CONCEPTO
Se entiende por isquemia la situación que se produce como consecuencia de la interrupción del aporte de oxígeno a los tejidos debido a un descenso en la perfusión y que se acompaña de la acumulación de metabolitos. Dicho concepto es diferente del de hipoxia, que implica simplemente disminución del aporte de oxígeno disuelto a los tejidos.
La disminución del contenido de oxígeno en la sangre se designa hipoxemia. En la hipoxia, la perfusión puede ser normal; es el caso de algunas situaciones clínicas, como el cor pulmonale, en el que la perfusión está conservada, pero la sangre llega al tejido miocárdico con un aporte pobre en oxígeno.
La isquemia persistente produce alteraciones bioquímicas y morfológicas que inicialmente son reversibles, pero se transforman en irreversibles al cabo de un tiempo variable, según el tipo de células. Así se sabe que en las neuronas la necrosis se produce al cabo de 3 a 5 min de isquemia, en las células del miocardio, en los hepatocitos y en el epitelio renal requiere 30 min y en el caso de los fibroblastos, la epidermis y el músculo esquelético son necesarias varias horas.
El conocimiento de los procesos bioquímicos durante la isquemia, con una primera etapa de cambios reversibles y una segunda en la que las alteraciones son ya irreversibles, interesa con objeto de favorecer las condiciones que retrasan la aparición de la etapa irreversible y permite tratar la situación de isquemia cuando aún es posible revertirla.
REPERCUSIONES CELULARES
Lesiones reversibles
Al disminuir en la célula la tensión de oxígeno, se reduce la fosforilación oxidativa con lo que deja de generarse adenosintrifosfato (ATP).
Con la disminución de ATP y el aumento de adenosinmonofosfato (AMP) se estimula la glucólisis anaerobia, y el aumento de esta actividad genera ácido láctico que, una vez acumulado, produce una disminución del pH intracelular.
El pH intracelular bajo condiciona, por una parte, la contracción de la cromatina nuclear (que entra en el contexto de las lesiones reversibles) y, por otra, la liberación en la célula de enzimas lisosómicas; la activación de tales enzimas provoca la digestión de los componentes celulares (proceso que ya entra en la fase considerada de lesión irreversible). Otra consecuencia de la hipoxia es la separación de los ribosomas del retículo endoplásmico rugoso con lo que se afecta el proceso normal de síntesis proteica.
También es consecuencia de la falta de ATP la disminución o el cese del funcionamiento de la bomba de sodio (dependiente de la ATPasa). Dado que dicha bomba es fundamental para la salida de sodio intracelular a cambio de la entrada de potasio, la disminución o cese de su funcionamiento implica la acumulación de sodio y, en consecuencia, de agua en la célula, con lo que se genera edema celular.
Aunque no existe una explicación clara sobre el mecanismo de transición entre las lesiones celulares reversibles descritas y la muerte celular, se sabe que la vacuolización de las mitocondrias es el patrón morfológico celular asociado a la lesión irreversible.
La salida del citoplasma de las enzimas contenidas en los lisosomas, una vez dañada su membrana a causa del pH bajo, inicia la digestión enzimática de la propia célula. Tras la muerte celular las enzimas salen al espacio extracelular, lo que puede utilizarse como dato diagnóstico. Así, en el caso de la necrosis miocárdica, la elevación enzimática de creatinincinasa y sus isoenzimas específicas del músculo cardíaco (CK-MB) constituye uno de los criterios de infarto de miocardio. Los componentes celulares degradados son gradualmente fagocitados por otras células. Las células muertas se transforman en masas fosfolipídicas que adquieren el aspecto de figuras de mielina e incluso se produce su calcificación.
El agotamiento del ATP es la causa de la muerte celular, en primer lugar porque los fosfatos de alta energía en forma de ATP son necesarios para muchos de los procesos sintéticos celulares y en segundo lugar porque su deficiencia contribuye a la lesión de la membrana celular. La lesión de la membrana celular es consecuencia de varios mecanismos patogénicos.
1. La degradación de los fosfolípidos de la membrana, como consecuencia de la acción de fosfolipasas endógenas, cuya activación depende en buena parte de la presencia en el citosol libre de calcio en concentraciones elevadas. A su vez, se sabe que el calcio del citosol libre procede del calcio almacenado en las mitocondrias y en el retículo endoplásmico, de donde se libera precisamente por efecto de la isquemia.
Sin embargo, no sólo la excesiva degradación sino también la síntesis disminuida de fosfolípidos por la falta de ATP es causa de la pérdida de los fosfolípidos de la membrana. La disminución de ATP tiene como consecuencia una disminución en el funcionamiento de la bomba ATPasa Na+/K+ con la consiguiente acumulación del sodio dentro de la célula y el aumento del calcio intracelular, que no puede ser expulsado por el mal funcionamiento del intercambio Na/Ca.
A su vez la sobrecarga intracelular de calcio con la correspondiente carga excesiva de este ion en las mitocondrias hace que se reduzca la producción de ATP. Los antagonistas del calcio, al interferir en la entrada de calcio mediada por canales dependientes de voltaje, representarían una defensa frente a la isquemia al impedir, al menos en parte, la entrada de calcio en la célula y, por lo tanto, su acumulación intracelular que, como ya se ha señalado, es un mecanismo intermedio de la acción nociva de la isquemia sobre la célula. Sin embargo, en situaciones de isquemia aguda del miocardio, la utilización de dihidropiridinas de acción rápida resultó inconveniente; en cambio en la prevención secundaria de la cardiopatía isquémica los antagonistas del calcio de nueva generación, de acción gradual y prolongado, pueden ser útiles.
Asimismo, los bloqueantes de receptores b-adrenérgicos interfieren en el reclutamiento de canales dependientes de receptores con lo que también reducirían la entrada de calcio en la célula.
La activación de receptores celulares origina por una parte la producción de inositol-1,4,5-trifosfato (IP3) y, por otra, la de diacilglicerol (DAG). En ambos casos se trata de productos procedentes de la hidrólisis del 4,5-bifosfato de fosfatidil inositol, hidrólisis catalizada por una fosfolipasa dependiente del calcio.
Las consecuencias de este proceso metabólico son la liberación de calcio del retículo sarcoplásmico al citosol libre, por influencia del IP3, por una parte, y la activación de la proteincinasa C por el DAG, por otra.
Entre los receptores de superficie celular que pueden activar este proceso metabólico se incluyen los receptores que responden a sustancias a-adrenérgicas. Así, la mayor estimulación adrenérgica durante la isquemia es causa también de aumento del calcio intracelular y, por lo tanto, de los efectos de la isquemia mediados por el calcio en el interior de la célula.
2. Debido a la degradación de los fosfolípidos se acumulan en la célula isquémica productos catabólicos, como ácidos grasos libres no esterificados, que tienen efecto detergente sobre la membrana y pueden insertarse en la capa lipídica de ésta, con lo que se altera su permeabilidad, ocasionando la entrada adicional de calcio desde el medio extracelular. Esta nueva irrupción de calcio libre en el citosol acelera la degradación de los fosfolípidos de la membrana, con lo que se establece un círculo vicioso que señala al calcio como posible mediador de la lesión irreversible.
3. En situaciones de hipoxia la membrana se desprende del citoesqueleto y esto predispone aún más a su rotura.
4. Los radicales libres de oxígeno están presentes en niveles bajos durante la isquemia pero su producción aumenta al restablecerse el flujo sanguíneo, lo que origina la lesión por reperfusión; ésta puede reducirse mediante agentes antioxidantes.
En el tejido isquémico se producen radicales libres de oxígeno, que son moléculas de oxígeno con un número impar de electrones, situación que las hace químicamente activas. Dichos radicales son el anión superóxido (O2), el peróxido de hidrógeno (H2O2) y el radical hidroxilo (OH).
El origen de estos radicales durante las situaciones graves de isquemia es múltiple. Por una parte, la entrada de calcio en el interior de la celula activa fosfolipasas que aumentan el metabolismo del ácido araquidónico, y éste genera la producción de radicales de oxígeno. Por otra parte, la isquemia convierte la deshidrogenasa normal de la xantina en una oxidasa que, en presencia de xantina, al menos en algunas especies, genera radicales de oxígeno. En las mitocondrias, además, se produce una disociación de electrones. Por último, la activación del complemento en el tejido isquémico genera la acumulación de neutrófilos, liberadores también de radicales de oxígeno.
Los radicales de oxígeno son capaces de actuar con cualquier molécula biológica por lo que pueden ser responsables de lesiones de la membrana celular, del retículo sarcoplásmico y de las mitocondrias.
Frente a estas acciones perjudiciales de los radicales libres, se intenta valorar actualmente el efecto protector de agentes «depuradores» como la superóxido-dismutasa, la depleción de neutrófilos productores de radicales libres, la preservación de reductores como el glutatión, capaz de atenuar la concentración de radicales de oxígeno y de inhibir la peroxidación producida por dichos radicales.
Mecanismos de regulación del riego tisular
La irrigación tisular depende de la interacción de diversos factores, que pueden incluirse en dos grandes grupos: presión de perfusión y resistencia vascular. Del equilibrio de estos factores depende la regulación del riego, ya que, si la resistencia supera a la presión de perfusión se produce una situación de isquemia. A su vez, la resistencia obedece a distintos agentes que se describen a continuación.
Factores neuroendocrinos. Receptores vasculares
La dotación de receptores a (a1 y a2) y b (b1 y b2) en las arterias modula respuestas de vasoconstricción y vasodilatación. La estimulación de los receptores a por la noradrenalina circulante o la liberada en las terminaciones nerviosas produce vasoconstricción, mediada por el aumento de calcio en el citosol.
La estimulación de los receptores a parece ser la responsable de la vasoconstricción por el frío y por el tabaco. También la acción vasoconstrictora de la cocaína parece estar mediada por los receptores a, y la angina de esfuerzo como se ha comprobado en ocasiones, puede ser debida a la estimulación de los receptores a.
Por el contrario, la estimulación de los receptores b produce vasodilatación. Por ello, el bloqueo de los receptores b provoca vasoconstricción; esto se comprueba durante los tratamientos con algunos bloqueantes b que en la circulación periférica producen vasoconstricción con la correspondiente frialdad y palidez de las extremidades.
El estímulo colinérgico efectuado por el sistema nervioso parasimpático produce vasodilatación, efecto que puede bloquearse mediante la administración de atropina.
Autorregulación
La presión de perfusión puede cambiar súbitamente, pero el riego retorna enseguida a la situación previa debido a la autorregulación.
En circunstancias en que exista oclusión parcial de un lecho arterial esta capacidad de autorregulación puede resultar afectada, pues los vasos de la zona isquémica están dilatados ya al máximo. Así, en estos casos, el ejercicio por ejemplo puede determinar vasodilatación de arterias de territorios normales que provoquen «robo» de flujo a las zonas isquémicas cuyos vasos no pueden responder al requerimiento por encontrarse dilatados al máximo. Por lo tanto el ejercicio puede acentuar la isquemia de zonas ya afectadas.
En ciertos territorios, como en el caso de la circulación cerebral, el flujo sanguíneo (FSC) aumenta en relación con la presión arterial media (PAM) hasta ciertos límites. A partir de valores en torno a 70 mm Hg de PAM los aumentos de ésta ya no incrementan el FSC. Sin embargo, a partir de 140 mm Hg los aumentos de la PAM vuelven a condicionar incrementos del FSC.
Con la edad y también en situaciones de hipertensión arterial esta curva se desvía a la derecha y sólo a partir de valores más altos de la PAM (en torno a 160 mm Hg) vuelven a producirse incrementos del FSC. De esta forma, el FSC queda preservado en estos pacientes frente a los aumentos de la PAM.
Sin embargo, este desplazamiento a la derecha de la curva también determina que los descensos de la PAM condicionen reducciones del FSC, con el consiguiente peligro de isquemia en estos casos. De ahí la importancia de no provocar hipotensiones importantes en ancianos ni, en general, en pacientes en los que el FSC esté comprometido por enfermedades cerebrovasculares previas. En estos pacientes la reducción de la presión arterial con fármacos antihipertensivos ha de ser muy cautelosa para evitar las consecuencias isquémicas citadas.
Control miogénico
Este tipo de control, conocido también como efecto Bayliss en honor de su descubridor, consiste en la regulación que las fibras musculares pueden realizar al contraerse, si previamente fueron distendidas por un aumento de la presión de perfusión. Así, el consiguiente aumento de resistencias en respuesta al incremento de la presión de perfusión mantiene en sus términos normales el riego sanguíneo.
Control metabólico
Distintos procesos metabólicos son desencadenados por la disminución de la perfusión. En efecto, si la utilización de ATP es superior a sus posibilidades de síntesis, el camino metabólico deriva hacia la formación de AMP. Éste es un vasodilatador potente que actúa bloqueando la entrada de calcio en la célula del músculo liso arteriolar, con lo que el efecto vasodilatador producido podría explicar el fenómeno de autorregulación.
Junto a la adenosina, las prostaglandinas vasodilatadoras (PGI2 y PGE2), las cininas y el acetato de potasio contribuirían a la relajación vascular que se produce en respuesta a la isquemia.
Control endotelial del tono vascular
A lo largo de los últimos 20 años se ha reconocido que los más de 1.000 m2 que representa la superficie ocupada por las células del endotelio vascular tienen un importante significado como órgano paracrino.
El endotelio vascular es productor de sustancias vasoactivas. Entre ellas se encuentran vasodilatadoras como la adenosina, el factor relajante derivado del endotelio (EDRF) y las prostaglandinas (PGE2, PGF1a, PGI2). Otras en cambio son vasoconstrictoras como la endotelina y los peptidoleucotrienos.
El EDRF, identificado como óxido nítrico (NO), deriva de la L-arginina, aminoácido a partir del cual es sintetizado por el endotelio. A su papel vasodilatador se añade el de antiagregante plaquetario.
Los estímulos para la liberación del EDRF a partir del endotelio sano son la acetilcolina, la trombina, la bradicinina, el tromboxano A2, la histamina, los agregados plaquetarios y las catecolaminas.
El EDRF actúa estimulando la guanilciclasa, con lo que se produce un incremento del guanosinmonofosfato cíclico (cGMP), que en la célula del músculo liso vascular activa una proteincinasa, cuyo resultado es inhibir la liberación del calcio desde el retículo sarcoplásmico y otras zonas de almacenamiento; así se produce la relajación del músculo liso vascular.
La prostaciclina en cambio actúa a través del AMP cíclico (cAMP) celular. La prostaciclina inhibe también la agregación plaquetaria y, de esta manera, la prostaciclina y el EDRF intervienen conjuntamente en las acciones vasodilatadora y antiagregante.
El endotelio es, además, la fuente principal del activador tisular del plasminógeno, con lo que favorece la fluidez sanguínea.
Así, el endotelio normal adquiere la función de oponerse a los estímulos vasoconstrictores, además de facilitar la circulación por sus acciones antitrombogénica y fluidificante anteriormente citadas.
Por el contrario, la disfunción endotelial puede provocar vasoconstricción y favorecer además la agregación plaquetaria, lo que constituye, en consecuencia, una situación patogénica que conduce a la isquemia. Éste es el caso de los vasos con placas ateroscleróticas, en los que la respuesta a la trombina y a la agregación plaquetaria es de vasoconstricción y de mayor agregación plaquetaria. La disfunción endotelial ocurre también en casos de hipertensión y de hipercolesterolemia, situaciones en las que se altera la liberación del EDRF. Dicha disfunción se produce también en los vasos de pacientes hipertensos o hipercolesterolémicos, incluso sin encontrarse afectados por lesiones ateromatosas.
En condiciones experimentales se observa que los anillos aórticos de ratas espontáneamente hipertensas no responden con relajación frente a los estímulos anteriormente descritos como la trombina, el ADP y la acetilcolina.
Tampoco se produce la relajación dependiente de endotelio en animales hipercolesterolémicos (comprobado tanto en cerdos, como en monos Cynomologus).
En el caso del hombre se ha demostrado que la perfusión intravascular de acetilcolina en vasos no ateromatosos de pacientes con arteriosclerosis generalizada no sólo no produce relajación vascular, sino que incluso resulta vasoconstrictora, lo que explica la predisposición a episodios de vasospasmo y a las consecuentes situaciones de isquemia (a veces transitoria). Esto se verifica en pacientes incluso desde estadios relativamente precoces de la enfermedad arteriosclerótica.
Las células endoteliales producen también un factor vasoconstrictor potente conocido como endotelina, que actúa mediante un mecanismo paracrino sobre células musculares de la pared vascular adyacentes al endotelio. La endotelina es un péptido formado por 21 aminoácidos, que se ha aislado de diversos tejidos; posee, en diferentes tejidos, receptores de alta afinidad paraendocrina entre los que destacan las paredes vasculares, el corazón, en especial las aurículas, el cerebro, el riñón y el pulmón.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS GENERALES
Las manifestaciones de la isquemia naturalmente son muy diferentes según el territorio orgánico afectado, pero la sintomatología en todos los casos es la siguiente:
1. Expresión subjetiva sintomática. Es el dolor de la isquemia, no siempre presente y de intensidad variable. Clásicamente se lo describe como opresivo o en garra en el caso de isquemia coronaria. El dolor aumenta con el ejercicio y puede aparecer o incluso ceder con el reposo o bien impedir el ejercicio, como ocurre en el caso típico de las extremidades inferiores. No obstante, las características de cada dolor isquémico se estudian en los correspondientes capítulos.
2. Expresión objetiva. Los signos clásicos de isquemia son la palidez, la frialdad, los signos de necrosis en situaciones intensas y persistentes y, a menudo, la ausencia del latido arterial correspondiente. Estos signos se detectan si la isquemia afecta zonas visibles, como las extremidades inferiores.
3. Repercusiones funcionales. Dependen de los distintos órganos afectados. En el miocardio las alteraciones funcionales pueden ser eléctricas (arritmias) y mecánicas (insuficiencia cardíaca).
En el SNC las consecuencias pueden ser los distintos déficit piramidales, sensitivos, extrapiramidales y cerebelosos que se detallan en los capítulos correspondientes. La isquemia de las extremidades inferiores produce atrofia muscular con las consiguientes deficiencias motoras o una brusca necesidad de interrumpir el movimiento, como ocurre en el síndrome de claudicación intermitente. En el aparato digestivo los trastornos motores de la fibra muscular lisa ocasionan situaciones de íleo intestinal.