analizó el árbol genealógico de los pacientes ingresados por cáncer en la Universidad de Michigan entre 1895 y 1913 se observó que el 15 % de 3.600 pacientes tenían antecedentes familiares de cáncer.
La predisposición genética al cáncer puede manifestarse de diversas formas:
1. Se puede heredar una mutación que predispone al portador al desarrollo de un tumor.
2. Se puede heredar una capacidad disminuida para reparar los daños que normalmente se producen en el DNA. Existen enfermedades que se heredan de forma recesiva.
3. Es posible heredar una susceptibilidad que exponga al portador a una mayor cantidad de agente carcinógeno. A la luz de los actuales conocimientos genéticos, puede decirse que la herencia en el cáncer está determinada fundamentalmente por la alteración de los genes supresores. Las alteraciones de los protooncogenes son dominantes y, salvo excepciones, adquiridas. En general, los trastornos germinales de los oncogenes son incompatibles con un desarrollo embrionario normal.
Sin embargo, los genes supresores de tumores tienen un comportamiento regresivo, siendo necesaria la inactivación de los alelos para que se produzca un fenotipo tumoral. Por ello, la susceptibilidad genética a padecer un cáncer suele estar asociada a estos genes, heredándose un alelo mutado y desarrollándose la enfermedad al alterarse el otro alelo, en general por agentes externos.
Recientemente se han implicado también alteraciones heredadas de genes reparadores, como por ejemplo, el MSH, entre otros.
En la tabla 4-3 se exponen los tumores que se relacionan con alteraciones genéticas heredadas.
PATOGENIA DEL CÁNCER. ONCOGENES
Este apartado se expone en el capítulo 6 de la parte VI.
FISIOPATOLOGÍA DEL CÁNCER
La fisiopatología del cáncer depende de los distintos tipos de tumores, de su localización, de su extensión y de sus características biológicas peculiares. Asimismo, hay que tener en cuenta el comportamiento del huésped.
Características del tumor
Crecimiento tumoral local y a distancia. Aunque en las primeras fases es muy difícil que provoque signos y síntomas, éstos no sólo dependen del tamaño adquirido sino de su localización y de su velocidad de crecimiento.
Metabolismo tumoral. El tumor mantiene una relación de parasitismo con el huésped, se nutre de él y expulsa sus productos de desecho; por lo general, esta situación se pone de manifiesto cuando el tumor es grande. Dentro del metabolismo tumoral existe un fenómeno distinto de la expoliación de sustancias y de la expulsión de productos no servibles, que consiste en la secreción por parte del tumor y por mecanismos no muy bien conocidos, de sustancias que denuncian su propia presencia: son los denominados marcadores tumorales; se trata de antígenos embrionarios y fetales, hormonas, enzimas y antígenos que forman parte de inmunocomplejos Algunas de estas sustancias, como las hormonas, no sólo revelan el tumor sino que además producen síndromes característicos denominados síndromes paraneoplásicos.
Factores de crecimiento dependientes del huésped
Aunque no existe un cuadro o un síndrome característicos dependientes del huésped, es indudable que en algún momento de la historia natural del tumor, el organismo del paciente se opone a éste. La propia detección del tumor muestra que dicha oposición no ha tenido éxito, pero dado que la neoplasia podría no ser de reciente aparición, esto significaría que el organismo del huésped ha impedido su desarrollo con un éxito relativo.
El huésped se opone al tumor de diversas formas: mediante la firmeza y cohesión de los tejidos circundantes, a través de la citólisis tumoral de células, tanto locales como en la circulación, por procedimientos mecánicos y, fundamentalmente, por la inmunidad.
Al soportar de forma pasiva al tumor, el organismo le proporciona los materiales (principios inmediatos, vitaminas, minerales) que necesita para su desarrollo y, al mismo tiempo, recibe los productos de desecho de su metabolismo, los derivados de la lisis tumoral y, eventualmente, sus secreciones.
Factores que modifican el crecimiento tumoral
AGRESIÓN Y DESTRUCCIÓN DE ÓRGANOS. Por invasión directa del tumor o de sus metástasis.
CREACIÓN DE CONFLICTOS DE ESPACIOS. Cuando el tumor o sus metástasis asientan en cavidades inextensibles como la cavidad craneal o el mediastino.
ESTENOSIS Y OBSTRUCCIÓN DE ÓRGANOS HUECOS. Cuando el tumor se localiza en la pared, comprime o crece hacia la luz y entre sus consecuencias colaterales puede facilitar las infecciones.
ULCERACIONES. Cuando el crecimiento del tumor es muy rápido o la zona donde asienta está poco irrigada se producen ulceraciones por necrosis, que son fuente de infecciones y de hemorragias.
Las manifestaciones derivadas de la presencia del tumor o de sus metástasis están en relación con los mecanismos mencionados y, como ya se ha señalado, dependen de la localización.
Factores dependientes del metabolismo tumoral
DEGRADACIÓN DEL ORGANISMO. Por el consumo de principios inmediatos.
REACCIÓN DEL ORGANISMO ANTE LOS PRODUCTOS DE DESECHO. Alteraciones de la crasis sanguínea.
DISMINUCIÓN DE LA RESISTENCIA A INFECCIONES. Por la depresión de la respuesta inmunológica, que se observa en todos los tumores, en especial en los del sistema linforreticular.
LIBERACIÓN DE PRODUCTOS. Éstos pasan al torrente circulatorio y pueden tener diversa naturaleza y acción:
1. Productos normales pero segregados en exceso, por ejemplo, hormonas en tumores de glándulas endocrinas.
2. Productos tóxicos mal caracterizados.
3. Sustancias procoagulantes.
4. Marcadores tumorales.
Las manifestaciones generales derivadas de estos mecanismos pueden resumirse en los siguientes epígrafes.
CAQUEXIA TUMORAL. Aparece en períodos muy avanzados; es una forma de designar a un conjunto de síntomas entre los que figuran astenia, anorexia, adelgazamiento, palidez, etc. La fiebre que en ocasiones acompaña a este cuadro puede no ser de origen infeccioso. La génesis de este síndrome es muy compleja, pero se basa en los mecanismos anteriormente mencionados. En la literatura anglosajona este síndromes se conoce también con la denominación «síndrome constitucional», traducción poco afortunada pero extendida en nuestro medio.
ALTERACIONES ANALÍTICAS. Se refiere a las alteraciones hematológicas, de las proteínas plasmáticas y de otros componentes del plasma.
Anemia. Su génesis es compleja pues intervienen, aparte de las posibles hemorragias, un factor ferropénico por secuestro del hierro en el sistema reticuloendotelial, un factor aplásico, por invasión tumoral de la médula ósea o por intoxicación de ésta y un componente hemolítico, por los productos tóxicos circulantes.
Leucocitosis. En general con desviación a la izquierda. Se trata de fenómenos reactivos.
Coagulación intravascular diseminada. Posiblemente por sustancias procoagulantes.
Hipoproteinemia y aumento de las a2-globulinas. La hipoproteinemia consiste fundamentalmente en hipoalbuminemia, que tiene un mecanismo mixto y complejo. El aumento de las a2-globulinas es una expresión de la reacción del organismo como reactante de fase aguda, que lleva consigo un aumento de la VSG.
Hiposideremia. Otro fenómeno reactivo que, como ya se ha señalado, es atribuible al secuestro del hierro en el sistema reticuloendotelial.
SÍNDROMES PARANEOPLÁSICOS. Bajo esta denominación se engloba una serie de manifestaciones que tienen carácter excepcional, no sólo por lo infrecuente de su presentación, sino también por su índole, aparentemente extraña a la naturaleza del tumor que las origina. Entre los más característicos, aparte de los síntomas integrantes de la caquexia tumoral, que también puede considerarse como manifestaciones paraneoplásicas, figuran los siguientes.
Hematológicos. Policitemias, por producción de eritropoyetina o sustancias de acción análogas, en tumores renales o de otra localización.
Endocrinológicos. Síndrome de Cushing, secreción inadecuada de hormona antidiurética, hipertiroidismo, hipercalcemia, hipoglucemia, etc. Estos cuadros son atribuibles a la secreción por el tumor, preferentemente bronquial, de péptidos con actividad hormonal, y no tienen nada que ver, por lo tanto, con los derivados del desarrollo de tumores funcionantes en las correspondientes glándulas de secreción interna. En cuanto al mecanismo responsable de esta secreción hormonal ectópica, la teoría más admitida es la de la desrepresión genética.
Neuromusculares. A este grupo pertenecen cuadros diversos de miastenia, neuropatía periférica y mieloencefalopatía. Dentro de su rareza, también son especialmente frecuentes en los carcinomas bronquiales y su génesis es peor conocida que la de los síndromes paraneoplásicos endocrinos.