PRINCIPIOS GENERALES
Concepto de farmacocinetica clínica
Para que un fármaco produzca sus efectos terapéuticos o tóxicos debe alcanzar un intervalo preciso de concentraciones en el lugar en el que interactúa con sus receptores. Por debajo de este intervalo no se observará un efecto farmacológico o éste será subterapéutico; por encima, el efecto puede resultar excesivo o aparecer otros efectos no deseados.
La concentración que se alcanza en el lugar de acción es la consecuencia de las características fisicoquímicas y farmacocinéticas de un fármaco que condicionan su acceso a la circulación sistémica, su distribución a los tejidos y su eliminación del organismo. La farmacocinetica estudia el curso temporal de las concentraciones y cantidades de los fármacos y de sus metabolitos en los líquidos biológicos, tejidos y excretas, así como su relación con la respuesta farmacológica, y construye modelos adecuados para interpretar estos datos. Con frecuencia, la posibilidad de determinar las concentraciones de los fármacos en los tejidos humanos es limitada, por lo que la farmacocinetica clínica estudia el curso temporal de las concentraciones plasmáticas de los fármacos, su relación con los efectos y la influencia que tienen sobre él diversos factores fisiológicos, patológicos o yatrógenos. Apoyándose en estos conocimientos es posible diseñar pautas especiales para sub-grupos de pacientes e individualizar el tratamiento en pacientes concretos.
Variabilidad en la respuesta a los fármacos
La administración de una dosis estándar de un fármaco a un grupo de pacientes produce el efecto esperado en la mayoría de ellos, pero en algunos pacientes resulta ineficaz y en otros se observan efectos tóxicos. Esta variabilidad en la respuesta a los fármacos se debe a la presencia de numerosos factores relacionados con el propio fármaco, su preparación farmacéutica, vía de administración, características del paciente (diferencias genéticas, dietéticas o de hábitos, edad, sexo, embarazo), enfermedades coexistentes (renal, hepática, cardíaca) y presencia de otros fármacos que se estén administrando simultáneamente (interacciones).
Estos factores pueden modificar las características farmacocinéticas o farmacodinámicas que condicionan la relación entre la dosis administrada y los efectos que produce. Los factores farmacocinéticos alteran la relación entre la dosis administrada y la concentración plasmática alcanzada, así como la relación entre la concentración plasmática y la concentración tisular. Los factores farmacodinámicos alteran la relación entre la concentración tisular y el efecto.
Relación entre la dosis y el nivel plasmático
La concentración que alcanza un fármaco en el plasma depende de la influencia simultánea y dinámica de los procesos de absorción, distribución y eliminación. La intensidad de estos procesos varía con el tiempo, haciendo que la concentración plasmática de un fármaco no sea estática sino que aumente y disminuya, dando lugar a una curva de concentraciones plasmáticas. En los fármacos en los que el efecto depende directamente de la concentración alcanzada en el lugar de acción y en los que esta concentración está en equilibrio con la concentración plasmática, hay una relación entre el curso temporal de las concentraciones plasmáticas y los efectos: tras la administración de una dosis hay un período de latencia durante el cual no se observan efectos, que corresponde al tiempo necesario para que se alcance la concentración mínima eficaz (CME). La intensidad del efecto dependerá de la concentración máxima alcanzada. Si llega a alcanzarse la concentración mínima tóxica (CMT) se observarán efectos tóxicos. Los efectos terapéuticos o tóxicos durarán el tiempo que la concentración plasmática se encuentre por encima de la CME y la CMT, respectivamente.
Cuando se administra una infusión continua o dosis múltiples se observa igualmente un período de latencia hasta que se alcanza la CME (v. apartado sobre pautas de administración). El objetivo de la farmacocinética clínica, tanto tras dosis únicas como tras dosis múltiples, es alcanzar la concentración plasmática necesaria para conseguir el efecto terapéutico sin llegar a producir efectos tóxicos. Los factores que pueden alterar los procesos de absorción, distribución y eliminación se comentan más adelante en este capítulo y con mayor detalle, en los capítulos 4 a 6.
Relación entre el nivel plasmático, el nivel tisular y el efecto
Salvo en los casos de acción local, los fármacos acceden a su lugar de acción a través de la sangre; salen de los capilares, pasan al líquido intersticial y, en algunos casos, penetran en las células y acceden a estructuras intracelulares. Habitualmente es el fármaco libre, es decir, el que no está unido ni a las células sanguíneas ni a las proteínas plasmáticas, el que alcanza los tejidos. Como consecuencia, los factores que alteren la unión a las proteínas plasmáticas harán que a una determinada concentración plasmática le corresponda una diferente concentración tisular. Otros factores que pueden alterar la relación entre el nivel plasmático y el nivel tisular se señalan en la figura. Por ejemplo, la fase distributiva de los fármacos con distribución bicompartimental o tricompartimental, la presencia de insuficiencia cardíaca que reduce la perfusión de algunos tejidos, la inflamación de las meninges que aumenta la permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BHE) a algunos fármacos o la acidosis que reduce el grado de ionización de fármacos ácidos como los barbitúricos o los salicilatos favoreciendo su acceso al SNC.
A su vez, una determinada concentración tisular de un fármaco puede producir un mayor o menor efecto dependiendo de la influencia de factores farmacodinámicos, como la presencia de metabolitos activos cuyo efecto se suma al del fármaco, de la acción diferida de fármacos como los anticoagulantes orales o de los inhibidores enzimáticos de carácter irreversible, o del desarrollo de tolerancia farmacodinámica que reduce la eficacia o la toxicidad. Numerosas características del paciente, su enfermedad y tratamiento pueden alterar la relación entre las concentraciones plasmáticas de un fármaco y sus efectos.
Individualización del tratamiento: determinación de los niveles plasmáticos de fármacos
Un concepto clave de la terapéutica moderna es la necesidad de individualizar el tratamiento adaptándolo a las características de cada paciente para conseguir la máxima eficacia con la mínima toxicidad. El conocimiento de las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de cada fármaco y de los factores que las alteran permite seleccionar el fármaco más indicado, administrar la dosis necesaria del preparado correcto por la vía de administración adecuada y utilizar la pauta de administración necesaria para alcanzar y mantener las concentraciones del fármaco que consigan el efecto deseado.
Puesto que la causa más frecuente e importante de variabilidad en la respuesta es la existente entre la dosis administrada y el nivel plasmático que se alcanza, es previsible que haya una mejor relación entre niveles plasmáticos y efectos que entre dosis y efectos. Por ello se utiliza la concentración plasmática de algunos fármacos para individualizar la dosis, controlar el cumplimiento terapéutico o aclarar dudas sobre las posibles causas de la ineficacia o toxicidad de un tratamiento.
Sin embargo, no es posible ni conveniente determinar las concentraciones plasmáticas de todos los fármacos. Los requisitos que debe reunir un fármaco para que se considere necesario determinar sus niveles se resumen en la tabla, y los intervalos terapéuticos de los fármacos más frecuentemente determinados se indican en la tabla.
MECANISMOS DE TRANSPORTE
Todos los procesos farmacocinéticos de absorción, distribución y eliminación requieren el paso de las moléculas del fármaco a través de membranas biológicas formadas por una doble capa de lípidos en la que se intercalan proteínas. Aunque las proteínas son las responsables de la mayoría de las funciones de la membrana, incluyendo algunos procesos de transporte de fármacos, son los lípidos los que condicionan en mayor grado el paso de los fármacos.
La mayoría de los fármacos tienen un tamaño pequeño o mediano que permite su paso a través de las membranas por difusión pasiva a favor de un gradiente de concentración cuando no están ionizados. La velocidad, según la ley de Fick, será tanto mayor cuanto mayor sea el gradiente de concentración, menor sea el tamaño de la molécula y mayor sea su liposolubilidad. A su vez, la liposolubilidad depende del grado de ionización: la forma ionizada no difunde a través de la membrana, mientras que la forma no ionizada difundirá hasta que se equilibre la concentración a ambos lados de ella. La mayoría de los fármacos son electrólitos débiles que están más o menos ionizados dependiendo de su pKa (logaritmo negativo de la constante de ionización de un ácido) y del pH del medio según la fórmula de Henderson-Hasselbach.
Cuando la membrana separa dos medios con distinto pH (sangre respecto a luz intestinal, orina, leche, saliva, líquido prostático), se producirá una acumulación del fármaco en el lado en que haya un mayor grado de ionización: las bases en el medio ácido y los ácidos en el medio básico.
El transporte activo es la forma en que se transportan los fármacos en contra de un gradiente electroquímico. Requiere consumo de energía procedente del metabolismo celular, por lo que está íntimamente acoplado a una fuente de energía como la hidrólisis de ATP. Este tipo de transporte activo de fármacos se ha observado en el túbulo proximal renal, el tubo digestivo, el tracto biliar, el paso del LCR a la sangre y el paso de la sangre a la saliva. En la difusión facilitada se utiliza también una proteína transportadora. Como el transporte se realiza a favor de un gradiente de concentración, no se consume energía, pero esta difusión puede saturarse e inhibirse competitivamente.
Las macromoléculas se transportan mediante exocitosis o endocitosis. En la exocitosis las vesículas intracelulares se fusionan con la membrana expulsando su contenido al exterior. En la endocitosis se forma una invaginación, pequeña en la pinocitosis y grande en la fagocitosis, que engloba las macromoléculas del exterior de la membrana; estas invaginaciones se rompen en el interior de la célula formando vesículas que contienen las macromoléculas. Se puede favorecer el acceso de fármacos a diversas células mediante la utilización de liposomas. Los liposomas son estructuras sintéticas formadas por una o más bicapas concéntricas de fosfolípidos que acomodan en su interior fármacos hidrosolubles o liposolubles y macromoléculas (como enzimas, hormonas, antígenos, material genético y otros agentes), que de esta forma consiguen acceder a células con capacidad de atrapar estos liposomas.
La filtración a través de hendiduras intercelulares se observa en la pared de los capilares sanguíneos, donde los fármacos pasan del intersticio a los capilares (absorción) o de los capilares al intersticio (distribución) o al túbulo proximal renal (filtración renal) a través de hendiduras existentes entre las células. La velocidad de filtración depende del tamaño de las hendiduras y de las partículas (por eso no pasa el fármaco unido a proteínas), del gradiente de concentración y de las presiones hidrostatica (en la parte arterial del capilar) y coloidosmótica (en su parte venosa).
ABSORCIÓN
Concepto de absorción y factores de los que depende
La absorción de los fármacos condiciona la vía de administración y la forma farmacéutica que debe elegirse en cada caso. La elección correcta requiere el conocimiento, además, de los factores que pueden alterar la absorción de los fármacos y su repercusión sobre los efectos. La absorción de un fármaco depende:
1. De sus características fisicoquímicas (tamaño de la molécula, liposolubilidad) que condicionan el mecanismo de absorción y la velocidad con la que se absorbe.
2. De la preparación farmacéutica. Puesto que el fármaco, para absorberse por cualquier vía, debe encontrarse disuelto, son importantes la forma farmacéutica, el tamaño de las partículas, la presencia de aditivos y excipientes y el propio proceso de fabricación, que condicionan la velocidad de liberación y los procesos de desintegración, disgregación y disolución.
3. De las características del lugar de absorción, como pH del medio, superficie de absorción, grosor de la membrana y flujo sanguíneo que mantiene el gradiente de concentración, que dependen de la vía de administración, pero también de la presencia de factores que las alteren.
4. De la eliminación presistémica. Por cualquier vía que no sea intravascular puede haber una absorción incompleta porque parte del fármaco administrado se degrade antes de llegar a la circulación sistémica. Por ejemplo, por vía oral, un fármaco puede eliminarse por las heces antes de completarse su absorción, puede ser quelado, degradado por la acción del pH ácido del estómago o de las bacterias de la luz intestinal; una vez absorbido, puede metabolizarse en el epitelio intestinal, en el hígado (primer paso hepático) o en los pulmones. En la tabla se indican algunos fármacos con primer paso hepático clínicamente relevante. La fracción de extracción hepática es la parte de la dosis absorbida por vía oral que se metaboliza en el hígado en este primer paso. Una fracción de extracción de 0,8, por ejemplo, significa que sólo el 20 % de la dosis absorbida alcanzará la circulación sistémica.
Vías de administración
Vías entérales
En la vía oral la absorción se produce en el estómago y especialmente en el duodeno, principalmente por difusión pasiva. La vía oral es cómoda, barata y unipersonal, adecuada para el tratamiento crónico. Requiere voluntariedad y capacidad de deglución y no debe utilizarse cuando el fármaco irrite la mucosa o el paciente esté inconsciente, se haya sometido a una intervención quirúrgica o presente vómitos que contraindiquen esta vía. Los preparados con cubierta entérica evitan la absorción en el estómago y retrasan el comienzo de la absorción pero no su velocidad. Los preparados de liberación lenta enlentecen la absorción reduciendo las fluctuaciones de las concentraciones plasmáticas y permitiendo reducir el número de tomas al día.
En la vía sublingual el fármaco depositado debajo de la lengua se absorbe por la mucosa sublingual accediendo por la vena cava a la aurícula derecha. Al evitar su paso intestinal y hepático se consigue un efecto más rápido e intenso. La vía rectal es más incómoda que la vía oral, y la absorción puede ser errática, lenta e incompleta. Su ventaja es que no requiere la voluntariedad del paciente, puede utilizarse como opción a la vía oral en pacientes inconscientes, quirúrgicos o con vómitos y evita parcialmente el primer paso hepático. También puede ser útil para la administración de fármacos que irritan la mucosa gástrica, son destruidos por el pH ácido del estómago o las enzimas digestivas o tienen un olor o sabor desagradables. La absorción de los fármacos en solución suele ser más rápida e intensa que en supositorios.
Vías parenterales
La vía intravenosa es de elección en situaciones agudas. Sus ventajas son la rapidez de la acción y la precisión de las concentraciones plasmáticas que se alcanzan al no depender de los procesos de absorción y sus posibles alteraciones. También permite reducir la acción irritante y administrar grandes volúmenes. Sus inconvenientes son la dependencia de personal especializado, la posibilidad de reacciones graves (especialmente cuando la administración es muy rápida y se alcanzan altas concentraciones) y el peligro de embolias e infecciones. La vía intraarterial se utiliza para realizar arteriografías y para alcanzar altas concentraciones locales.
La vía intramuscular se emplea para la administración de fármacos que se absorben mal o son degradados por vía oral. Los preparados depot (penicilina, hormonas, entre otros) liberan el fármaco lentamente, consiguiendo un efecto más prolongado. Además, puede ser una opción a la vía oral y/o rectal en pacientes quirúrgicos o con vómitos. También puede ser una opción a la vía intravenosa (ya que la rica vascularización del músculo permite una rápida absorción en 10-30 min), pero algunos fármacos como el diazepam o la fenitoína precipitan al pH fisiológico del tejido muscular, por lo que no deben administrarse por esta vía. La absorción por vía intramuscular puede ser distinta en los músculos glúteos y en el deltoides y más lenta e incompleta cuando hay hipoperfusión o estasis.
En la vía subcutánea el flujo sanguíneo es menor que en la vía intramuscular, por lo que la absorción es más lenta. Disminuye cuando hay hipotensión, vasoconstricción por frío o administración simultánea de vasoconstrictores, y aumenta con la vasodilatación por calor o la administración simultánea de hialuronidasa. Existen preparados depot que proporcionan niveles estables durante un tiempo prolongado. También se pueden utilizar bombas de infusión (p. ej., de insulina o morfina), adaptando su velocidad a las necesidades del paciente.
Otras vías
La vía dérmica se utiliza en forma de cremas y pomadas en el tratamiento local de afecciones de la piel. Los fármacos liposolubles difunden bien, pero si son hidrosolubles y la afección se localiza en las capas profundas de la piel, llegarán mejor por otras vías. También se emplea para la administración depot de fármacos como nitratos, estrógenos, fentanilo o escopolamina. La absorción por la piel de diversas sustancias, como solventes orgánicos o preparados organofosforados, puede ser causa de intoxicaciones.
La vía nasal es útil para el tratamiento local de la rinitis alérgica, pero también se emplea para la administración sistémica de fármacos como fentanilo u hormonas peptídicas. Las vías epidural, intratecal e intraventricular se utilizan para hacer llegar al SNC fármacos que atraviesan mal la BHE (p. ej., algunos antibióticos o antineoplásicos) y para conseguir concentraciones elevadas (p. ej., de anestésicos o analgésicos) en áreas localizadas como las raíces nerviosas espinales. Por vía intraventricular se consiguen mayores concentraciones cerebrales que por vía intratecal. Además de una mayor dificultad técnica, estas vías entrañan el riesgo de neurotoxicidad e infecciones.
El uso más habitual de la vía inhalatoria es la administración de fármacos que deban actuar localmente en las vías respiratorias, como (32-adrenérgicos, cromoglicato sódico, corticoides o anticolinérgicos inhalatorios. El acceso al lugar de acción depende de la técnica utilizada, del tamaño de las partículas y de la presencia de obstrucción bronquial. También se utiliza esta vía para administrar gases (p. ej., oxígeno) y anestésicos volátiles. Por esta vía acceden también tóxicos como el tabaco, líquidos volátiles, contaminantes y alérgenos.
Las vías conjuntival, uretral, vesical y vaginal se utilizan para actuar localmente sobre las respectivas mucosas, y la vía intraperitoneal para diálisis en casos de insuficiencia renal e intoxicaciones.
Cinética de absorción: concepto de biodisponibilidad
La cinética de absorción cuantifica la entrada del fármaco en la circulación sistémica y engloba los procesos de liberación del fármaco de su forma farmacéutica, disolución, absorción propiamente dicha y eliminación presistémica. En un sentido amplio, la biodisponibilidad de un fármaco indica la cantidad y la forma en que el fármaco administrado está disponible para acceder a los tejidos y producir un efecto; suele expresarse mediante la curva de concentraciones plasmáticas y depende no sólo de los procesos de absorción, sino también de los de distribución y eliminación. Ahora bien, cuando la distribución y la eliminación se mantienen constantes, las variaciones en la biodisponibilidad reflejan diferencias en la absorción, sea en su velocidad (que influirá en la concentración máxima y el tiempo en que ésta se alcanza) o en la cantidad absorbida (que condiciona el área bajo la curva y la fracción de absorción).
Velocidad de absorción y cantidad absorbida
La velocidad de absorción, es decir el número de moléculas de un fármaco que se absorbe en la unidad de tiempo, depende de la constante de absorción y del número de moléculas que se encuentren en solución en el lugar de la absorción. La constante de absorción (Ka) puede expresarse como la probabilidad que tiene una molécula de absorberse en la unidad de tiempo. En cuanto al número de moléculas, se considera que la totalidad de las moléculas administradas están disponibles para absorberse en la mayoría de las formas farmacéuticas, disminuyendo a medida que se van absorbiendo. Por ello, en esta absorción de orden uno, el número de moléculas que se absorbe en la unidad de tiempo disminuye con el tiempo de forma exponencial. Sin embargo, en la infusión continua y en la administración de gases anestésicos, preparados depot intramusculares, subcutáneos o dérmicos y preparados orales de liberación lenta, el número de moléculas disponibles no disminuye con el tiempo, ya que las moléculas absorbidas son repuestas desde el depósito. En esta absorción de orden cero la velocidad de absorción permanece constante durante toda o la mayor parte del proceso de absorción. La semivida de absorción (ti/2a) es el tiempo que tarda en reducirse a la mitad el número de moléculas que quedan por absorberse y es la inversa de la constante de absorción:
Cuando el fármaco se administra por vía intravascular se considera que la cantidad absorbida es igual a la administrada, y suele expresarse mediante el área bajo la curva (AUC) de concentraciones plasmáticas. Por cualquier otra vía es posible que la cantidad absorbida sea inferior a la dosis administrada debido a la preparación farmacéutica y a la eliminación presistémica. La fracción de absorción biodisponible (f) es la fracción de la dosis administrada que llega a la circulación sistémica, y se obtiene dividiendo el área bajo la curva obtenida tras la administración extravascular por la obtenida por vía intravenosa.
Factores que alteran la absorción
Las diferencias en la absorción de los fármacos dependen principalmente de la preparación farmacéutica y de la vía de administración. Además, la absorción puede estar alterada en presencia de alimentos (o de determinados tipos de ellos, como las grasas), en el prematuro, en el embarazo, en presencia de vómitos y en trastornos gastrointestinales que alteren el tránsito intestinal o la superficie de absorción. En las vías intramuscular y subcutánea, la absorción depende de los factores que alteren el flujo sanguíneo. Además, la absorción de un fármaco puede alterarse por la presencia de otros que provoquen su precipitación o quelación o que modifiquen el pH, la motilidad intestinal o el flujo sanguíneo.
Lo más frecuente es que estos factores reduzcan la velocidad de absorción, disminuyendo la concentración máxima y alargando el tiempo en que ésta se alcanza, lo que puede reducir los efectos de dosis únicas. Sin embargo, cuando se administran dosis múltiples, las alteraciones en la velocidad de absorción no reducen el nivel estable ni suelen influir en los efectos (salvo en fármacos con una semivida de eliminación muy corta). Los factores que disminuyen la cantidad absorbida también reducen la concentración máxima tras dosis únicas, pero no el tiempo en que ésta se alcanza; tras dosis múltiples reducen el nivel estable y, por lo tanto, los efectos.
DISTRIBUCIÓN
Transporte en la sangre
Las moléculas de un fármaco pueden ser transportadas en la sangre disueltas en el plasma, unidas a las proteínas plasmáticas o fijadas a las células sanguíneas. La fijación a la albúmina es la más frecuente e importante. Los fármacos ácidos suelen fijarse a la albúmina en el sitio I (tipo warfarina) o II (tipo diazepam). Las bases débiles y las sustancias no ionizables liposolubles suelen unirse a las lipoproteínas, y las bases débiles, además, a la albúmina y a la glucoproteína, no siendo infrecuente que una base débil se una simultáneamente a varias proteínas.
La fijación a proteínas es reversible y sigue la ley de acción de masas. Habitualmente, el porcentaje de fármaco unido a proteínas permanece constante dentro de un intervalo amplio de concentraciones, pero hay fármacos como la fenilbutazona, el naproxeno, los salicilatos, las sulfamidas o el valproato sódico que, cuando se utilizan concentraciones altas, saturan los puntos de fijación, aumentando la proporción de fármaco libre.
Distribución en los tejidos
Distribución regional
El fármaco disuelto en la sangre pasa de los capilares a los tejidos a favor del gradiente de concentración. Este paso depende de las características del fármaco (tamaño de la molécula, grado de ionización y liposolubilidad), de su unión a las proteínas plasmáticas, del flujo sanguíneo del órgano, de la luz capilar, del grado de turgencia y de las características del endotelio capilar.
Un fármaco muy liposoluble accederá más fácilmente a los órganos muy irrigados como el cerebro, el corazón, el hígado o los ríñones, más lentamente al músculo y con mayor lentitud a la grasa y otros tejidos poco irrigados como las válvulas cardíacas. Incluso puede haber diferencias dentro de un órgano, por ejemplo, entre la corteza y la médula renales, o entre el hueso cortical y esponjoso. Un fármaco menos liposoluble llegará bien a los tejidos ricos en hendiduras intercelulares, por ejemplo, los sinusoides hepáticos cuyas abundantes fenestraciones y hendiduras intercelulares permiten el paso de sustancias con elevado peso molecular, pero tendrá dificultades para acceder a los tejidos que carecen de ellas. Cuando la concentración plasmática disminuye, el fármaco pasa de nuevo de los tejidos a los capilares a favor de un gradiente de concentración. La mayoría de los fármacos tienen la capacidad de fijarse a determinados tejidos en los que alcanzan concentraciones más altas que en el resto del organismo, incluso aunque estén poco irrigados, como sucede con la acumulación de los fármacos liposolubles en la grasa, las tetraciclinas en el hueso o la griseofulvina en la piel. La fijación intensa a ciertos tejidos puede reducir la concentración del fármaco en su lugar de acción; por ejemplo, la acción anestésica del tiopental termina cuando el fármaco deja el SNC para pasar al músculo y a la grasa.
Distribución a áreas especiales
El acceso al SNC y al ojo, el paso a la circulación fetal y el acceso a secreciones exocrinas como lágrimas, saliva, leche o líquido prostático presentan características peculiares, ya que la filtración a través de hendiduras intercelulares en estas áreas está muy limitada. Por eso, el transporte de fármacos en estas áreas debe realizarse por difusión pasiva o por transporte activo. Además, en algunas de estas áreas hay diferencias de pH que pueden producir un efecto de atrapamiento.
El conjunto de estructuras que forman la BHE dificultan notablemente el paso de las sustancias hidrófilas desde los capilares al SNC. No hay ni filtración ni pinocitosis, por lo que los fármacos sólo pueden pasar por difusión pasiva. La velocidad de paso depende críticamente de la liposolubilidad, del grado de ionización y de la unión a las proteínas plasmáticas, por lo que la concentración en LCR suele ser similar a la concentración libre en plasma. En algunos casos puede haber transporte activo que puede inhibirse farmacológicamente. Algunos núcleos cerebrales, como el área postrema, carecen de esta barrera, lo que permite un mejor acceso de los fármacos. El LCR sólo está separado del SNC por la piaracnoides o la membrana ependimaria, por lo que los fármacos administrados por vía intratecal llegan con mucha más facilidad al tejido cerebral.
Para pasar de la madre al feto los fármacos y sus metabolites tienen que atravesar la barrera placentaria, es decir, salir de los capilares maternos, atravesar una capa de células trofoblásticas y mesenquimáticas y entrar en los capilares fetales, por lo que el principal mecanismo de paso es la difusión pasiva. La barrera placentaria es más acentuada en el primer trimestre del embarazo que en el tercero como consecuencia del aumento de superficie y de la reducción de su grosor. La placenta tiene enzimas que pueden metabolizar los fármacos y los metabolitos que pasan de la madre al feto, y viceversa.
Cinética de distribución
Compartimientos farmacocinéticos
Aunque el organismo humano está formado por múltiples compartimientos reales y ficticios, suelen considerarse tres compartimientos: a) el central, que incluye el agua plasmática, intersticial e intracelular fácilmente accesible, es decir, la de los tejidos bien irrigados como corazón, pulmón, hígado, riñon, glándulas endocrinas y SNC (si el fármaco pasa bien la BHE); b) el periférico superficial que está formado por el agua intracelular, poco accesible, que abarca los tejidos menos irrigados (piel, grasa, músculos, médula ósea), así como los depósitos celulares (proteínas, lípidos) a los que los fármacos se unen laxamente, y c) el periférico profundo, que incluye los depósitos tisulares a los que el fármaco se une más fuertemente y de los que, por lo tanto, se libera con mayor lentitud.
La distribución de un fármaco se considera monocom-partimental cuando éste se distribuye rápida y uniformemente por todo el organismo. Cuando es bicompartimental, la situación más frecuente, el fármaco difunde con rapidez al compartimiento central y con mayor lentitud al compartimiento periférico. Los fármacos con distribución tricompartimental se fijan fuertemente a determinados tejidos en los que se acumulan y de los que se liberan con lentitud. En el modelo monocompartimental hay un paralelismo entre el curso temporal de las concentraciones plasmáticas y los efectos conseguidos. En el modelo bicompartimental se observa también este paralelismo cuando el efecto se produce en el compartimiento central, pero si ocurre en el compartimiento periférico habrá una disociación entre las altas concentraciones plasmáticas iniciales y las todavía bajas concentraciones tisulares, volviendo éstas a ser paralelas cuando se alcance el equilibrio entre ambos compartimientos, es decir, en la fase posdis-tributiva. En el modelo tricompartimental, cuando el efecto se produce en el compartimiento periférico profundo, el efecto máximo tardará en aparecer y desaparecerá también más tarde de lo que indican las concentraciones plasmáticas.
Volumen aparente de distribución
Es el volumen en el que teóricamente debería haberse disuelto la dosis de un fármaco para alcanzar la concentración lograda en el plasma en el tiempo cero. Es un volumen aparente porque no corresponde a un volumen real, ya que depende también de la unión a proteínas y de la unión a los tejidos. El volumen real en el que se distribuyen los fármacos depende de que queden confinados al plasma (unos 3 1), que lleguen también al espacio intersticial (unos 12 1) o que accedan además al agua intracelular (unos 401). La unión a las proteínas del plasma aumenta la concentración plasmática total del fármaco (que es la que se mide habitualmente) dando la impresión de que el fármaco se ha distribuido en un volumen menor del real. Por el contrario, la unión a los tejidos producirá la impresión de que el fármaco se ha distribuido en un volumen mayor del real.
En los fármacos con distribución monocompartimental se considera un único volumen aparente de distribución (Vd) que se obtiene dividiendo la cantidad absorbida (D X f) por la concentración plasmática teórica en el tiempo cero (Cpo).
Cuando la distribución es bicompartimental existirá un volumen aparente de distribución del compartimiento central y un volumen total o volumen en equilibrio (Vss) que depende del volumen sanguíneo (Vs), del volumen tisular (Vt) y de la fracción libre sanguínea (Fls) y tisular (Fit):
Este volumen en equilibrio suele obtenerse a partir del aclaramiento (Cl) o del área bajo la curva (AUC) y la constante de disposición lenta
Factores que alteran la distribución
Las variaciones de peso influyen en el volumen de distribución total, pero no alteran el volumen/kg. Las dosis deben calcularse por kilogramo de peso, especialmente en los niños. Los edemas y los derrames pleurales y ascíticos aumentan el volumen de distribución de los fármacos hidrosolubles y reducen el de los liposolubles. Por el contrario, la obesidad reduce el volumen de distribución de los fármacos hidrosolubles y aumenta el de los liposolubles. La insuficiencia cardíaca reduce la perfusión tisular y por lo tanto, el volumen de distribución de los fármacos hidrosolubles y liposolubles. La acidosis aumenta el acceso al SNC y al interior de las células de los ácidos débiles, mientras que reduce la entrada de las bases débiles. Diversas circunstancias patológicas pueden alterar el acceso de los fármacos a áreas concretas (inflamación de las meninges, pared de un absceso, presencia de artrosis u osteomielitis). Los factores que reducen el volumen aparente de distribución aumentan las concentraciones que se alcanzantras dosis únicas, lo que obliga a utilizar dosis iniciales menores. Por el contrario no afectan al nivel estable que se alcanza tras dosis múltiples ni, por lo tanto, a las dosis de mantenimiento.
Diversos factores fisiológicos (recién nacido, anciano), patológicos (hipoalbuminemia, hiperbilirrubinemia) y numerosas interacciones pueden alterar la unión de los fármacos a las proteínas del plasma, pero no todos afectan por igual a las diversas proteínas. Las consecuencias de las alteraciones en la unión a proteínas sólo son importantes en los fármacos con una fijación mayor del 80 % y dependen de la distribución y eliminación del fármaco: a) aumenta el volumen de distribución cuando tiene un volumen de distribución grande (> 1,5 1/kg); b) aumenta el aclaramiento y reduce la concentración total del fármaco en plasma cuando su fracción de extracción es baja, y c) aumenta la concentración libre en los tejidos, y por lo tanto sus efectos, tras dosis únicas de fármacos con un volumen de distribución pequeño y una baja fracción de extracción, así como tras dosis múltiples intravenosas de fármacos con una alta fracción de extracción.
Cuando el fármaco tiene una baja fracción de extracción hay un aumento inicial de la concentración libre que vuelve a su valor basal en el nuevo equilibrio. Por ejemplo, la toma de salicilatos aumenta inicialmente la concentración libre de fenitoína en plasma (lo que puede originar efectos secundarios transitorios), pero después vuelve a su valor basal, por lo que no es preciso reducir la dosis de mantenimiento. Sin embargo, si se determina una baja concentración total en plasma y no se tiene en cuenta la disociación entre concentraciones totales y libres, se puede aumentar erróneamente la dosis y provocar una intoxicación. Para evitarlo, es conveniente determinar la concentración libre de fenitoína.
ELIMINACIÓN
La concentración activa del fármaco en el organismo humano disminuye como consecuencia de dos mecanismos: la metabolización y la excreción. Los fármacos liposolubles, aunque se filtren por el riñon, se reabsorben y deben metabolizarse (principalmente en el hígado) a metabolitos más polares que, junto con los fármacos hidrosolubles, se excretan (sobre todo por el riñon y la bilis). La mayoría de los fármacos se eliminan en mayor o menor proporción por ambos mecanismos. Las características de eliminación de un fármaco son importantes para elegir el fármaco adecuado en función de la duración del efecto y el número de tomas deseadas, así como para valorar los factores que pueden alterarlas.
Metabolismo
Fases y reacciones metabólicas
La mayoría de los fármacos se metabolizan en el organismo humano a metabolitos que pueden ser activos o inactivos. La velocidad con la que se metaboliza cada fármaco, la variedad de sus metabolitos y la concentración de éstos, dependen del patrón metabólico genéticamente establecido de cada individuo y de la influencia de numerosos factores fisiológicos, patológicos y yatrógenos que condicionan notables diferencias de unos individuos a otros. De hecho, las diferencias en el metabolismo de los fármacos constituyen el factor que más contribuye a que dosis iguales determinen niveles plasmáticos distintos en diferentes individuos.
Las enzimas que metabolizan los fármacos se encuentran principalmente en el hígado y, en menor proporción, en el riñon, el pulmón, el intestino, las glándulas suprarrenales y la luz intestinal (acción bacteriana). Las enzimas que metabolizan las sustancias exógenas (como los fármacos) son las mismas que metabolizan las sustancias endógenas, pero la presencia de sustancias exógenas puede aumentar la síntesis de enzimas y desinhibir sistemas genéticos ligados a los procesos metabólicos.
Las reacciones metabólicas son diversas y muchos fármacos son metabolizados simultáneamente por múltiples procesos enzimáticos. A su vez, los metabolitos pueden ser metabolizados de nuevo antes de ser excretados por el riñon o la bilis. El metabolismo de los fármacos se produce en dos fases:
1. Fase I. En la fase I o de funcionalización se producen reacciones de oxidación, reducción e hidrólisis (que rompe enlaces esteres y amidas), que alteran o crean nuevos grupos funcionales. Estas reacciones, que introducen grupos hidrófilos -OH, -NH2 y -COOH, pueden producir la inactivación del fármaco o la activación de un profármaco, así como la formación de metabolitos activos cuya acción puede ser cualitativa y cuantitativamente diferente de la del fármaco original, contribuyendo unas veces al efecto terapéutico del fármaco y produciendo, en otras, efectos tóxicos.
2. Fase II. En la fase II o de conjugación se produce el acoplamiento del fármaco o de los metabolitos procedentes de la fase I con un sustrato endógeno, lo que aumenta el tamaño de la molécula. Habitualmente estas reacciones inactivan al fármaco y facilitan su excreción, aunque en algunos casos pueden activarlo (p. ej., por formación de nucleósidos y nucleótidos).
Las reacciones de oxidación se producen preferentemente en la fracción microsómica (que corresponde al retículo endoplásmico liso) del hígado y de otros tejidos y, en menor proporción, en las mitocondrias. Las reacciones de reducción se producen en la fracción microsómica, las de hidrólisis en el plasma y diversos tejidos, y las de conjugación en el hígado y otros tejidos. En conjunto, estas reacciones originan productos más polares e hidrosolubles que son más fácilmente eliminados por la orina y por la bilis.
El sistema oxidativo del microsoma hepático es el más utilizado, tanto por la variedad de reacciones oxidativas que origina como por el número de fármacos que lo emplean. Se produce por la acción de una hemoproteína, el citocromo P450, que se encuentra adosada a las membranas del retículo endoplásmico liso de los hepatocitos.
En realidad, las monooxigenasas citocromo P450 son una familia de isoenzimas responsables del metabolismo de numerosas sustancias endógenas (ácidos grasos, prostaglandinas, esteroides, cetonas), contaminantes ambientales y sustancias carcinógenas (hidrocarburos aromáticos policíclicos, nitrosaminas, hidrazidas y arilaminas), así como de fármacos de estructura química muy diversa. Se ha conseguido identificar un centenar de isoenzimas que difieren en la secuencia de aminoácidos. Estas isoenzimas se agrupan en familias que dependen de genes diferentes procedentes de un gen ancestral común que se ha ido diferenciando en respuesta a las necesidades metabólicas. Su expresión en una especie concreta, en un individuo, e incluso en fases de la vida de ese individuo, depende de su dotación genética, del tejido donde se encuentran y de la inducción producida por contaminantes ambientales, tóxicos, fármacos y hormonas que actúan de forma específica sobre algunas de estas isoenzimas.
Inducción e inhibición enzimáticas
La inducción enzimática consiste en el aumento de la síntesis de enzimas y no en la activación de las enzimas existentes. En el caso del citocromo P450, el aumento de la síntesis de enzimas se produce por un incremento en la velocidad de transcripción de un gen, que aumenta la concentración del mRNA que codifica dichas proteínas. Dependiendo de la isoenzima más afectada, los inductores del citocromo P450 se clasifican en cinco tipos: a) hidrocarburos aromáticos policíclicos; b) fenobarbital; c) etanol; d) esteroides, y e) clofibrato. La mayoría de los inductores (hidrocarburos, fenobarbital, etanol), además de inducir el metabolismo de otros fármacos, estimulan su propio metabolismo (lo que puede originar fenómenos de tolerancia).
No todas las familias de inductores actúan por los mismos mecanismos. Los inductores de tipo hidrocarburo actúan sobre un receptor Ah que puede variar de unos tejidos a otros, dando origen tanto a metabolitos inactivos inocuos como a metabolitos intermedios tóxicos y/o a sustancias mutágenas y carcinógenas. Este receptor puede faltar en algunos individuos que serían insensibles a la acción de estos inductores. El fenobarbital aumenta el contenido de retículo endoplásmico liso del hepatocito y la masa hepática. Puesto que cada isoenzima puede metabolizar múltiples sustratos y cada sustrato puede ser metabolizado por múltiples isoenzimas, un inductor puede aumentar el metabolismo de varios fármacos, y un fármaco puede ser influido por varios inductores. Tanto los hidrocarburos como el fenobarbital inducen también otras familias de enzimas como las glucuroniltransferasas y glutatión-transferasas de fase II que catabolizan metabolitos originados en la fase I.
Cuando la inducción origina metabolitos inactivos, la consecuencia suele ser una disminución de la intensidad y/o la duración del efecto. Si el metabolito es activo, la inducción aumentará la eficacia y/o la toxicidad del tratamiento. La inducción enzimática tarda cierto tiempo en producirse, al que hay que añadir el tiempo necesario para alcanzar el nivel estable del inductor y del inducido. Los inductores pueden aumentar también el metabolismo de sustancias endógenas, por ejemplo el fenobarbital facilita la glucuronidacion de la bilirrubina y puede provocar una crisis de porfiria.
La inhibición enzimática puede ser competitiva (si el inhibidor se comporta como sustrato o se fija reversiblemente al lugar activo de la enzima sin ser metabolizado) o no competitiva (si se fija reversible o irreversiblemente a la enzima impidiendo que ésta actúe sobre su sustrato). La inhibición competitiva puede reducirse o anularse aumentando la dosis del fármaco, pero la no competitiva no. La consecuencia de la inhibición suele ser una acumulación del fármaco que puede provocar toxicidad. Aunque la inhibición es inmediata el efecto máximo puede diferirse hasta que se alcance el nivel estable del inhibidor y del inhibido. La inhibición de enzimas que metabolizan sustancias endógenas (p. ej., los inhibidores de la acetilcoli-nesterasa, de la monoaminooxidasa o de la dopa-descarboxilasa) producirán un aumento de su efecto.
Excreción
Excreción renal
Es la vía más importante de excreción de los fármacos, siendo particularmente relevante en el caso de los que se eliminan de forma exclusiva o preferente por vía renal, sea en forma inalterada o como metabolitos activos. Es poco importante en los fármacos que se eliminan principalmente por metabolismo, aun cuando una parte sustancial de sus metabolitos inactivos se eliminen por el riñon. La excreción final de un fármaco por la orina es la resultante de la filtración glomerular y de la secreción tubular menos la reabsorción tubular.
La filtración glomerular se produce en los capilares del glomérulo renal, que poseen abundantes poros intercelulares que dejan pasar todas las moléculas, excepto las de gran tamaño y las unidas a proteínas. Como consecuencia, la filtración será tanto mayor cuanto menor sea la unión de los fármacos a las proteínas del plasma. La filtración glomerular, expresada por el aclaramiento de inulina, es de 10 ml/min en el niño de 1,5 meses y de 130 ml/min en el adulto.
La secreción tubular puede ser activa o pasiva. En el túbulo renal hay un sistema de transporte activo para aniones orgánicos (p. ej., penicilina, probenecida, salicilatos, ácido úrico) que pueden competir entre sí. También hay otro sistema para cationes orgánicos que compiten igualmente entre sí. La secreción pasiva se realiza en la parte más proximal del túbulo renal a favor de un gradiente de concentración. La suma de la filtración renal y de la secreción tubular expresadas mediante el aclaramiento de ácido paraaminohipúrico es de 25 ml/min en el niño de 1,5 meses y de 650 ml/min en el adulto.
La reabsorción tubular se produce principalmente por difusión pasiva cuando la reabsorción de agua en el túbulo proximal aumenta la concentración de fármaco en su luz invirtiendo el gradiente de concentración. La reabsorción pasiva depende de la liposolubilidad y por lo tanto, del pH de la orina que condiciona el grado de ionización. La alcalinización de la orina aumenta la eliminación de ácidos débiles (p. ej., barbitúricos o salicilatos) y disminuye la de bases débiles (p. ej., anfetaminas). La reabsorción tubular puede llevarse a cabo también por transporte activo, ya que los mecanismos de transporte son bidireccionales. Por ejemplo, los salicilatos a dosis bajas inhiben la secreción activa de ácido úrico, y a dosis altas inhibe además su reabsorción activa.
Excreción biliar e intestinal: circulación enterohepática
La excreción biliar se produce principalmente por secreción activa con sistemas diferentes para sustancias acidas, básicas y neutras. En la tabla se indican algunos fármacos que se excretan por la bilis. Los fármacos pueden pasar también directamente de la sangre a la luz intestinal, por difusión pasiva, en partes distales en las que el gradiente de concentración y la diferencia de pH lo favorezcan.
Los fármacos que llegan a la luz intestinal en forma activa, sea a través de la bilis o del epitelio intestinal, pueden reabsorberse pasivamente en el intestino a favor de un gradiente de concentración. También los metabolitos pueden contribuir a esta reabsorción de fármaco, por ejemplo
mediante la acción de glucuronidasas de la flora intestinal que liberan el fármaco original de su conjugado con ácido glucurónico. Esta circulación enterohepática, con paso del fármaco a la luz intestinal y posterior reabsorción, retrasa la caída de las concentraciones plasmáticas prolongando la duración de su efecto. En caso de intoxicación, puede acelerarse la eliminación de fármacos con la circulación enterohepática administrando carbón activado por vía oral, con el fin de atrapar el fármaco que pase con la bilis o desde la sangre a la luz intestinal.
Otras vías de excreción
La excreción salival es poco importante desde el punto de vista cuantitativo y, además, la mayor parte del fármaco excretado por la saliva pasa al tubo digestivo. Los fármacos pasan a la saliva principalmente por difusión pasiva, por lo que la concentración salival se corresponde con la concentración libre del fármaco en el plasma. Este hecho permite controlar de una forma indirecta e incruenta la concentración libre de algunos fármacos como la fenitoína. En otros casos esto no es posible porque el paso del fármaco a la saliva se realiza por transporte activo (litio) o depende del pH salival (fenobarbital).
La excreción a la leche puede hacer que los fármacos lleguen al lactante y originen reacciones idiosincrásicas y tóxicas. Los fármacos pasan a la leche principalmente por difusión pasiva, por lo que el cociente leche/plasma será tanto mayor cuanto mayor sea su liposolubilidad y menores sean su grado de ionización y su unión a proteínas plasmáticas. Dado que el pH de la leche es ligeramente más ácido que el de la sangre materna, el cociente leche/plasma será mayor para los fármacos básicos, similar para los neutros y menor para los ácidos. La concentración en la leche depende también de la unión del fármaco a las proteínas y los lípidos de la leche, y algunos fármacos pasan a la leche mediante transporte activo. El porcentaje de la dosis materna que pasa a la leche es tanto menor cuanto mayor sea el volumen de distribución del fármaco; por ejemplo, aunque el cociente leche/plasma de la morfina es de 2,5, sólo el 0,4 % de la dosis materna se excreta por la leche.
Cinética de eliminación
La cinética de eliminación cuantifica la velocidad con que los fármacos se eliminan del organismo. Es importante para estimar el nivel estable que se conseguirá tras dosis múltiples, el tiempo en que se alcanzará y la cantidad de fármaco que habrá que administrar diariamente para reponer la cantidad eliminada y mantener el nivel plasmático deseado. La cinética de eliminación se expresa mediante dos constantes farmacocinéticas: el aclaramiento y la constante de eliminación.
Aclaramiento
El aclaramiento de un fármaco por un órgano indica la capacidad de ese órgano para eliminarlo. Se expresa mediante el número de mililitros de plasma que el órgano aclara (es decir, de los que elimina totalmente el fármaco) en la unidad de tiempo. Habitualmente no es posible calcular el aclaramiento de cada uno de los órganos que contribuyen a eliminar el fármaco del organismo, por lo que es frecuente estimar el aclaramiento corporal total (Cl) a partir de la dosis (D) y del área bajo la curva (AUC) de concentraciones plasmáticas:
El aclaramiento hepático (C1H) depende del flujo sanguíneo hepático (QH), de la fracción libre del fármaco en sangre (Fls) y de la capacidad metabolica del hepatocito o aclaramiento intrínseco CL).
En función de su fracción de extracción hepática y de su unión a proteínas, los fármacos pueden clasificarse en tres grupos: a) fármacos con una alta fracción de extracción hepática (mayor de 0,8) cuyo aclaramiento hepático depende críticamente del flujo sanguíneo hepático, pero no depende de la mayor o menor unión a las proteínas del plasma, por lo que se los denomina de eliminación no restrictiva; b) fármacos con una baja fracción de extracción (menor de 0,2) y una pobre unión a las proteínas del plasma (menor del 20 %) cuyo aclaramiento hepático depende de la capacidad metabolica del hepatocito, y c) fármacos con una baja fracción de extracción y una alta unión a proteínas (mayor del 80 %) cuyo aclaramiento hepático depende de la capacidad metabolica y de la mayor o menor unión a las proteínas plasmáticas, por lo que se los denomina de eliminación restrictiva.
El aclaramiento renal (C1R) de un fármaco se calcula en orina de 24 horas, multiplicando la concentración urinaria (Cu) por el volumen de orina (Vv) y dividiéndola por la concentración plasmática (Cp):
La cantidad filtrada depende de la unión a proteínas, pero la secreción tubular activa no. Por ello, al igual que en el aclaramiento hepático, los fármacos con una alta fracción de extracción renal son insensibles a la unión a proteínas, es decir, tienen eliminación no restrictiva, mientras que los que se eliminan solamente por filtración dependen de la mayor o menor unión a las proteínas del plasma, es decir, tienen eliminación restrictiva.
Constante de eliminación y constantes de disposición
La constante de eliminación (Ke) indica la probabilidad de que una molécula de un fármaco se elimine del organismo en forma global, es decir, incluyendo los distintos mecanismos, como metabolismo, excreción renal o excreción biliar. Por ejemplo, una Ke de 0,02 hora-1 indica que aproximadamente el 2 % de las moléculas de un fármaco se elimina en 1 hora, mientras que si Ke es de 0,20 hora-1 indica que se elimina aproximadamente el 20 %. La semivida de eliminación (ti/2e) es el tiempo que tarda la concentración plasmática de un fármaco en reducirse a la mitad, y es la inversa de la constante de eliminación:
Así pues, cuanto mayor sea la constante de eliminación y cuanto más pequeña sea su semivida de eliminación, más rápida será la eliminación del fármaco.
En el modelo monocompartimental la constante de eliminación corresponde a la pendiente de la curva exponencial que sigue el curso temporal de las concentraciones plasmáticas tras una administración intravenosa. Esta constante de eliminación puede calcularse a partir de dos concentraciones plasmáticas cualesquiera:
En el modelo bicompartimental el descenso de los niveles plasmáticos depende de dos constantes de disposición a y (3, condicionadas no sólo por los procesos de eliminación, sino también por los procesos de distribución del compartimiento central al periférico y retorno del compartimiento periférico al central. La caída rápida a depende principalmente (pero no exclusivamente) del paso de los fármacos a los tejidos, y la caída lenta (3, de los procesos de eliminación. La constante de disposición (3 y su inversa, la semivida de eliminación (3, desempeñan el papel de Ke en el modelo monocompartimental, rigiendo el tiempo que tarda en alcanzarse el nivel estable o en desaparecer los efectos. Como ya se ha mencionado, en los modelos compartimentales puede haber una disociación entre niveles y efectos durante la fase a cuando el lugar de acción se encuentra en el compartimiento periférico.
En el modelo tricompartimental la caída de las concentraciones plasmáticas es de tipo triexponencial, es decir, además de las fases de disposición a y p hay una tercera fase de disposición ultralenta (denominada tt o 7), que depende principalmente del retorno del compartimiento periférico profundo al central. Esta intensa fijación tisular es la responsable de que, cuando se inicia el tratamiento, se alcance el efecto máximo más tarde que el nivel estable y que, cuando se suprime, dure el efecto más que las concentraciones plasmáticas.
La constante de eliminación es la resultante secundaria de dos procesos primarios: la capacidad de eliminación del organismo expresada por el aclaramiento y la distribución del fármaco expresada por su volumen aparente de distribución:
Por lo tanto, cuanto mayor es el aclaramiento y menor es el volumen de distribución, menor es la semivida de eliminación.
Factores que alteran la eliminación de los fármacos
En la tabla se resumen los factores individuales, ambientales, patológicos y yatrógenos que pueden influir en la eliminación de los fármacos.
Los factores que reducen la función renal y/o hepática, sea por inmadurez, involución, enfermedad o interacciones, reducen el aclaramiento de los fármacos, lo que hace que se alcancen niveles estables más altos, que pueden ser tóxicos. Para evitarlo deberán utilizarse dosis de mantenimiento menores y/o intervalos de administración más prolongados. Por otra parte, la disminución del aclaramiento suele alargar la semivida de eliminación, haciendo que tarde más tiempo en alcanzarse el nivel estable y que, en caso de intoxicación, tarde más tiempo en desaparecer el efecto,administración (dosis únicas intravasculares o extravasculares, infusión continua con dosis inicial o sin ella, y dosis múltiples intravasculares y extravasculares con dosis inicial o sin ella). Estos modelos permiten calcular la concentración plasmática que se alcanzará con una determinada dosis, el intervalo de administración y la dosis necesarios para alcanzar y mantener una determinada concentración plasmática, y el tiempo que tardará en alcanzarse dicha concentración o que durará un efecto.
Dosis únicas intravasculares y extravasculares
La administración de dosis únicas de fármacos se utiliza con carácter esporádico (p. ej., un analgésico o un hipnótico), con carácter cíclico (algunos tratamientos antineoplásicos) y especialmente para la administración de dosis iniciales con el fin de alcanzar con rapidez concentraciones plasmáticas eficaces.
CURSO TEMPORAL
DE LAS CONCENTRACIONES PLASMÁTICAS
Y PAUTAS DE ADMINISTRACIÓN
El curso temporal de las concentraciones plasmáticas de los fármacos depende del efecto conjunto de los procesos de absorción, distribución y eliminación comentados anteriormente. Para predecirlo se utilizan modelos farmacocinéticos en función del tipo de distribución (monocompartimental o bicompartimental) y de la pauta de
Administración intravascular
En la administración intravascular no hay absorción, por lo que la fracción de absorción biodispo-nible (f) es igual a 1 y, por lo tanto, la cantidad absorbida (D X f) es igual a la dosis administrada (D). Además, la penetración en el organismo puede considerarse instantánea, por lo que la concentración plasmática máxima (Cmáx) coincide con la concentración plasmática teórica en el tiempo cero (Cpo):
Así pues, la concentración máxima que se alcanza tras la administración de un fármaco en inyección intravenosa rápida es directamente proporcional a la dosis e inversamente proporcional al volumen de distribución. Obsérvese que sólo depende del volumen de distribución y no del aclaramiento. Por lo tanto, la dosis inicial sólo deberá modificarse en presencia de factores que alteren el volumen de distribución, pero no de los que alteren el aclaramiento.
El curso temporal de las concentraciones plasmáticas (Cp), es decir, su caída desde ese máximo, dependerá solamente de la constante de eliminación (Ke):
Por lo tanto, la duración del efecto o tiempo eficaz (TE), es decir, el tiempo que tarda en disminuir la concentración plasmática desde la concentración máxima inicial hasta la concentración mínima eficaz (CME), depende inversamente de la constante de eliminación del fármaco:
La duración del efecto depende también del logaritmo de la dosis, es decir, que podrá aumentarse la duración del efecto al doble aumentando la dosis aproximadamente al cuadrado, pero este procedimiento sólo es utilizable en fármacos muy poco tóxicos (p. ej., las penicilinas), con los que pueden alcanzarse altas concentraciones iniciales sin riesgo de toxicidad.
En el modelo bicompartimental la concentración máxima que se alcanza inicialmente depende del volumen de distribución en el compartimiento central (Ve):y la caída de las concentraciones depende de los dos procesos exponenciales de disposición a y (3 descritos anteriormente alarga ligeramente el tiempo en que se alcanza, pero su principal consecuencia es la mayor lentitud de descenso de las concentraciones y, por lo tanto, el alargamiento de la duración del efecto. El área bajo la curva (AUC) de concentraciones plasmáticas, tanto por vía intravascular como extravascular, depende de la dosis, de la fracción de absorción biodisponible y del aclaramiento:
Administración extravascular
En el modelo bicompartimental, el curso temporal de las concentraciones plasmáticas depende de tres procesos exponenciales: el de absorción, el de disposición a y el de disposición
Infusión intravenosa continua
La administración de fármacos mediante una infusión intravenosa (a través de un gotero o una bomba de infusión) se utiliza para mantener un nivel plasmático constante de forma prolongada y para administrar dosis iniciales (p. ej., de fármacos irritantes o con un bajo índice terapéutico) mediante infusiones cortas.
Concepto de nivel estable y factores de los que depende
Cuando se inicia una infusión continua, la entrada de fármaco en el organismo expresada por la velocidad de infusión (Q) permanece constante (es decir, es de orden cero), mientras que la eliminación es de primer orden. Como consecuencia, cuando se inicia la infusión y las concentraciones plasmáticas son bajas, la entrada de fármaco es mucho mayor que la salida, y la concentración plasmática aumenta con rapidez. Sin embargo, cuanto más aumenta la concentración plasmática, mayor es la eliminación, por lo que la cantidad eliminada se aproxima cada vez más a la administrada, haciendo que la concentración plasmática aumente cada vez menos. Finalmente, cuando la salida (Cl X Cp) iguala a la entrada (Q), se alcanza una concentración plasmática en equilibrio (CPE) o nivel estable, que se mantendrá tanto tiempo como dure
Cuando la administración sistémica se lleva a cabo por cualquier otra vía que no sea la intravascular, habrá un proceso de absorción regido por la constante de absorción (Ka) y la fracción de absorción biodisponible (f), que puede ser inferior a 1. La concentración máxima depende directamente de la dosis y de la fracción de absorción e inversamente del volumen de distribución, pero está condicionada también por las constantes de absorción y eliminación. A su vez, el tiempo en que se alcanza la concentración máxima depende de las constantes de absorción y eliminación, pero no de la dosis o de la fracción de absorción. Como se mencionó al referirse a la biodisponibilidad, cuanto mayor es la velocidad de absorción, mayor es la concentración máxima y más corto el tiempo en que se alcanza, y cuanto mayor es la fracción de absorción, mayor es la concentración máxima que se alcanza, sin afectar el tiempo en que esto ocurre. La disminución en la eliminación aumenta ligeramente la concentración máxila infusión y que depende directamente de la velocidad de infusión e inversamente del aclaramiento:
Por lo tanto, si se desea aumentar el nivel al doble habrá que duplicar la velocidad de infusión, y si un factor reduce el aclaramiento del fármaco a la mitad, aumentará el nivel estable al doble. Sin embargo, el nivel estable es independiente del volumen de distribución, lo contrario de lo que sucedía con la concentración máxima que se alcanza tras una inyección intravenosa rápida (que dependía del volumen de distribución y no del aclaramiento).
Tiempo que tarda en alcanzarse el nivel estable
El aumento de los niveles plasmáticos tras una infusión continua es un proceso exponencial en el que, teóricamente, el tiempo necesario para alcanzar el nivel estable sería infinito. Por ello es más práctico hablar del tiempo que tarda en alcanzarse una determinada fracción del nivel estable o fracción de cambio (fe):
Esta fracción del nivel estable depende exclusivamente de la constante de eliminación:
por lo tanto, el tiempo que tarda en alcanzarse también depende exclusivamente de la constante de eliminación (o de su inversa, la semivida de eliminación):
Por ello, los factores que reducen la constante de eliminación alargan el tiempo que tarda en alcanzarse el nivel estable, pero éste no varía cuando, por ejemplo, se utiliza el doble de dosis para aumentar al doble el nivel estable. Si se expresa el tiempo que tarda en alcanzarse el nivel estable en semividas se observa que: en 1 semivida se alcanza el 50 % del nivel estable; en 2 semividas se alcanza el 75 % del nivel estable; en 3 semividas se alcanza el 87,5 % del nivel estable; en 4 semividas se alcanza el 93,8 % del nivel estable, y en 5 semividas se alcanza el 96,9 % del nivel estable.
En la práctica se considera que en 3 semividas se alcanza un nivel orientativamente próximo al nivel estable, y en 5 semividas el nivel estable. Cuando se interrumpe una infusión continua, la caída de las concentraciones plasmáticas, igual que tras una inyección intravenosa rápida, se regirá por la constante de eliminación, disminuyendo a la mitad en una semivida de eliminación y eliminándose el 96,9 % del fármaco en 5 semividas.
Cuando la infusión intravenosa dura menos de 5 semividas de eliminación, no llega a alcanzarse el nivel estable. La concentración máxima que se alcanza al final de una infusión corta depende de la velocidad de infusión, del aclaramiento, de la constante de eliminación y del tiempo que dure la infusión (T):
Infusión continua con dosis inicial
Hay situaciones urgentes en las que el período de latericia de una infusión intravenosa continua es excesivamente largo. En estos casos conviene administrar una dosis inicial (DI) (también denominada de choque, de carga o de impregnación) que permita alcanzar con rapidez unas concentraciones terapéuticas que luego se mantienen con la infusión continua. Esta dosis inicial puede administrarse como una inyección intravenosa rápida, dividida en varias inyecciones rápidas, o mediante una infusión corta.
La dosis inicial en inyección intravenosa rápida se calcula en función de la concentración que se desee alcanzar y del volumen de distribución: o bien en el modelo bicompartimental cuando el efecto se produce en el compartimiento central: y la velocidad de la infusión continua depende del nivel estable que se quiera alcanzar y del aclaramiento:
Cuando el fármaco es irritante o puede producir efectos tóxicos en inyección intravenosa rápida (p. ej., la fenitoína o la teofilina) es preferible administrar la dosis inicial mediante una infusión corta. Si se conoce la concentración mínima tóxica puede calcularse la velocidad de infusión para administrar una determinada dosis en un tiempo concreto, o el tiempo en el que se debe administrar dicha dosis cuando no se quiere sobrepasar una determinada velocidad de infusión.
Dosis múltiples intravasculares y extravascu lares
Es el método más ampliamente utilizado para instaurar y mantener un tratamiento crónico. Cuando el intervalo de administración entre dosis es menor de 5 semividas de eliminación, se produce una acumulación que eleva las concentraciones plasmáticas en forma similar a lo descrito para la infusión intravenosa continua ya que, igual que en ella, se administra una cantidad fija (D) en un intervalo de administración (t), de forma que el cociente D/t equivale a la velocidad de infusión. Al igual que en la infusión continua, las concentraciones plasmáticas aumentarán con rapidez al principio y más lentamente después hasta que la entrada iguale a la salida, momento en que las concentraciones plasmáticas se mantendrán constantes mientras dure el tratamiento. Cuanto más lenta es la eliminación del fármaco, mayor será la diferencia entre las concentraciones tras la primera dosis y las que se alcanzan en la fase de nivel estable. La principal diferencia con la infusión continua es que, tras cada dosis, hay una fluctuación de la concentración plasmática a lo largo del intervalo de administración.
El objetivo de la pauta será utilizar una dosis y un intervalo de administración que mantengan las concentraciones plasmáticas dentro del intervalo terapéutico, es decir,la concentración máxima estable (CmáxE) por debajo de la concentración mínima tóxica, y la concentración mínima (CmínE) por encima de la concentración mínima eficaz. El nivel estable medio (CPE), equivalente al de la infusión continua, puede calcularse a partir del área bajo la curva y del intervalo de administración:
Dosis múltiples intravasculares
El nivel estable que se alcanza tras dosis múltiples depende de la dosis de mantenimiento (DM/t), la fracción de absorción y el aclaramiento del fármaco:
Por vía intravenosa se considera que la fracción de absorción es 1 y, por lo tanto, la dosis de mantenimiento sólo depende del aclaramiento:
El tiempo que tarda en alcanzarse el nivel estable depende, igual que en la infusión continua, exclusivamente de la constante de eliminación. Las fluctuaciones de las concentraciones plasmáticas (f') dependen exclusivamente de la constante de eliminación y del intervalo de administración:
Es decir, que si se requiere reducir las fluctuaciones, se debe utilizar fármacos con semividas largas o acortar el intervalo de administración. La utilización de intervalos mayores que la semivida producirá fluctuaciones excesivas (sólo tolerables con fármacos con un índice terapéutico grande), mientras que el uso de intervalos menores que la semivida reduce las fluctuaciones mejorando la tolerabilidad. De ahí que, en tratamientos crónicos, se considere conveniente utilizar fármacos con una semivida mayor de 12 horas que permitan reducir a 1 o 2 el número de tomas al día. Con los fármacos que poseen una semivida más corta es conveniente utilizar preparados de liberación mantenida. En muchos casos estos principios farmacocinéticos sólo son orientativos ya que puede ser necesario recurrir a intervalos mayores que la semivida, no poder fraccionar el preparado para administrar dosis iguales en cada toma o no ser posible mantener intervalos de administración homogéneos (p. ej., para respetar el descanso nocturno).
Dosis múltiples extravasculares
Cuando la administración es extravascular es posible que la fracción de absorción sea inferior a 1, por lo que debe tenerse en cuenta en el cálculo del nivel estable. Por otra parte, el tiempo que tarda en alcanzarse el nivel estable depende no sólo de la constante de eliminación sino también de la de absorción. Cuando la absorción es rápida (más de 10 veces mayor que la eliminación), sigue considerándose que el nivel estable se alcanza en 5 semividas pero, cuando es lenta, alarga el tiempo que tarda en alcanzarse el nivel estable con respecto a la administración intravenosa. Por ejemplo, la teofilina por vía intravenosa tarda en alcanzar el nivel estable en un adulto unas 40 horas, pero con los preparados orales de absorción lenta puede tardar de 5 a 7 días.
La fluctuación de las concentraciones plasmáticas durante un intervalo de administración también dependerá de la constante de absorción, siendo tanto menor con respecto a la administración intravascular cuanto más lenta sea la absorción.
Dosis múltiples con dosis inicial
Tanto por vía intravascular como extravascular, cuando se precisa alcanzar concentraciones terapéuticas con mayor rapidez, puede administrarse una dosis inicial. Como regla general, cuando la dosis de mantenimiento se administra con un intervalo de administración igual a una semivida de eliminación, se necesita una dosis inicial el doble que la de mantenimiento para alcanzar una concentración máxima inicial equivalente al nivel estable. Cuando el intervalo es menor que la semivida, se requiere una dosis inicial mayor que la de mantenimiento, mientras que cuando el intervalo es mayor, la dosis inicial es similar a la de mantenimiento, por lo que no suele ser necesario dar una dosis inicial. Si el paciente estaba recibiendo ya el fármaco, la dosis inicial se sumará al nivel preexistente, por lo que la dosis inicial debe ser menor. En situaciones menos urgentes es preferible evitar las dosis iniciales, ya que con frecuencia se acompañan de efectos secundarios. Incluso suele ser recomendable empezar el tratamiento con dosis más bajas de lo habitual e incrementarlas paulatinamente.
CINÉTICA NO LINEAL
CONCEPTO. Todos los principios farmacocinéticos comentados anteriormente son aplicables a los fármacos con cinética lineal, en los que las constantes de absorción, distribución y eliminación no varían en función de la dosis o el tiempo de tratamiento. Cuando un fármaco tiene cinética no lineal, alguna de sus constantes de absorción, distribución o eliminación varían con la dosis o con la duración del tratamiento, por lo que no se pueden extrapolar las constantes obtenidas con una pauta de administración a otras.
La cinética no lineal puede ser dependiente de la dosis o dependiente del tiempo. La dependiente de la dosis puede ser, a su vez, de tipo creciente o decreciente (fig. 3-11). En el tipo creciente, el nivel plasmático estable aumenta más de lo que corresponde al aumento en la dosis, como sucede cuando se satura el metabolismo (p. ej., el alcohol, el dicumarol o la fenitoína) o la secreción activa renal (cefa-losporinas). En el tipo decreciente, el nivel estable aumenta menos de lo que correspondería a la dosis, como sucede cuando se satura la unión a las proteínas plasmáticas (p. ej., del valproato sódico). En la cinética no lineal dependiente del tiempo, la eliminación varía con la duración del tratamiento; por ejemplo, la autoinducción de la carbama-zepina determina que la semivida de eliminación en la fase de equilibrio (unas 15 horas) sea notablemente inferior a la que se observa tras la primera dosis (unas 30 horas).
Cinética no lineal dependiente de la dosis
Se produce cuando la concentración plasmática de un fármaco alcanza un valor que satura su metabolismo. Teóricamente puede saturarse el metabolismo de cualquier fármaco, pero en realidad es infrecuente que este mecanismo llegue a saturarse a concentraciones terapéuticas, ni siquiera a las concentraciones tóxicas observadas en la práctica clínica. A su vez, hay diferencias en el patrón de saturación de los fármacos que presentan este tipo de cinética no lineal: el metabolismo de la fenitoína se satura de forma predecible cuando se alcanzan concentraciones plasmáticas de unos 10 mg/1 (dentro del intervalo de niveles plasmáticos de 5-20 mg/1 habitualmente utilizado); en el caso de la teofilina existen grandes diferencias individuales; así, en algunos pacientes se satura dentro del intervalo de 5-20 mg/1 habitualmente utilizado, y en otros no se satura ni con niveles de 40 mg/1; el metabolismo de los salicilatos no se satura con las dosis bajas utilizadas con fines antiagregantes o antitérmicos, pero sí con las altas dosis requeridas para el tratamiento de la artritis reumatoide.
La eliminación de estos fármacos se adapta a una cinética de Michaelis-Menten: mientras la concentración plasmática está por encima de los valores de saturación, el fármaco se elimina lentamente con una cinética de orden cero (es decir, la misma cantidad, independientemente de la concentración plasmática existente); cuando la concentración plasmática desciende por debajo de la de saturación, la eliminación pasa a ser de primer orden, eliminándose tanto menos fármaco cuanto menor sea la concentración plasmática. El aclaramiento del fármaco no es constante, disminuyendo conforme aumenta la concentración plasmática en función de la velocidad máxima del proceso (Vmáx, o máxima cantidad que puede eliminarse) y de la constante de metabolismo (Km, o concentración plasmática para la cual el proceso se encuentra saturado en un 50 %):
Como consecuencia, también el nivel estable depende de la velocidad máxima y de la constante de metabolismo:
La disminución del aclaramiento y el alargamiento de la semivida de eliminación que origina, tienen las siguientes consecuencias clínicas:
a) es difícil extrapolar los datos obtenidos tras una dosis a la administración de dosis múltiples;
b) pequeños aumentos de la dosis de mantenimiento se acompañan de un incremento del nivel plasmático estable mayor del esperado, lo cual puede generar efectos tóxicos y, en sentido inverso, una ligera reducción de la dosis puede disminuir excesivamente los niveles, con riesgo de ineficacia, por lo que no puede ajustarse la dosis con una simple regla de tres, sino que deben utilizarse nomogramas más complejos basados en la velocidad máxima y la constante de metabolismo,
c) el alargamiento de la semivida de eliminación hace que tarde más tiempo en alcanzarse el nivel estable cuando se emplean dosis altas que cuando se utilizan dosis bajas y, en caso de intoxicación, que las concentraciones plasmáticas disminuyan muy lentamente mientras se mantengan por encima de las de saturación, lo que enlentece la desaparición de los efectos tóxicos.
