CONCEPTO. Se habla de hipofunción en todas las situaciones o circunstancias en que una función se halla disminuida. El concepto de hipofunción, por lo tanto, es el de una alteración funcional «por defecto». Obedece a diversas causas, algunas de ellas con sustrato puramente morfológico, mientras que en otras el fallo radica en distintos factores: genéticos, bioquímicos y neoplásicos, entre otros.
Se estudiarán por separado los mecanismos o causas que pueden inducir la disminución de la capacidad funcional o hipofunción.
MECANISMOS Y CAUSAS DE HIPOFUNCIÓN
Entre las causas más importantes de disminución de la actividad funcional de una célula o de un grupo de células están las de carácter puramente morfológico. Todas las células han de adaptarse de manera permanente a los cambios que se producen en el medio o en el espacio en que se encuentran. Esta circunstancia determina cambios en su tamaño, en su número y, con mucha frecuencia, en su función. La respuesta celular se produce frente a estímulos fisiológicos (como la pérdida de la estimulación endocrina sobre algunos órganos o tejidos tras la menopausia) o patológicos (como la pérdida de masa muscular tras la interrupción de la inervación neurológica). Las respuestas adaptativas se traducen en disminución del número y del tamaño celular y, como consecuencia de ello, en disminución de la masa tisular.
Otras veces, el defecto celular no es consecuencia directa de una alteración morfológica de carácter adaptativo, sino que radica en otros fenómenos, como en el caso de los errores innatos o congénitos del metabolismo, en los que la causa es un gen mutante, que al alterar la estructura del DNA, produce un trastorno en la estructura y en la función proteicas, que, lógicamente, se traduce en una alteración de la función celular. En ocasiones, el fracaso celular o tisular se origina en un defecto adquirido, a veces por un proceso competitivo entre dos o más elementos, o bien por el uso de fármacos que inhiben procesos o cadenas metabólicas. Por otro lado, conviene recordar en este punto, la ineludible necesidad de todos los elementos y estructuras celulares, tisulares y orgánicas, de funcionar de manera integrada. Esta integración sólo es posible como consecuencia de la acción de dos grandes sistemas de control: el sistema nervioso y el sistema endocrino. Su acción de coordinación, integración y control se realiza a través de señales electroquímicas (en el caso del sistema nervioso) y de hormonas vertidas a la circulación sanguínea o al líquido intersticial para alcanzar los órganos diana correspondientes (en el caso del sistema endocrino). La ausencia de las señales electroquímicas o de las hormonas o la incapacidad de recibir la información transmitida a través de ellas por ausencia o alteración de los receptores celulares determinarán fracasos en la propia función celular por falta o disminución de estímulos celulares.
Dentro de este apartado, en el que se estudian los mecanismos de alteración de las células nobles, se incluyen las alteraciones celulares derivadas de procesos de destrucción de estirpe inmunológica. Se trata de situaciones en las que, en general por causas desconocidas, los anticuerpos producidos por un individuo se dirigen contra un órgano o tejido determinado del propio individuo, traduciéndose en una lesión tisular más o menos localizada, de manera que en función de la especificidad de los autoanticuerpos, se afectan un mayor o menor número de tejidos u órganos, con localización o generalización de las lesiones y, por lo tanto, expresividad clínica más o menos diversificada. También cabe citar los mecanismos de agresión inmunológica frente a antígenos extraños.
Finalmente, en los últimos años se ha prestado especial atención a un mecanismo de anulación o pérdida de la capacidad funcional celular, con algunas connotaciones específicas, como es el concepto de «muerte celular programada» o apoptosis. Esta situación presenta características fisiológicas (como ocurre en la menstruación con las células endometriales en respuesta a la caída de niveles de estrógenos y de progesterona) o patológicas (como es el caso de tejidos que han recibido radiaciones ionizantes, que han sido agredidos por linfocitos T citotóxicos o se encuentran afectados por ciertos procesos tumorales). Los elementos celulares responden a la agresión con mecanismos semejantes, independientemente de la causa agresora, y generan procesos de reacción, como la inflamación, la fibrosis, la esteatosis, etc., que alteran la relación entre los componentes normales de un tejido, con la consiguiente modificación funcional.
Por último, la función celular resulta también afectada como consecuencia de la invasión de elementos extraños, cuya repercusión dependerá de la extensión y de la naturaleza de la agresión. Cabe analizar con mayor detenimiento algunas de éstas situaciones.
Cambios estructurales
Los cambios en las estructuras celulares pueden originar alteraciones funcionales en sentido deficitario. Los mecanismos de disminución de la capacidad funcional de una célula, tejido u órgano consisten en la reducción de su tamaño (atrofia o hipotrofia), en su desarrollo incompleto (hipoplasia) o en su desarrollo defectuoso (aplasia).
Aplasia. Consiste en el desarrollo o la producción defectuosa de un tejido u órgano. Se trata de la pérdida de la capacidad funcional debida a la ausencia de un órgano o tejido, como respuesta a una agresión de etiología diversa. Se han descrito aplasias producidas como respuesta a la actuación de agentes etiológicos durante el período embrionario o intrauterino, que originan alteraciones en el desarrollo tisular y orgánico, y también otros tipos de aplasia consecutivos a la actuación de agentes etiológicos en edades más avanzadas, que generan una alteración morfológica primaria y la consiguiente disminución de la capacidad funcional. Entra las primeras, es decir, las de origen embrionario o intrauterino, se cuentan las cardiopatías congénitas (persistencia del conducto arterioso, defectos del tabique interauricular o interventricular, estenosis pulmonar, etc.). En resumen, se trata de situaciones clínicas consecutivas a un trastorno en el desarrollo y la maduración de elementos celulares, de órganos o de tejidos.
Otras veces, la alteración en el desarrollo de un tejido o de un órgano se produce en edades más avanzadas. Entre ellas, cabe citar como ejemplo la aplasia mamaria consecutiva a situaciones de hipogonadismo o tras la menopausia en la mujer, o la aplasia de médula ósea, producida por un extenso abanico de agentes etiológicos (radiaciones, fármacos, mecanismos de autoinmunidad, infecciones, etc.); en este último caso la causa radica en el fracaso de las células madre para emprender el proceso de diferenciación, ya sea por daño intrínseco (en las propias células), ya sea por alteraciones o cambios en el medio en el que desarrollan su función.
Hipoplasia. Consiste en el desarrollo incompleto de un órgano o tejido. Habitualmente, se asocia a la disminución del número de elementos celulares y de su capacidad funcional. En general obedece a causas congénitas relacionadas con factores que interfieren en el desarrollo normal durante el proceso embrionario. Como ejemplo, cabe citar la hipoplasia pulmonar, en la que el bronquio llega a formarse pero es más pequeño que el normal y afecta por lo general todo un pulmón, aunque en ocasiones se limita sólo a un lóbulo.
Atrofia. Se entiende por atrofia la reducción adquirida en el tamaño de una célula, un tejido, un órgano o una región del cuerpo, que puede ser fisiológica o patológica. Etimológicamente, significa falta de nutrición y, en realidad, ésta es una causa de atrofia, conocida desde hace mucho tiempo. En este grupo de las atrofias relacionadas con la nutrición, cabe incluir las que se producen como respuesta adaptativa a un déficit de aporte de oxígeno, pero también otras debidas al déficit de factores nutritivos, como ocurre en situaciones de malnutrición.
Junto a las causadas por un déficit en la nutrición, existen otras causas de atrofia. En primer lugar, la atrofia puede ser consecutiva a una disminución de la demanda funcional; es la denominada atrofia por desuso, por ejemplo la atrofia muscular posterior a la inmovilización prolongada por fracturas óseas.
Otro tipo de atrofia, cuya causa guarda relación tanto con un déficit de nutrición como con un insuficiente aporte de oxígeno es la que acontece cuando un órgano o tejido soporta una sobrecarga mecánica crónica. Esto ocurre, por ejemplo, en situaciones en las que el crecimiento tumoral de algún órgano comprime a los que se encuentran en su proximidad y éstos sufren una reducción de tamaño debido a que la llegada de factores nutricios está impedida.
También son causa de atrofia, las alteraciones en la transmisión o en la recepción de señales tróficas, de origen nervioso o endocrino. Las de origen nervioso obedecen a la interrupción en la llegada de estímulos tróficos procedentes de la neurona motora inferior o de sus axones, de manera que los músculos afectados reducen rápidamente su tamaño debido a un incremento de su catabolismo y se enfrentan a una atrofia, por lo común irreversible. La atrofia de origen endocrino se debe a la ausencia o a la disminución de las correspondientes hormonas o a una alteración en sus receptores celulares. Entre ellas es posible citar un buen número de ejemplos, pero aquí sólo se comentarán las relacionadas con el eje hipotálamo-hipofisariosuprarrenal. La ausencia en la secreción de factores hipotalámicos deja sin estímulo a la hipófisis, que cesa la producción de ACTH, por lo que las glándulas suprarrenales son incapaces de sintetizar glucocorticoides y las demás hormonas.
Las atrofias se clasifican en fisiológicas y patológicas. La atrofia fisiológica obedece a mecanismos de involución que se desarrollan a lo largo de la vida y, por ello, el ejemplo más característico es la asociada al envejecimiento, es decir, la atrofia senil, expresión del proceso de involución generalizada que afecta prácticamente a todos los tejidos y órganos.
Por su parte, la atrofia patológica se debe a mecanismos etiopatogénicos no siempre bien conocidos. Puede tener una presentación generalizada o localizada. La atrofia patológica generalizada se produce en situaciones de desnutrición, en enfermedades consuntivas por catabolismo elevado (p. ej., las neoplasias) y, asimismo, en el hipopituitarismo, que aparece tras la destrucción de la hipófisis por un infarto, una hemorragia o un tumor, que origina una atrofia endocrina generalizada como consecuencia de la interrupción del eje hipotálamo-hipofisario-órgano endocrino, y se acompañan con frecuencia de envejecimiento precoz (progeria).
La atrofia patológica localizada es más frecuente y puede afectar, aisladamente, a casi todos los órganos y sistemas. Las causas que la producen son múltiples, pero de forma genérica cabe citar las que obedecen a causas neurogénicas, vasculares, tóxicas, degenerativas, yatrogénicas e idiopáticas. A continuación se describirán algunos ejemplos. La atrofia corticosuprarrenal secundaria al tratamiento prolongado con dosis elevadas de corticoides, es un ejemplo característico de atrofia yatrogénica. La atrofia cerebelosa se relaciona con diversas causas, como el alcoholismo, los tratamientos con difenilhidantoínas, la intoxicación mercurial, el síndrome de malabsorción, las paraproteinemias o las neoplasias, los procesos degenerativos de etiología diversa, etc., y es un ejemplo típico de atrofia patológica producida por la actuación de mecanismos patogénicos distintos, pero que ocasionan un cuadro común, caracterizado por incoordinación motora (síndrome cerebeloso). La atrofia del nervio óptico, en general de estirpe degenerativa aunque también puede deberse a procesos inflamatorios del SNC (meningitis crónica), a tumores (gliomas del nervio óptico) o, incluso, ser secundaria a hipertensión craneal, es un buen ejemplo de atrofia patológica localizada, que cursa con alteraciones visuales en ocasiones generadoras de amaurosis.
Cambios funcionales
Entre los mecanismos o causas de hipofunción, otra posibilidad consiste en el fracaso de la función celular como consecuencia de una alteración en los procesos celulares. Se trata de alteraciones en alguno o algunos de los «pasos» sucesivos que ha de desarrollar cada célula o grupos de células para cumplir sus múltiples funciones. Dentro de este apartado se han de considerar dos posibilidades: alteraciones de tipo congénito y alteraciones adquiridas. Las alteraciones en la función celular de tipo congénito corresponden, genéricamente, a tres grupos: a) las determinadas genéticamente; b) las determinadas por factores ambientales, y c) las que influyen ambos factores (genéticos y ambientales) con predominio, al menos aparente, de uno u otro.
La alteración de la función celular de origen genético tiene su origen en errores genotípicos de mayor o menor entidad, que pueden dividirse en aberraciones cromosómicas, mutaciones en el genoma con afectación de un gen y, finalmente, afectación poligénica de origen multifactorial. Las aberraciones cromosómicas consisten en anomalías en el número o en cambios en la estructura de uno o más cromosomas y tienen su origen en un error en los procesos de meiosis o de mitosis (lo que genera un número anormal de cromosomas) o en roturas cromosómicas seguidas de pérdida o reagrupamiento del material (que se traduce en cromosomas estructuralmente anormales) con un alto índice de inestabilidad cromosómica que facilita su rotura y la consiguiente alteración en las correspondientes funciones celulares.
Se conocen numerosas aberraciones numéricas y estructurales de los cromosomas, aunque se admite que todas ellas no son sino una pequeña muestra de todas las que podrían producirse y que no se aprecian ya que son incompatibles con la supervivencia y el embarazo a término. Como ejemplo cabe citar el síndrome de Down, en el que, al menos en gran parte de los casos, existe una trisomía en el cromosoma 21, por lo que su dotación cromosómica es de 47 cromosomas, y los que afectan a los cromosomas sexuales, como el síndrome de Klinefelter (47XXY) y el síndrome de Turner (45X0), que cursan con alteraciones fenotípicas y de la función sexual, así como, a menudo, con retraso mental.
Las mutaciones en el genoma afectan pequeñas porciones o grandes segmentos, lo que condiciona el grado del trastorno funcional. Entre las mutaciones pequeñas, las que tienen una expresión funcional menos generalizada, cabe citar la denominada «modificación puntual» (sustitución de una sola base de nucleótido), como ocurre, por ejemplo, en la anemia de células falciformes, que afecta a la cadena b-globina de la hemoglobina. En este caso el triplete de nucleótidos GAG (ácido glutámico) en el mRNA es modificado a GUG (valina), alterándose las propiedades fisicoquímicas de la hemoglobina.
En realidad, el aspecto que más interesa destacar es la alteración en la actividad funcional de una o varias enzimas o los trastornos en el transporte de sustancias, los denominados trastornos de membrana, ya que ambas entidades pueden tener su origen en la mutación de un gen. Se trata de los cuadros conocidos como errores innatos del metabolismo, por ejemplo el albinismo, que consiste en la incapacidad hereditaria de sintetizar melanina, o la alcaptonuria, en la que la ausencia de la enzima homogentísicooxidasa bloquea el paso de ácido homogentísico a fenilalanina- tirosina acumulándose ácido homogentísico que se deposita en los cartílagos articulares con la consiguiente alteración funcional. Finalmente, en este grupo se incluyen la enfermedades de depósito por fracasos en la actividad lisosómica celular. Así, el fracaso de la función de «depuración» de las enzimas lisosómicas, origina la acumulación intracelular de diversas sustancias (gangliósidos, glucógeno, mucopolisacáridos, lípidos, etc.). Los elementos celulares encargados de la digestión y de la eliminación de estas sustancias, al fracasar, aumentan en tamaño y número, interfiriendo en las restantes funciones celulares, que también terminan por fracasar.
Finalmente, la afectación poligénica de origen multifactorial es el resultado de la mutación de dos genes o más sobre las que se asocian influencias ambientales diversas. En este grupo, en el que cabría incluir un buen número de alteraciones, sólo se citarán, a modo de ejemplo, algunos subtipos de diabetes mellitus en los que los aumentos de peso, los procesos infecciosos u otras circunstancias hacen que el cuadro diabético, relacionado con trastornos de tipo genético y que permanecía oculto o latente, se ponga de manifiesto.
Hasta aquí se han comentado situaciones en las que se produce una disminución de la función celular de tipo congénito, es decir, que la alteración causal está presente desde el nacimiento, con independencia de que se manifieste desde ese momento o más adelante. Sin embargo, otras veces la alteración de la función celular se produce como consecuencia de causas o mecanismos que se originan en un determinado momento en la vida del sujeto: son las alteraciones adquiridas. Dentro de este grupo cabe citar, por su importancia práctica, los procesos de inhibición enzimática, ya que precisamente en la capacidad de inhibición de algunas enzimas en el medio tisular se fundamentan numerosos medicamentos o fármacos de uso clínico. Un ejemplo característico es el metotrexato, utilizado en el tratamiento de algunos tipos de leucemias, y cuya acción consiste en la competición con el dihidrofolato por la dihidrofolato-reductasa, para cesar la síntesis del nucleótido timidinmonofosfato. Dado que la división celular depende de la timidina al igual que de otros nucleótidos, la célula leucémica no puede multiplicarse. Sin embargo, como contrapartida negativa, también afecta la división de otras células humanas, en particular las que lo hacen rápidamente como las de la médula ósea.
Ausencia o disminución de estímulos celulares
Ya se ha comentado que los elementos y las estructuras celulares, tisulares y orgánicas deben funcionar de manera integrada y que esta coordinación es posible por la acción de sistemas de control como el sistema nervioso y el sistema endocrino. Su acción, considerada globalmente y de manera esquemática, consiste en la formación y la transmisión de impulsos o estímulos, que generan diversas respuestas a distancia. En el caso del sistema nervioso, estos impulsos o estímulos son señales electroquímicas, mientras que en el sistema endocrino aquéllos actúan a través de mensajeros químicos (hormonas). La ausencia en la generación de estímulos, los trastornos en su transmisión o la incapacidad de captarlos por parte de las células destinatarias, se traducen en una disminución de la respuesta a dichos estímulos y, lógicamente, se produce una disminución de la capacidad funcional final de estos elementos celulares.
En primer lugar se hará referencia a la disminución de la capacidad funcional celular como consecuencia de la alteración en la generación, en la transmisión o en la captación del impulso o del estímulo de tipo nervioso. El tejido nervioso está constituido, básicamente, por la agrupación de neuronas, de cuya intercomunicación depende el funcionamiento general del sistema. Las neuronas son elementos celulares independientes, cuyas relaciones entre sí son de simple contacto. Esta comunicación entre neuronas recibe el nombre de sinapsis y, a través de ella, se intercambian señales específicas que condicionan su comportamiento.
La sinapsis consta de tres componentes. El primero es la neurona o proceso neuronal de la que surge la señal: es el elemento presináptico; el segundo es la neurona receptora de la señal o elemento postsináptico, y el tercero, es la propia señal de la que depende la comunicación. De acuerdo con su naturaleza, la señal puede ser de dos tipos: eléctrica o química. Por ello, existen dos tipos básicos de conexiones sinápticas: sinapsis eléctricas y sinapsis químicas. En las sinapsis eléctricas la señal de la que depende la comunicación intercelular es la propagación de corriente eléctrica, en forma de movimiento de iones, de una célula a otra. Ello es posible porque en aquellas zonas o regiones celulares destinadas a cumplir funciones de sinapsis eléctricas, las membranas de las células están en estrecho contacto y mantienen un tipo de unión especial entre sí, que se conoce como unión con hendidura (gap junction). Estas uniones están constituidas por proteínas específicas de membrana que forman canales para comunicar de manera directa los citoplasmas de ambas células, creando una vía de baja resistencia o de acoplamiento eléctrico entre dos células.
En las sinapsis químicas, la comunicación se lleva a cabo mediante un intermediario químico, el neurotransmisor, que es liberado por la neurona presináptica y actúa sobre la postsináptica. En este tipo de sinapsis, el proceso de transmisión del impulso se inicia con la despolarización del terminal presináptico, lo que determina la apertura de canales de calcio dependientes de voltaje, que están situados en la membrana presináptica. La entrada de calcio a través de estos canales determina un aumento de su concentración intracelular, hecho que desencadena la fusión de un número de vesículas sinápticas con la membrana plasmática. Esta fusión produce la liberación del neurotransmisor contenido en las vesículas, que se une a proteínas específicas, denominadas receptores de la membrana postsináptica.
La unión entre el receptor y el neurotransmisor determina la respuesta postsináptica a través de dos mecanismos diferentes. Uno de ellos consiste en la apertura de un poro acuoso (canal) que permite el paso de iones a través de la membrana postsináptica, modificando el potencial de dicha membrana, lo que constituye el mecanismo de respuesta al estímulo. Ésta es la forma de acción de la acetilcolina en la unión neuromuscular. El otro mecanismo consiste en que el cambio producido en el receptor tras su acoplamiento al neurotransmisor produce una reacción en cadena en la que intervienen uno o varios segundos mensajeros intracelulares, como proteínas G, el cAMP o el mismo calcio. Los segundos mensajeros modifican las propiedades electrofisiológicas de las neuronas y modulan la actividad de distintos canales iónicos (habitualmente canales de potasio) de los que dependen estas propiedades. A este tipo de respuesta se la conoce como neuromodulación y a sus transmisores químicos como neuromoduladores. En las sinapsis químicas, el neurotransmisor puede despolarizar (excitar) o hiperpolarizar (inhibir) la neurona postsináptica lo que determina la existencia de sinapsis químicas excitadoras o inhibidoras, en función del tipo de receptor presente en la neurona presináptica, sin que guarde relación con el tipo de neurotransmisor.
Desde un punto de vista general, es posible afirmar que la alteración en la producción o en la liberación de neurotransmisores, así como la falta de actuación de los receptores o de respuesta celular a su acción, determinan diversas alteraciones del sistema nervioso, que varían desde la disminución de la capacidad funcional motora (parálisis o paresias) hasta las alteraciones sensitivas (anestesia o parestesia), así como la modificación de las restantes funciones de acción-coordinación-integración del SNC y del SNP, incluyendo las funciones intelectivas o superiores. En el sistema endocrino, los estímulos o impulsos necesarios para el funcionamiento ordenado y sincrónico de los diversos elementos o estructuras celulares y orgánicas se produce a través de la liberación de mensajeros químicos, denominados hormonas.
Cabe definir una hormona como cualquier sustancia liberada por una célula que actúa sobre otra u otras células, cercanas o lejanas. Clásicamente, además de estas propiedades para considerar a una sustancia como hormona, se exigía que fuera vertida en la sangre y transportada por ésta. En la actualidad, habida cuenta del elevado número de péptidos con acción hormonal demostrada que no son vertidos en la sangre, no se considera preciso este paso por la circulación sistémica para conceptuar a una sustancia como hormona.
De acuerdo con sus características químicas, se distinguen tres tipos de moléculas con acción de tipo hormonal. El primero de ellos, las aminas, derivadas de los aminoácidos, más concretamente de la tirosina, se originan a partir de una serie de pasos enzimáticos en el citoplasma celular y se almacenan en los gránulos secretores de la membrana celular, en cantidades suficientes para satisfacer las necesidades de varios días.
El segundo tipo de hormonas son las compuestas por proteínas y péptidos. Su síntesis comienza con la de la prehormona, que tiene una vida media corta, ya que de forma precoz y por la acción de una enzima de tipo tripsina se desdobla. A veces, después del proceso de separación, aún quedan aminoácidos en exceso, en cuyo caso la molécula resultante se denomina prohormona, y es preciso que esos aminoácidos excedentes se separen para que se constituya la verdadera hormona. Cumplido este paso se almacena en gránulos o vesículas hasta su liberación. A veces, de la prohormona se origina una sola hormona activa, pero también pueden derivarse varias hormonas con origen común. Hay un tercer tipo de moléculas con acción hormonal: las denominadas hormonas esteroideas. Su síntesis depende de un precursor común, el colesterol, que puede proceder del plasma o ser sintetizado en la propia célula. El precursor común experimenta una serie de cambios en su estructura molecular durante su paso a través del citoplasma, el retículo endoplásmico liso y las mitocondrias, hasta originar finalmente las distintas hormonas. A diferencia de los otros dos tipos hormonales, los esteroides no se almacenan en cantidades apreciables, por lo que su secreción está en relación directa con su velocidad de síntesis, que a su vez depende de la existencia de enzimas que la regulan. Una vez segregadas a la sangre, las hormonas circulan de dos formas: libres o unidas a proteínas. La hormona libre es la forma biológicamente activa, pero, sin embargo, la unión a proteínas permite la solubilidad en el plasma y contribuye a la formación de una reserva circulante de dichas hormonas, ya que unidas a las proteínas transportadoras no se metabolizan.
La secreción de las distintas hormonas se encuentra regulada por varios mecanismos que permiten asegurar, en condiciones de normalidad, un nivel adecuado de cada una de ellas. En primer lugar, existe un control de tipo nervioso, ya que hay una estrecha relación entre los sistemas nervioso y endocrino. De esta manera, los estímulos sensoriales o vegetativos incrementan o disminuyen la secreción hormonal. Sin embargo, los sistemas de control de la liberación hormonal más importantes son los mecanismos de retroalimentación o feedback, positivos o negativos, en los que el nivel o concentración de la propia sustancia en cuestión influye sobre su mayor o menor secreción. Este sistema de retroalimentación funciona con las hormonas y también con metabolitos o sustancias minerales, por ejemplo, el calcio, cuyos niveles elevados en sangre incrementan la secreción de calcitonina, que tiene acción hipocalcemiante; y una vez que los niveles de calcio descienden como consecuencia de su efecto, se frena la secreción de calcitonina y se ponen en marcha mecanismos de regulación con efectos hipercalcemiantes, como la secreción de parathormona (PTH) o de vitamina D. Los mecanismos de retroalimentación son, a veces, muy complicados, como en el caso de la regulación de los ejes hipotálamo-hipofisario-glándula. Finalmente, la secreción hormonal se encuentra sometida a patrones de secreción rítmicos, relacionados con la luz, el sueño, las estaciones climáticas, etc. Estos patrones se denominan biorritmos.
Una vez producida la hormona, su vida media depende de una serie de factores. En primer lugar, la hormona desaparece del torrente circulatorio cuando es captada por la célula diana mediante sus receptores específicos. Los receptores consisten en proteínas especializadas que reconocen a hormonas concretas, se unen a ellas y generan una serie de respuestas intracelulares que determinan la acción de la hormona.
En función de su capacidad para atravesar las membranas celulares, las hormonas interactúan con receptores que unas veces se encuentran en el interior de la célula (receptores intracelulares) y otras en la propia membrana (receptores de membrana).
Las hormonas liposolubles (esteroideas y tiroideas) tienen capacidad para atravesar la membrana celular y unirse, en el interior de la célula, con proteínas reguladoras específicas (receptores intracelulares), determinando su acción.
Por el contrario, las hormonas hidrosolubles se unen a los receptores de membrana de las células diana y traducen la señal extracelular en uno o más segundos mensajeros intracelulares, que son los que determinan el inicio de la respuesta celular a la hormona.
Los receptores de membrana son glucoproteínas, cuya parte glucídica es la que cumple el importante papel de reconocer la hormona. Entre estos receptores y, de acuerdo con su mecanismo de acción, se distinguen dos tipos. El primer tipo lo constituyen los receptores acoplados a proteínas G, que tras la unión hormona-receptor activan o inactivan una proteína enzimática (adenilciclasa o fosfolipasa) o un canal iónico determinado. El segundo tipo está compuesto por receptores con actividad catalítica intrínseca, que actúan como enzimas, constituidos en mayor medida por proteínas de origen intracelular y con actividad de tirosincinasa. En ambos tipos, la unión hormonareceptor pone en marcha la acción celular de respuesta a la hormona.
El mecanismo de respuesta al acoplamiento hormonareceptor, determina una acción celular concreta, y origina lo que se conoce como segundo mensajero. Clásicamente, se consideraba como tal sólo al cAMP, que responde a la liberación de adenilciclasa por la membrana celular y genera diversas acciones celulares, pero en la actualidad se acepta también como segundo mensajero el calcio (en especial los cambios en su concentración citosólica) y, en los últimos años, existen indicios de que pueden existir otros segundos mensajeros con actividad tirosincinasa, así como algunos relacionados con ciertos genes celulares normales, los protooncogenes, que podrían ser activados por diversos mecanismos al estado de oncogenes y desarrollar una actividad transformante de tipo tumoral. Los receptores intracelulares pertenecen a una gran familia de proteínas reguladoras, cuyo mecanismo de acción consistiría en que tras la entrada de la hormona al interior de la célula, por difusión pasiva, se une al receptor citosólico formando un complejo que se desplaza hacia el núcleo, donde desencadena una serie de acciones sobre el genoma y la síntesis de mRNA y de proteínas específicas, que constituyen la respuesta a la hormona, así como, si procede, la proliferación celular.
Los niveles hormonales, como ya se ha comentado, están también influidos por la capacidad de degradación hormonal sanguínea, hepática o renal, y por su eliminación en las heces o la orina. La degradación metabólica se produce por medio de enzimas que originan procesos de proteólisis y de oxidación-reducción y/o por la introducción de grupos funcionales adicionales, que provocan la inactivación de las hormonas. Estos procesos suelen ocurrir en el hígado y, tras las modificaciones que inactivan a las hormonas, éstas son eliminadas por el aparato digestivo (bilis y heces) o urinario.
Así pues, se comprende que la ausencia de estímulos (nerviosos, metabólicos, químicos, físicos) sobre las células secretoras de moléculas con acción hormonal, la incapacidad de éstas para responder a dichos estímulos, la ausencia de receptores o la imposibilidad de éstos de unirse a las hormonas y/o la falta de respuesta celular a la unión hormona- receptor, determinan un déficit o la ausencia de acción final, con la consecuente hipofunción referida a la hormona en cuestión. Además, si se tiene en cuenta que las hormonas, desde un punto de vista muy general, ejercen funciones de regulación del crecimiento y del desarrollo, controlan las funciones reproductivas en su sentido más amplio, intervienen en la producción, la utilización y el almacenamiento de energía y, por último, coadyuvan en el mantenimiento del medio interno, es posible deducir cuáles serán las consecuencias de una alteración deficitaria en su funcionamiento.
Dentro de este epígrafe, en el que se consideran las situaciones de hipofunción como consecuencia de la disminución o ausencia de estímulos para el mantenimiento de una adecuada función, se incluyen también los estímulos necesarios para una adecuada función hematológica y las consecuencias de su déficit.
Destrucción inmunológica de las células
La capacidad funcional de cualquier elemento celular depende de su integridad estructural. Diversos mecanismos comprometen gravemente la integridad celular y, por lo tanto, su actividad funcional, que puede volverse hiperfuncionante o, con mayor frecuencia, deficitaria.
Entre estos mecanismos de agresión a la integridad celular, se describirán los de estirpe inmunológica, ya sea ante antígenos extraños o bien ante elementos fabricados por el propio individuo (autoagresión). La esencia de la respuesta inmunológica es el reconocimiento y la eliminación del antígeno; por lo tanto, los fracasos en la respuesta inmunológica radican en el reconocimiento del antígeno, produciéndose una enfermedad por autoinmunidad, en el fracaso en la producción de una respuesta inmunitaria adecuada, lo que origina cuadros de inmunodeficiencia, o, finalmente, en una respuesta inmunológica exagerada, capaz de producir mayor lesión celular o tisular de la que se intenta prevenir, es decir, una reacción de hipersensibilidad.
Aquí se mencionarán brevemente las dos primeras situaciones, es decir, las enfermedades por autoagresión (autoinmunidad) y los fracasos deficitarios del sistema inmunitario (inmunodeficiencia).
Como consecuencia del fracaso de los mecanismos que implican la tolerancia inmunológica, pueden producirse fenómenos de autoagresión caracterizados por la producción de autoanticuerpos y de células T autorreactivas, que determinan lesiones sobre los elementos celulares que actúan como diana. Este fracaso de los mecanismos de tolerancia inmunológica suele ser desconocido y sin relación causal, aunque en ocasiones parece relacionarse con agentes de diversa índole. Así, en algunos casos se ha demostrado su relación con infecciones víricas. En estos casos se han invocado modificaciones en las moléculas del propio individuo que podrían inducir una respuesta de autoanticuerpos, al no ser reconocidas.
Las lesiones causadas son unas veces localizadas, ya que la acción de los autoanticuerpos y la consiguiente destrucción celular se dirige de manera específica contra un órgano concreto, en cuyo caso se denominan enfermedades autoinmunes organoespecíficas, y sus principales órganos diana son el tiroides, el estómago, las suprarrenales y el páncreas. Otras veces, los autoanticuerpos están dirigidos contra antígenos que se encuentran dispersos por todo el organismo, por lo que las lesiones que se producen son también diseminadas. En este caso se denominan enfermedades autoinmunes no organoespecíficas, afectando sobre todo la piel, el riñón, las articulaciones y el músculo.
El déficit en el mantenimiento de la capacidad funcional del sistema inmunitario se denomina inmunodeficiencia. Como es lógico, desde el punto de vista clínico el fracaso de los mecanismos de defensa del organismo se traducirá en un aumento del número, la gravedad y la duración de las infecciones, así como en un aumento de la frecuencia de los tumores, ya que el sistema inmunitario ejerce funciones de vigilancia sobre la transformación neoplásica de las células del organismo. Las inmunodeficiencias se producen por un defecto en alguno de los diversos elementos del sistema inmunológico, y se clasifican en primarias y secundarias.
Las inmunodeficiencias primarias son enfermedades relativamente infrecuentes y su cuadro clínico suele ser el de infecciones de repetición. En general son consecuencia de la falta de desarrollo de algún tipo de célula u órgano linfoide, por lo que afectan de manera bastante selectiva una parte de la respuesta inmunitaria. A veces se presentan con procesos patológicos asociados, sobre todo fenómenos o enfermedades autoinmunes, neoplasias y atopias.
Por su parte, las inmunodeficiencias secundarias son mucho más frecuentes y afectan de una forma más difusa al conjunto de la respuesta inmunitaria, aunque las alteraciones son más evidentes en la función de los linfocitos T y en la respuesta celular. Estas alteraciones pueden ser persistentes o retornar a la normalidad tras la desaparición de la causa que las produjo. Entre sus causas destacan por su frecuencia las inmunodeficiencias producidas tras la administración de fármacos con capacidad inmunosupresora (corticoides, ciclofosfamida, azatioprina, sales de oro, fenitoína, benzodiazepinas, etc.), así como las asociadas a cuadros de malnutrición, diabetes, neoplasias, síndromes con pérdidas proteicas, hepatopatías crónicas, etc.
Proceso de muerte celular programada o apoptosis
Las células del organismo tienen, en condiciones de normalidad, capacidad para adaptarse a los cambios motivados por diversos factores. Esta capacidad está determinada por su programa genético de diferenciación y especialización, por su disponibilidad de sustratos metabólicos y por su capacidad de responder a los diversos estímulos. Todos estos mecanismos adaptativos mantienen la población celular dentro de márgenes de normalidad, tanto en número como en los aspectos funcional y estructural. Sin embargo, diversos factores como la hipoxia, diversos agentes físicos, químicos, infecciosos, etc., ponen en marcha procesos de adaptación en la célula. Dichos procesos pueden, si la causa que los origina persiste, ocasionar lesión celular, con carácter reversible o irreversible, e incluso, en último término, causar la muerte celular. Existe, además, otro mecanismo de muerte celular, que tiene ciertas características propias y que se conoce como apoptosis o muerte celular programada.
Alteraciones en la relación normal entre los componentes de un tejido
Los tejidos responden a la agresión local mediante mecanismos muy parecidos, con independencia de la causa agresora. La actuación de agentes patogénicos, como bacterias u otros microorganismos, hipoxia, agentes físicos y químicos, reacciones inmunológicas, etc., genera mecanismos defensivos, cuyo paradigma es la inflamación, fibrosis y granuloma en su expresión aguda o crónica en función de su duración y de otras características (v. cap. 3).
Alteración de la función celular por invasión de elementos extraños.
Diversas observaciones sugieren que los procesos tumorales o cancerosos se originan en una sola célula o grupo de células. A partir de aquí, la célula transformada se expande y origina un clon neoplásico, cuyo crecimiento se caracteriza por la pérdida de la capacidad de respuesta celular a los mecanismos de control, así como por unas enormes posibilidades de proliferación y crecimiento celulares, aunque los elementos resultantes pierden su diferenciación. No se conocen con precisión los factores que condicionan el inicio de la transformación celular neoplásica ni los mecanismos que regulan su desarrollo y su crecimiento y, en cualquier caso, éstos se considerarán con detalle en otros capítulos. Interesa destacar que la alteración celular consecutiva a los procesos de transformación neoplásica a veces se manifiesta por una disminución de la capacidad funcional (hipofunción), otras por un aumento (hiperfunción) y otras por una alteración cualitativa (disfunción). La compresión que la masa tumoral, tanto del tumor primitivo como de las metástasis, ejerce sobre las zonas próximas, es también causa de lesión celular y de hipofunción.
Otros elementos extraños que alteran la capacidad funcional celular son los depósitos de amiloide y de calcio. El amiloide es una sustancia proteinácea, que sólo aparece en condiciones patológicas y que se deposita entre las células de diversos tejidos del organismo.
El depósito de amiloide, que es irreversible, puede producirse en el tubo digestivo, el hígado, el riñón, el bazo, el corazón y otros órganos (glándulas suprarrenales, tiroides, hipófisis) y originan manifestaciones clínicas diversas de acuerdo con el fracaso de las funciones que ocasione y la rigidez de los tejidos afectos.
Finalmente, dentro de este apartado en el que se considera la disminución de la capacidad funcional como consecuencia de la invasión de las estructuras celulares nobles por elementos o sustancias extrañas, se citarán los procesos de calcificación patológica, es decir, el depósito anormal de sales de calcio en los tejidos. Se trata de un proceso frecuente, que ocurre en numerosas situaciones, con producción de depósitos tanto intracelulares como extracelulares. Se distinguen dos tipos de calcificación: distrófica y metastásica. La calcificación distrófica se produce en tejidos no viables o muertos y en presencia de niveles plasmáticos normales de calcio. Afecta zonas o áreas que han sufrido lesiones como consecuencia de mecanismos de agresión de etiología diversa, por ejemplo en las válvulas cardíacas lesionadas o envejecidas. La calcificación metastásica se produce en tejidos o elementos celulares viables o previamente normales y suele acompañar a situaciones de hipercalcemia, con diseminación por todo el organismo, pero que principalmente afecta el tejido intersticial de los vasos sanguíneos, los riñones, los pulmones y la mucosa gástrica. Su repercusión funcional es rara vez importante, pero la afectación de forma masiva de algún órgano, en especial el pulmón o el riñón, hace disminuir de manera sensible la capacidad funcional del órgano afectado. Como consecuencia de estas alteraciones aparecen las distintas insuficiencias de los órganos y sistemas de la economía que se exponen en las partes correspondientes.