CONCEPTO. Este capítulo se refiere al aumento de la función o las funciones propias de las células, de los tejidos, de los órganos o incluso de los aparatos o sistemas orgánicos implicados, ya sea dicho aumento provocado por un mecanismo fisiológico o patológico. Bajo la perspectiva del binomio estructura-función, deben considerarse dos tipos de especificidad: la que afecta a cada tejido (que puede relacionarse con una o más funciones) y la que afecta a cada función (especificidad en la que pueden estar implicados uno o más tejidos). Por otra parte, el origen y la expresividad clínica de una hiperfunción puede afectar estructuras celulares, tisulares, de órganos o de sistemas en función del modelo. En el proceso de la enfermedad se deben tener en cuenta cuatro aspectos: su causa (etiología), sus mecanismos de producción (patogenia), las alteraciones estructurales inducidas (cambios morfológicos) y las consecuencias funcionales de tales cambios (fisiopatología), así como su correspondiente expresión clínica. En este sentido, una hiperfunción no es más que una forma particular de expresión de la fisiopatología de las enfermedades. La naturaleza de los cambios morfológicos y su distribución en diferentes tejidos u órganos tienen una influencia definitiva en el mantenimiento o en la alteración de la función normal, determinando los fenómenos clínicos (síntomas y signos), el tipo de evolución y de pronóstico de la enfermedad y, muchas veces, la estrategia terapéutica. En este sentido, la lesión celular provoca una respuesta distinta en función del tipo de agresión, y su consecuencia funcional es, asimismo, diferente (tabla 5-1). En términos generales un incremento de la función se origina en alteraciones subcelulares primarias (mutaciones y cambios fenotípicos) aunque por lo común se debe a procesos adaptativos celulares que provocan hipertrofia o hiperplasia, con la consiguiente hiperfunción.
BASES MOLECULARES
El sustrato de una hiperfunción suele ser un cambio en el crecimiento y/o en el desarrollo celular. Los mecanismos moleculares que controlan tal desarrollo y crecimiento de la célula se alteran por distintas causas, y ello produce un trastorno en la función.
Control del crecimiento
La proliferación celular es estimulada por la lesión o la muerte celular, si bien es posible que cualquier tipo de estrés tisular pueda producir trastornos en el crecimiento celular. Una serie de factores químicos microambientales estimulan o inhiben la proliferación y, de hecho, un exceso de estimuladores o un defecto de inhibidores genera un crecimiento neto. Con respecto a la capacidad de proliferación y a su relación con el ciclo celular, las células pueden encontrarse en división, ser quiescentes o pertenecer al grupo de las que no se dividen (permanentes). Mientras que las células quiescentes son estables, las que se encuentran en división son células lábiles.
Los factores más importantes que condicionan el crecimiento son aquellos capaces de estimular células quiescentes e involucrarlas en el ciclo celular y la división; por ejemplo, ciertos estímulos lesivos son responsables de la activación de oncogenes (c-fos, c-jun y c-myc) implicados en la replicación celular. Otros factores provocan un acortamiento del ciclo celular y, secundariamente, un incremento en el número de células.
En el adulto, el tamaño de una población celular está determinado por tres índices: el de proliferación celular, el de diferenciación y el de muerte celular por apoptosis. Así, el aumento en el número de células puede deberse a un crecimiento en la proliferación o a un descenso en la muerte celular. El papel de la diferenciación depende de las circunstancias en que se produzca: a veces, la diferenciación implica que las células ya no se puedan multiplicar (p. ej., la diferenciación de la célula madre en la médula ósea) y otras, la replicación ocurre precisamente en células diferenciadas (p. ej., en el caso de una hepatectomía parcial).
Fenómenos moleculares en el crecimiento celular
Aunque hay muchos elementos químicos que pueden afectar el crecimiento, los más importantes son los factores de crecimiento, que se hallan presentes en el suero o son producidos por células. La mayoría de estos factores pertenecen a uno de los dos siguientes grupos: los que, sin estimular la síntesis de DNA, colocan a las células quiescentes en disposición de hacerlo (factores de «competencia»), y los que estimulan propiamente la síntesis de DNA en las células competentes (factores de «progresión»). Muchos de estos factores de crecimiento influyen también en otras funciones celulares distintas de la proliferación y del crecimiento, por ejemplo la migración, la diferenciación y la remodelación tisular.
El crecimiento celular suele comenzar por la unión de un factor de crecimiento a un receptor específico, ya sea en la superficie o en el interior de la célula. La mayoría de los factores de crecimiento tienen receptores en la membrana plasmática; una minoría de ellos (p. ej., receptores esteroideos) son intracelulares e interaccionan con factores lipófilos que cruzan la membrana hasta unirse al receptor en el núcleo o en el citoplasma.
La mayor parte de los receptores para los factores de crecimiento están dotados de actividad tirosincinasa, que se activa cuando se unen al ligando o factor de crecimiento. Tales receptores tienen una porción glucosilada extracelular (que se une al factor), una porción hidrófoba transmembranaria y una porción intracitoplasmática que es, precisamente, la que posee la actividad tirosincinasa. La unión del factor de crecimiento al receptor induce una alteración estructural de la porción extracelular, lo que se acompaña de una dimerización del complejo así formado. La porción intracelular de este dímero provoca, entonces, la fosforilización de la tirosina y la activación de cinasas. De este modo, la fosforilización de los residuos de tirosina en una o más proteínas constituye un fenómeno clave en la transmisión de la señal extracelular para la proliferación celular. La fosfotirosina se une, a continuación, a ciertas proteínas y enzimas, activándolas. Es el caso de la fosfolipasa Cgamma, enzima que cataliza la degradación del fosfatidilinositol- 4,5-bifosfato (PIP2) hacia diacilglicerol (DAG) e inositol-1,4,5-trifosfato (IP3). Mientras el DAG activa la proteincinasa C (PKC), que se une a la membrana plasmática, el IP3 es capaz de liberar los depósitos de calcio intracelular. Asimismo, la señal extracelular produce la activación de proteínas de la familia ras, presentes en forma inactiva, que desencadenan una cascada de enzimas citoplasmáticas con actividad proteincinasa, para terminar en la activación de factores de transcripción que inducen la mitogénesis. Por último, los factores de crecimiento activan también las denominadas proteínas G y la serina-treonincinasa (Raf-1) que no son otra cosa que proteincinasas mitogénicas. El conjunto de estas proteínas con influencia en el crecimiento celular, transmiten su señal al núcleo, bien por sí mismas, bien a través de mensajeros (calcio, calmodulina). En la estructura nuclear se inducen numerosos genes reguladores del crecimiento, algunos de ellos precoces (inducidos en ausencia de síntesis proteica) y otros tardíos (dependientes de la síntesis de DNA). Genéricamente son conocidos como protooncogenes, y una eventual mutación puede acompañarse de una transformación neoplásica. El descubrimiento y el estudio de los protooncogenes (involucrados en el control normal del crecimiento) y de los oncogenes (involucrados en el desarrollo del cáncer) han aclarado muchos aspectos del crecimiento celular.
Factores de crecimiento
Algunos de los factores de crecimiento actúan en diversas células, mientras otros conservan cierta especificidad celular. Pueden actuar de forma endocrina, paracrina o autocrina, aunque la secreción y la estimulación paracrinas son más comunes (producción del factor en una célula adyacente y distinta a la que ejerce su acción). En otras ocasiones, cuando la secreción es autocrina, es preciso que la misma célula que produce factores de forma endógena, disponga de receptores para éstos.
Factor de crecimiento epidérmico. El EGF fue el primero descrito. Tiene actividad mitogénica para células epiteliales y para fibroblastos in vitro y para células hepáticas in vivo. Su distribución es muy extensa (distintas secreciones y fluidos, jugo intestinal, saliva, orina). El TGF-a es homólogo en gran medida al EGF, se liga a su mismo receptor y provoca actividades similares.
Factor de crecimiento derivado de las plaquetas. El PDGF es una proteína catiónica compuesta por dos cadenas (A y B). Se almacena en los gránulos alfa de las plaquetas desde donde es liberado cuando se activan. Es producido también por los macrófagos activados, las células musculares lisas y las células endoteliales. Origina la migración y la proliferación de fibroblastos, de células musculares lisas y de monocitos. Se liga a dos receptores específicos (alfa y beta) que tienen actividad proteincinasa. A diferencia del EGF, requiere un factor de progresión para la mitogénesis (p. ej., EGF, plasma, insulina).
Factor de crecimiento fibroblástico. El FGF constituyen en realidad una familia de factores de crecimiento que además de la actividad mitogénica, tienen una gran afinidad por la heparina. El FGF tipo básico desempeña un importante papel en la angiogénesis, tanto in vitro como in vivo. El FGF tipo básico se origina en los macrófagos activados, mientras que el tipo ácido está confinado al tejido neural.
Factor de crecimiento transformante. El TGF-b es también una familia de polipéptidos homólogos en la que se incluyen tres isoformas (TGF-b1, 2 y 3), de los que el TGF-b3 es el más extendido. Si bien a bajas concentraciones induce la síntesis y secreción de PDGF, a elevadas concentraciones es un inhibidor del crecimiento porque inhibe la expresión de los receptores para el PDGF. También estimula la quimiotaxis de los fibroblastos y la producción de fibronectina y de colágeno, al mismo tiempo que inhibe la degradación del colágeno por disminución de las colagenasas y aumento de los inhibidores de las proteasas. Todos estos efectos favorecen la fibrogénesis. El TGF-b se produce en las plaquetas, las células endoteliales, las células T y los macrófagos.
Citocinas. Es un grupo de mediadores humorales, entre los cuales la IL-1 y el TNF son mitogénicos y quimiotácticos para los fibroblastos por lo que, secundariamente, estimulan la síntesis de colágeno y son fibrogénicos.
BASES ESTRUCTURALES
Las células disponen de la capacidad de adaptarse a su función, máxime cuando tal adaptación es fisiológica. Esto implica, generalmente, una respuesta celular a estímulos de origen hormonal o producidos por sustancias químicas endógenas. Si la adaptación que se requiere tiene un origen patológico actúan idénticos mecanismos, pero las células sobreviven por su capacidad de resistencia a ambientes hostiles. Durante el proceso de adaptación que realizan las células suele modificarse algún aspecto del metabolismo celular: unión al receptor, transducción de la señal, transcripción, regulación de la síntesis proteica y/o liberación del producto final.
Las lesiones morfológicas que sustentan esta hiperfunción adaptativa son, fundamentalmente, la hiperplasia y la hipertrofia. Aunque estos procesos son distintos, muchas veces coexisten y pueden ser desencadenados por estímulos y mecanismos comunes. En ocasiones, no obstante, existen células más especializadas en sufrir hipertrofia que hiperplasia, e incluso es posible que sólo se hipertrofien porque no posean la capacidad de división.
Hiperplasia
Constituye un aumento en el número de células de un tejido o de un órgano que de esta forma aumenta su volumen y su función. Al contrario de lo que sucede con la hipertrofia, la hiperplasia sólo ocurre cuando las células logran sintetizar DNA y sufren la correspondiente división mitótica.
Según su génesis, la hiperplasia puede ser fisiológica o patológica.
Hiperplasia fisiológica. Su origen suele ser una estimulación hormonal o una compensación por pérdida de tejido funcionante. Ambos mecanismos implican, por una parte, la reactivación de las células quiescentes, que pasan a un proceso de síntesis de DNA, y por otra, un crecimiento secuencial en la expresión de los protooncogenes (p. ej., c-fos, c-myc, c-ras) con la consiguiente proliferación celular, el aumento del número de células y de la función del tejido u órgano afectado por el proceso.
Existen datos para sostener que, en última instancia, el origen de esta hiperplasia depende de la acción de factores de crecimiento polipeptídicos, de productos humorales que se comportan como tales y de ciertos productos que coadyuvan a la proliferación. Dos modelos pueden ilustrar estas situaciones: la hiperplasia fisiológica de la glándula mamaria durante el embarazo, merced a una estimulación hormonal, y la hiperplasia compensadora de tejido hepático tras una hepatectomía parcial. Este último modelo ha sido bien estudiado y ha permitido dar respuesta a numerosos interrogantes. Las células que pasan a la fase de replicación pueden multiplicarse incluso por 10 en las siguientes 24-48 horas hasta alcanzar una función o restaurar la masa perdida. Distintos factores confluyen en estos efectos: algunas señales primarias (citocinas), factores de crecimiento más o menos específicos, productos coadyuvantes, y hormonas. Otros factores de crecimiento y la supresión o disminución de la secreción hormonal suelen ser los mecanismos de autocontrol para el cese de la proliferación.
Hiperplasia patológica. La mayoría de estos fenómenos se deben a una estimulación hormonal excesiva o a los efectos de factores de crecimiento sobre las células diana. Un ejemplo característico es la hiperplasia endometrial, potenciada por hormonas hipofisarias y ováricas. Un incremento, absoluto o relativo, de las hormonas (estrógenos en este caso) provoca la hiperplasia glandular. Este proceso es por lo general autocontrolado, de suerte que al revertir la estimulación hormonal, la hiperplasia desaparece. No obstante, el propio proceso es un terreno abonado para que se establezca, de forma eventual, una proliferación autónoma o neoplásica; así, este tipo de hiperplasia se acompaña de un mayor riesgo de cáncer. Al igual que la hiperfunción puede estar asociada a la hiperplasia patológica, también puede estarlo a la neoplasia derivada de ella. En otras ocasiones, como ya se ha mencionado, los responsables de la hiperplasia patológica son los factores de crecimiento. En estos casos, la proliferación es consecuencia generalmente de una lesión tisular o celular previa.
Hipertrofia
Consiste en el aumento en el tamaño de las células, con el consiguiente incremento en el tamaño del órgano. Así, el tejido u órgano afecto no desarrolla nuevas células, sino que aumenta el tamaño de las ya existentes, lo que puede provocar una hiperfunción.
El aumento del tamaño se debe a un incremento en la síntesis de componentes estructurales. Al igual que ocurre en la hiperplasia, la hipertrofia puede ser fisiológica o patológica. Su origen obedece a un aumento de la demanda o a una estimulación hormonal específica. Como ejemplos paradigmáticos de estos fenómenos están los cambios miocárdicos en ciertos tipos de miocardiopatías o el crecimiento uterino en el embarazo, respectivamente.
La respuesta hipertrófica adaptativa a nuevas condiciones muestra un buen ejemplo en el tejido muscular. Las células del músculo estriado son capaces de hipertrofiarse quizá porque no pueden adaptarse a una mayor demanda metabólica mediante la división y la formación de nuevas células. Generalmente, el estímulo para esta hipertrofia muscular es la sobrecarga (hemodinámica, hipertensión arterial en el corazón; esfuerzo físico en el músculo esquelético). En estas circunstancias se sintetizan proteínas y filamentos a fin de mantener en equilibrio la demanda y la capacidad funcional celular, para mantener la actividad metabólica por unidad de volumen, como en condiciones normales.
En la hipertrofia, en ocasiones, se altera no sólo el tamaño sino el fenotipo celular con objeto de adaptarse al tipo de sobrecarga. En el caso de una hipertrofia por sobrecarga de volumen se producirá una activación de la cadena pesada de miosina-b, y una represión del gen para la cadena a, lo que provocará una mayor velocidad de contracción. Asimismo, durante el proceso pueden activarse otros genes, como los reguladores del crecimiento (rápidos) o los correspondientes a factores de crecimiento (TGF-b). Muy probablemente, el cambio de fenotipo de las células hipertrofiadas está generado por estímulos mecánicos y humorales.
A pesar de los cambios hipertróficos y de función, en ocasiones el tejido o el órgano llega al límite de sus posibilidades. En este momento, comienza un proceso degenerativo, en el que están implicados distintos fenómenos: una limitación en el aporte vascular del tejido hipertrófico, una disminución de la capacidad oxidativa de las mitocondrias y alteraciones en la síntesis proteica o en el citoesqueleto. Por lo tanto, la hipertrofia responsable de una hiperfunción puede transformarse en un proceso degenerativo con disminución de la función.
ASPECTOS CLÍNICOS
A continuación se describen someramente algunas situaciones cuya expresividad clínica se caracteriza por un aumento de la función del tejido, órgano o sistema en cuestión. Entre ellas se incluyen casos en los que tal aumento es fisiológico o, por el contrario, patológico. Al mismo tiempo, se ha de tener en cuenta su origen primario o secundario a otras alteraciones.
Básicamente, deben considerarse tres posibles mecanismos:
1. Hiperfunción debida a un mayor estímulo sobre el tejido u órgano. Un ejemplo característico es el de las hiperfunciones en la esfera de la endocrinología, por un aumento del estímulo hormonal. Se deben considerar en este apartado las hiperestimulaciones compensadoras.
2. Hiperfunción por aumento intrínseco de la función celular o del órgano o por una disregulación autónoma de la propia función. En este grupo se encuentran los incrementos en la función de ciertos órganos, de causa diversa, con estímulos auténticamente reconocidos o sin ellos, como es el caso de una hiperfunción esplénica o de la hiperfunción hemopoyética. Asimismo, se incluyen en este apartado las hiperfunciones por tumores hiperfuncionantes de distinta localización orgánica.
3. Hiperfunción de la célula o del sistema como expresión de una respuesta exagerada, aún cuando el estímulo sea normal y adecuado en otras condiciones. Existe una predisposición a tal respuesta patológica, bien sea intrínseca del sujeto o condicionada por el medio. Un ejemplo de este grupo lo constituyen las reacciones de hipersensibilidad como expresión de una hiperrespuesta del sistema inmunitario.
Sin duda, el sistema más representativo en cuanto a los trastornos por hiperfunción o hipofunción es el sistema endocrino. La regulación hormonal de las secreciones glandulares ofrece un modelo en el que, con frecuencia, la patología endocrina prevalente es determinada precisamente por una alteración de la función, generada por un trastorno primario de la célula secretora o por un cambio en la intensidad de estimulación. A continuación se ofrecen algunos ejemplos del mecanismo de hiperfunción en diversos sistemas orgánicos.
Eje hipotálamo-hipofisario
Hormona de crecimiento. El exceso de hormona del crecimiento (GH), producto de la adenohipófisis, es responsable del gigantismo (cuando ocurre en el niño) y de la acromegalia (cuando afecta al adulto). Con independencia de la secreción ectópica de GH o de su factor liberador (GRH) por tumores extrahipofisarios y extrahipotalámicos, la hipersecreción de GH se debe, por lo general, a la presencia de un adenoma hipofisario hiperfuncionante y habitualmente autónomo o a la hipersecreción de GRH hipotalámico por un tumor en esta localización, inductor de una hiperplasia en las células somatotropas o, eventualmente, por una adenoma en tales células.
Prolactina. La hipersecreción de prolactina se debe en ocasiones a un adenoma (microadenoma o macroadenoma) hiperfuncionante y autónomo en la hipófisis. Otras veces no existe un sustrato histopatológico bien definido y la hipófisis es normal; entonces, es posible que la sobreestimulación hipotalámica con el factor liberador (PRF) o el descenso del factor inhibidor (PIF) sean los responsables. En estos últimos casos, la hipersecreción es secundaria a un trastorno hipotalámico o del tallo hipofisario o —eventualmente— al efecto de medicamentos que disminuyen la liberación de dopamina. Las consecuencias de este tipo de hiperfunción son, por una parte, galactorrea (por efecto de la prolactina sobre la glándula mamaria) y, por otra, amenorrea (por efecto inhibidor de la prolactina sobre la liberación de GnRH en el hipotálamo).
Hormona antidiurética. La hipersecreción de hormona antidiurética (ADH) puede ser consecuencia de una hiperfunción de los núcleos hipotalámicos productores, bajo la estimulación del SNC. La secreción ectópica de origen tumoral es otra causa muy frecuente. En ambos casos, esta secreción inadecuada (por exceso) de ADH se manifiesta a través de un incremento en la reabsorción tubular de agua, con hipovolemia e hipoosmolaridad consiguientes en el espacio extracelular. Al existir hipoosmolaridad se produce hiperhidratación celular, con una sintomatología especialmente llamativa en el SNC.
Glándula suprarrenal
Glucocorticoides. La hiperfunción suprarrenal con hipersecreción de glucocorticoides (sindrome de Cushing) puede tener un origen primario en adenomas o carcinomas suprarrenales o en una hiperplasia suprarrenal. Excepcionalmante se debe a la presencia de autoanticuerpos frente a receptores de ACTH, que tienen un efecto sobre el crecimiento y sobre la función suprarrenal. Las formas secundarias ocurren por incremento en la secreción hipofisaria de ACTH (por un adenoma) o hipotalámica de CRH y, en otras ocasiones, debido a una secreción ectópica de ACTH o CRH (sindrome de Cushing paraneoplásico).
Mineralcorticoides. La hipersecreción primaria de aldosterona por la corteza suprarrenal está provocada por un adenoma o una hiperplasia suprarrenal, generalmente bilateral; la secreción de aldosterona en estos casos es autónoma. El hiperaldosteronismo secundario se produce como consecuencia de un aumento de la actividad de renina plasmática (p. ej., en casos de edema, hipovolemia o en ciertos tipos de hipertensión arterial). Debido al efecto de retención de sodio y agua, el hiperaldosteronismo es, muchas veces, fisiológico y compensador, a fin de mantener un volumen plasmático y una natremia normales. Excepcionalmente, las células productoras de aldosterona pueden responder a la ACTH.
Clínicamente, la hiperfunción mineralcorticoidea tiene un elemento clave: la hipertensión arterial, por retención de sodio y agua, junto a la eliminación de potasio (fatigabilidad) e hidrogeniones (alcalosis metabólica).
Andrógenos. Las formas primarias de hiperfunción androgénica (síndrome adrenogenital) se deben a tumores suprarrenales hiperfuncionantes. Las formas secundarias obedecen a una hiperestimulación por ACTH, responsable, a su vez, de una hiperplasia suprarrenal; por consiguiente, suelen acompañar a otras hiperfunciones suprarrenales y, de hecho, la causa más común es un trastorno congénito con un déficit enzimático en la síntesis de colesterol (p. ej., déficit de 21-hidroxilasa, 11-hidroxilasa, etc.), con lo que, al disminuir el cortisol, se incrementa la secreción de ACTH con el efecto citado.
El aumento de los andrógenos provoca un cuadro clínico dependiente del sexo y de la edad del paciente que lo exhiba. En la mujer adulta se produce, obviamente, una virilización; en la niña, una masculinización de los caracteres sexuales secundarios. En el niño, la pubertad se adelanta, aunque el desarrollo testicular no es paralelo (por eso se conoce el cuadro clínico como de «seudopubertad precoz»). En ambos sexos, cuando ocurre en la infancia, esta hiperfunción aumenta la velocidad de crecimiento, pero no la talla final porque, al mismo tiempo, aumenta la osificación de las epífisis.
Médula suprarrenal
La secreción excesiva e incontrolada de catecolaminas por las células cromafines se debe a una hiperfunción de la médula suprarrenal, cuyo origen más común es tumoral (feocromocitoma). Su expresividad clínica depende de la hipersecreción de las distintas catecolaminas y de otros péptidos vasoactivos, aunque la hipertensión arterial (paroxística o constante) es su rasgo más llamativo, acompañada o no de sintomatología por estimulación adrenérgica. Ésta es particularmente relevante en el aparato cardiocirculatorio, pero también incluye alteraciones hematológicas (leucocitosis con neutrofilia) y metabólicas (hiperglucemia y aumento de la lipólisis). Ejemplos similares a los descritos existen para las glándulas tiroides, paratiroides y gónadas.
Sistema inmunitario
La hiperfunción en el sistema inmunitario adquiere una forma especial, consustancial a su propia función, que es la hiperrespuesta inmunológica. Es, sin duda, una hiperfunción patológica. En este apartado se citarán las reacciones de hipersensibilidad o respuestas excesivas de estirpe inmunológica frente a antígenos extraños de distinta naturaleza. En función de que la reacción implicada sea de índole humoral o celular, de la clase de inmunoglobulina que intervenga y del lugar de la reacción antígeno-anticuerpo, este tipo de fenómenos pueden clasificarse (Gell y Coombs) en distintos tipos. Entre ellos, cuatro tipos se considerarán en este apartado.
Reacción anafiláctica (tipo I). Los anticuerpos son las IgE (reaginas). Tras su unión con el antígeno, se liberan, por la vía del cAMP y del calcio, una serie de mediadores primarios (preformados) como histamina, heparina, proteasas y factores quimiotácticos, así como ciertos mediadores secundarios (sintetizados como consecuencia de la estimulación), como prostaglandinas, tromboxano y leucotrienos, todos ellos derivados del metabolismo del ácido araquidónico. Dos ejemplos son ilustrativos del cuadro clínico acompañante: la reacción local o anafilaxia local (atopia) y la reacción anafiláctica general.
Reacción citotóxica-citolítica (tipo II). Los anticuerpos son IgM o IgG. Los antígenos están constituidos por estructuras de las membranas celulares (p. ej., de la membrana basal glomerular). La reacción antígeno-anticuerpo provoca la activación del complemento y la destrucción celular por fagocitosis y por lisis. Un ejemplo muy ilustrativo de este grupo lo constituyen ciertas citopenias hematológicas, en las que está involucrado este mecanismo o algunas formas de lesión glomerular por hipersensibilidad.
Reacción por inmunocomplejos (tipo III). Los anticuerpos son IgG. La lesión está causada por el depósito de inmunocomplejos en distintos sitios: en los tejidos (la formación de inmunocomplejos puede ser previa o posterior a su depósito tisular) o circulantes. En este último caso, el depósito suele producirse en los pequeños vasos del riñón, de la piel y/o en las articulaciones. Para que se produzca dicho depósito de inmunocomplejos es particularmente favorable el cambio en la permeabilidad de la pared vascular, que está mediada por la activación del complemento. Los inmunocomplejos son eliminados de la circulación por el sistema mononuclear fagocítico. Son ejemplos representativos de esta forma de hipersensibilidad, la enfermedad del suero, las alveolitis por hipersensibilidad, las glomerulonefritis por la misma causa y las vasculitis. Estos distintos cuadros clínicos, aunque comparten un mecanismo patogénico común, tienen distinta expresividad en relación con el lugar de depósito de los inmunocomplejos.
Reacción celular o tardía (tipo IV). Se trata de una reacción inmunológica de índole celular, en la que están implicadas fundamentalmente células de estirpe T, colaboradoras y citotóxicas. Como característica, la reacción local muestra infiltrados celulares muy ricos, particularmente en células mononucleares, lo que justifica que, con el tiempo y la permanencia del antígeno, se transformen en lesiones granulomatosas. La dermatitis por contacto y la formación de granulomas específicos (p. ej., tuberculosos) son ejemplos ilustrativos de esta forma de hiperrespuesta (v. parte XXII).
Aparato respiratorio
El aumento de la función respiratoria es un mecanismo de particular importancia en la compensación de situaciones de hipoxia. La hiperpnea, junto al aumento del gasto cardíaco, la policitemia y el aumento de la extracción tisular de oxígeno arterial, forman los mecanismos clásicos de compensación ante una anoxia. Cuando ésta surge, los pulmones deben aumentar su capacidad para mejorar la presión de oxígeno en los alvéolos. Esto, en la práctica, se consigue incrementando los mecanismos de ventilación, a través de la hiperpnea y, eventualmente, de la taquipnea (aumento de la frecuencia respiratoria por encima de 24 respiraciones/min). El estímulo para ello es la propia disminución de la presión parcial de oxígeno arterial (PaO2), que provoca, en última instancia, la estimulación del centro respiratorio. Otro estímulo bien conocido es el aumento de la presión parcial de anhídrido carbónico arterial (PaCO2), ya sea por un problema respiratorio (situación en la que el mecanismo compensador pulmonar puede resultar difícil) o por un problema metabólico (producción de acidosis metabólica), en cuyo caso la hiperpnea es evidente y, muchas veces, resolutiva.
Los estímulos para el aumento de la función ventilatoria se producen, a veces, en el propio pulmón, tanto en las vías aéreas como en el intersticio (causas locales, irritantes, etc.); en estas circunstancias, la taquipnea suele ser la respuesta. Cuando el estímulo está constituido por variaciones en las presiones parciales de gases arteriales o por modificaciones del pH, el efecto se consigue a través de la estimulación de los quimiorreceptores centrales (PaCO2 y pH) o periféricos (PaO2), y la respuesta suele ser la hiperpnea. Debe considerarse la posibilidad de que el aparato respiratorio sea normal, no muestre ninguna alteración en los mecanismos respiratorios y, sin embargo, se requiera una hiperfunción ventilatoria. En estos casos, el aumento de la ventilación puede ser la consecuencia de un ejercicio físico intenso (merced a la hipercapnia y a la acidosis metabólica de origen láctico), de que la respiración se realice en un ambiente pobre en oxígeno (el estímulo es la hipoxemia), de una acidosis metabólica en su origen (el descenso del pH estimula los quimiorreceptores) o de un estado de estrés o psicopático (hiperventilación neurogénica).
Sistema hemático
La función básica de los órganos hemopoyéticos es la de producir elementos celulares sanguíneos: hematíes, leucocitos y plaquetas. El incremento en esta función puede resultar en un exceso de producción celular, aunque se encuentre sometida a un control fisiológico; esto puede afectar a las tres series en su conjunto o independientemente. Además de este aspecto, otra de las funciones en las que también intervienen constituyentes sanguíneos es la coagulación y la hemostasia, que pueden encontrarse exageradamente aumentadas a causa de trastornos en elementos celulares (plaquetas) o en los factores plasmáticos de coagulación. Se considerará también la hiperfunción de un órgano directamente relacionado con el sistema inmunitario y el tejido linfático, como es el bazo, cuya hiperfunción se denomina hiperesplenismo.
Policitemia. Se considera policitemia un volumen eritrocitario superior a 36 ml/kg en el hombre y a 32 ml/kg en la mujer, lo que representa un valor hematócrito superior al 53 %. La hiperactividad en la eritropoyesis puede deberse a un aumento en la producción de eritropoyetina, que es el factor de crecimiento más directamente implicado. Esto puede ser la consecuencia de un estímulo fisiológico (hipoxemia, cardiopatía congénita, mal de las montañas, etc.), en cuyo caso se considera un mecanismo compensador, o bien puede obedecer a una hiperproducción a cargo de ciertos tumores (riñón, cerebelo) o quistes (renales). Otras veces, el aumento de la eritropoyesis es de origen neoplásico. En efecto, la policitemia vera o esencial es un cuadro incluido dentro de los síndromes mieloproliferativos, que afecta la célula germinal pluripotente de la médula ósea y que puede considerarse una hiperfunción eritropoyética de origen tumoral.
Síndromes mieloproliferativos. A modo de ejemplo se incluyen aquí, además de la ya citada policitemia vera, los trastornos de origen proliferativo medular, que afectan cualquier serie celular y que, en realidad, afectan células más primitivas y progenitoras de las restantes series. Bajo el epígrafe de síndromes mieloproliferativos se incluyen procesos con características neoplásicas que son, por lo tanto, el fruto de una hiperactividad patológica. Algunos son procesos agudos, y otros, crónicos. Por su carácter neoplásico es cada vez más determinante el papel que desempeñan los factores de crecimiento en la génesis de esta hiperactividad medular. Con excepcion de la policitemia esencial (crónica) y la eritroleucemia (aguda), representativos de trastornos de la serie roja, así como la trombocitosis, este apartado debe incluir, genuinamente, las leucemias mieloides agudas y crónicas. En la mayoría de los casos, la presencia de ciertos factores de crecimiento (particularmente PDGF y TGF-b) favorece la fibrosis del resto del tejido medular por lo que, en la práctica, coexisten la mieloproliferación y la mielofibrosis.
Síndromes linfoproliferativos. Se incluyen en este apartado de hiperactividad proliferativa, los procesos neoplásicos cuyo origen es una hiperproliferación de células de estirpe linfoide, ya sea presentada de forma aguda o crónica. La expresividad clínica será la de una leucemia linfoide (aguda o crónica), si existe predominio de proliferación de células en la médula ósea, incluso con desplazamiento de las restantes series celulares, y una afectación en sangre periférica en este mismo sentido. Por el contrario, la expresividad puede ser la de una neoplasia de tejido linfático ganglionar (linfoma) si no existe —en su origen— una afectación medular o de tejido linfático extraganglionar. Mención especial merece en este apartado, la proliferación de células linfáticas de estirpe B, cuya hiperfunción es capaz de generar procesos caracterizados por la hipersecreción de inmunoglobulinas. Entre estos procesos se deben señalar el plasmocitoma o mieloma múltiple (tumor de células plasmáticas, de células B evolucionadas), la leucemia de células plasmáticas, el plasmocitoma local, la macroglobulinemia de Waldenström, la enfermedad de cadenas pesadas y la paraproteinemia esencial (benigna) de significado incierto. Todos ellos se caracterizan por una hiperactividad en un clon celular B, que prolifera, sintetiza y libera moléculas o fragmentos de algún tipo de inmunoglobulina.
Hiperconsumo de factores de coagulación e hiperfibrinólisis.
La puesta en marcha de un proceso de coagulación exagerado, que afecta todo el territorio sistémico y la microcirculación, puede deberse a distintos estímulos, pero el más común es la liberación de productos procoagulantes de origen tisular, que pone en marcha la cascada de la coagulación. En otras situaciones, la lesión endotelial, provocada, por ejemplo, por endotoxinas de gérmenes gramnegativos, dispara la adhesión y la agregación plaquetarias y la liberación de tromboplastina (es el caso del shock séptico). Por último, cabe señalar que algunos activadores de la coagulación, que normalmente son eliminados por el hígado, pueden persistir en casos de insuficiencia hepática y así provocar y mantener la coagulopatía. En cualquier caso, las características de esta hiperactividad coagulopática es la del «consumo» de factores de coagulación y de plaquetas, merced a la formación de microtrombos generalizados. A ello sigue una hiperfibrinólisis secundaria, desencadenada por la activación del plasminógeno (su activador principal estará producido por las células endoteliales), que conduce a la formación de plasmina que, a su vez, degrada factores de coagulación (p. ej., fibrinógeno). Con frecuencia, la hiperfibrinólisis es, pues, secundaria a la coagulopatía de consumo, pero también puede ser un proceso primario, sustentado en la liberación masiva del activador del plasminógeno, y que desencadena un aumento de la actividad en las condiciones basales del sistema de coagulación.
En todos los casos, la consecuencia es la presencia de una diátesis hemorrágica brusca, difusa y de mal pronóstico.
Trombocitemia y trombofilia. La trombocitemia se refiere a una proliferación neoplásica de origen medular, ya citada en el apartado de síndromes mieloproliferativos. Por el contrario, la trombofilia designa un aumento del número de plaquetas, no neoplásico, y con tendencia a la formación de trombos.
Hiperesplenismo. La hiperfunción esplénica se acompaña de citopenias (de las series roja, blanca y/o plaquetaria) con médula ósea normal o hipercelular y esplenomegalia. Todos estos signos mejoran con la esplenectomía. Cuando el bazo aumenta de tamaño, su función hemocaterética aumenta. Es un ejemplo paradigmático del binomio tamaño-función. La hiperplasia esplénica favorece el enlentecimiento de la circulación esplénica y la destrucción celular a cargo de los macrófagos o por simples motivos físicos (cambios hemorreológicos) con una posterior fagocitosis por los mononucleares.
Debe señalarse que el hiperesplenismo puede ser la consecuencia de la esplenomegalia, o a la inversa. Como quiera que el tamaño y la función corren paralelos, ocurre que, en ocasiones, la necesidad de destrucción de las células (casos de anemias hemolíticas, de trombopenias autoinmunes) puede generar un aumento del tamaño y de su función, simplemente como mecanismo compensador. Ejemplos similares a los descritos existen para los sistemas cardiovascular, digestivo, urinario, hemopoyético y otros.