Existe una gran diversidad de factores que matizan e incluso determinan la respuesta a los medicamentos. Entre ellos, unos dependen del individuo propiamente dicho y otros de condicionantes que pueden afectarlo y que pueden considerarse como variables normales. Entre los primeros, los de mayor importancia clínica serían la edad, el sexo, el estado gestacional y la lactancia. Asimismo, en este apartado puede añadirse la presencia o no de unas determinadas dotaciones genéticas. Entre los segundos destacan las variaciones relacionadas con los ritmos biológicos en dependencia con el factor tiempo. Cada uno de estos factores puede incidir sobre el ciclo intraorgánico de los medicamentos, esto es, puede modificar los patrones de comportamiento farmacocinético o bien alterar en un sentido u otro la respuesta biológica. En cualquiera de los casos, los efectos clínicos pueden ser de intensidad diferente a la esperada e incluso, en algunos, cualitativamente dispar.
Es importante mencionar en este punto el interés clínico de la variabilidad citada; al igual que ocurre con las interacciones, no todas las diferencias o peculiaridades individuales alcanzan la misma trascendencia práctica, y no siempre aspectos de gran interés teórico se traducen en modificaciones de las actitudes terapéuticas. Así, por ejemplo, la excreción de medicamentos por la leche materna es causa potencial de exposición del niño a algunos fármacos; sin embargo, el uso materno de la inmensa mayoría de ellos es compatible con el mantenimiento de la lactancia. En otros casos, estas mismas diferencias, en razón del estado fisiológico, son la base de una apreciable utilidad. Así ocurre, por ejemplo, con la administración a la madre de medicamentos para enfermedades fetales.
Otra vertiente del problema de la variabilidad por razones fisiológicas es la de las alteraciones en la respuesta por cambios en las características funcionales de los receptores. Estos cambios pueden guardar relación con el desarrollo o con la edad. Así sucede con los efectos paradójicos a medicamentos, más frecuentes en el niño, o con la sensibilidad del anciano a numerosos medicamentos, especialmente en el campo del SNC, fenómenos ambos correlacionabas con diferencias en la biología de los receptores implicados.
MEDICAMENTOS Y EMBARAZO
Desde un punto de vista clínico, las diferencias de comportamiento de los fármacos en razón del sexo son principalmente las que cabe deducir de las desigualdades somáticas en términos cuantitativos, es decir, masa corporal o cantidad de tejido adiposo. Las diferencias en los estados hormonales son una base evidente de respuesta diferenciada en los tratamientos endocrinológicos. Por lo demás, son infrecuentes las diferencias cualitativas atribuidas al sexo. La actividad alcohol-deshidrogenasa, notablemente inferior en la mujer, o la mayor frecuencia de tos como reacción adversa atribuible a los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina, pueden constituir dos ejemplos de diferencias destacables en una lista abierta a nuevas descripciones.
Desde hace tiempo se conocen estudios acerca de la repercusión de los cambios fisiológicos y metabólicos propios del embarazo sobre el ciclo intraorgánico de los medicamentos (Krauer y Krauer, 1977). La administración de medicamentos a la mujer embarazada constituye una situación única y problemática para el médico ya que no sólo deben tomarse en consideración los cambios farmacocinéticos que se producen, sino que para ciertos medicamentos también son importantes las modificaciones en la intensidad de la respuesta y los efectos potenciales, beneficiosos o negativos sobre el embrión o el feto. Las limitaciones impuestas por razones éticas a la realización de ensayos clínicos en mujeres embarazadas es un motivo, entre otros, de la escasez de datos acerca del comportamiento de los medicamentos en esta situación fisiológica. Además, el embarazo representa una situación cambiante desde la concepción hasta el parto, de manera que los datos disponibles, en su mayoría en torno al parto, no son aplicables a todos los períodos de la gestación.
Cambios farmacocinéticos
Absorción
La absorción de los medicamentos durante el embarazo puede estar modificada por el enlentecimiento del vaciado gástrico y, en menor medida, de la motilidad del intestino delgado. El vaciado gástrico se enlentece especialmente en el embarazo a término, siendo este aspecto más notable si se ingieren alimentos de elevada osmolaridad. Este efecto debe considerarse desde un punto de vista práctico en el sentido de limitar el uso oral de medicamentos si se pretende obtener una respuesta rápida. Por otra parte, no es infrecuente la toma de antiácidos y suplementos de hierro, medicamentos que pueden asimismo disminuir la absorción de otros.
Distribución
La distribución de los fármacos en la mujer embarazada puede resultar afectada en relación con tres tipos de cambios: la expansión del volumen plasmático, la disminución de la concentración sérica de albúmina y los incrementos en las tasas circulantes de hormonas esteroideas y de ácidos grasos libres. La tendencia al aumento en depósitos grasos también representa un factor significativo cuando se trata de medicamentos de elevada liposolubilidad. Para estas sustancias es previsible una menor fracción circulante libre.
El incremento del volumen plasmático repercute en la distribución de los fármacos. El agua corporal total aumenta en la medida en que se incrementa la masa de los órganos directamente relacionados con la maternidad útero, mamas así como por la existencia del propio fruto de la concepción. Junto a estos cambios se produce una gran expansión del volumen representado por el agua extravascular. Por otra parte, la producción de edemas añade una importante cantidad de agua al compartimiento citado, lo cual puede considerarse prácticamente fisiológico en el embarazo. El efecto dilucional producido es de mayor significación para medicamentos de polaridad alta escasamente liposolubles y de volumen de distribución pequeño. En estos casos, especialmente, se produce un incremento de la semivida de eliminación que es consecuencia, en parte, de la menor concentración plasmática.
Unión a proteínas
La mayoría de los medicamentos circulan por la sangre unidos en mayor o menor proporción a las proteínas plasmáticas, y éstas disminuyen, especialmente la fracción albúmina, en la segunda mitad del embarazo. Como consecuencia se produce una disminución en la capacidad de fijación, de importancia clínica para los medicamentos con alto grado de afinidad por las proteínas plasmáticas. Sin embargo, existe otro cambio bioquímico de consecuencias similares. Los aumentos de hormonas esteroideas circulantes y de ácidos grasos libres, especialmente, ejercen un efecto competitivo por los lugares de fijación de los medicamentos. Como resultado de todos los fenómenos expuestos, la fracción conjugada del fármaco tiende a ser menor, razón por la cual debe tenderse a monitorizar, en lo posible, los niveles plasmáticos de medicamentos considerando la fracción libre más que la tasa global. Algunos medicamentos, como ocurre con los antiepilépticos, salicilatos y benzodiazepinas, requieren especial atención con el fin de prevenir incrementos de la fracción libre con los efectos clínicos consiguientes. A partir de la semana 17 del embarazo la fracción libre sufre pequeños incrementos, que son más notables a partir de la semana 32, con diferencias que oscilan entre el 25 % para la fenitoína y el 50 % para diazepam y valproato sódico.
Metabolismo
El metabolismo, principalmente hepático, de los medicamentos, no ha sido objeto frecuente de estudio durante el embarazo, y a este respecto nos encontramos con la escasa validez de los modelos experimentales. Ciertos datos señalan un aumento del potencial metabolizador hepático, como la capacidad inductora de la progesterona, el aumento de retículo endoplásmico liso y cierto grado de hiperplasia de los hepatocitos a lo largo de la gestación. No obstante, pueden ser cambios de escasa relevancia práctica, habida cuenta de las pocas observaciones registradas. A título de ejemplo, la carbamazepina, de intervalo terapéutico conocido, experimenta una disminución de la concentración plasmática en la mujer gestante, mientras que su metabolito principal no sufre tal descenso. Sin embargo, incluso en este caso, tiene mayor relevancia la caída de los niveles totales como consecuencia de los cambios en la distribución que el efecto atribuible a la inducción del metabolismo hepático. Si se consideran las reacciones de conjugación, o más específicamente, de glucuronoconjugación, se obtienen datos contrarios a lo descrito en el párrafo anterior. En efecto, la aparición de metabolites conjugados en la sangre de la mujer gestante es inferior y más lenta que en las mujeres no embarazadas, hallazgo descrito hace años para la salicilamida. Otros estudios apuntan asimismo hacia un enlentecimiento de ciertas vías metabólicas, como puede ser la desmetilación de la petidina. En cualquier caso, y destacando el punto de vista clínico, es muy probable que las reacciones de oxidación dependientes de los sistemas citocromos P450 no sufran una modificación simple y uniforme. Por el contrario, la multiplicidad de sistemas que implican isoenzimas diferentes predicen una gran variabilidad de situaciones. Así, el proguanil y su metabolito activo cicloguanil presentan concentraciones plasmáticas diferentes en la mujer no gestante con respecto a los niveles que se obtienen en mujeres en el tercer trimestre de su embarazo. En éstas se produce una menor proporción del metabolito, dato de gran importancia para ajustar la dosis en la profilaxis antimalárica con proguanil, ya que la dosis convencional recomendada, considerando lo dicho con anterioridad, resultaba insuficiente.
El metabolismo de los medicamentos por los tejidos fetales, especialmente el hígado, difiere del que ocurre en el adulto. Las consecuencias de tal hecho pueden adquirir importancia en el período neonatal, en la medida en que tales patrones inmaduros persistan y el recién nacido se encuentre sin la cobertura de la biotransformación materna. Así ocurre con la capacidad glucuronoconjugadora del hígado fetal, cuya capacidad por unidad de peso es aproximadamente de la décima parte con respecto a un adulto. Sin embargo, la actividad sulfoconjugadora se mantiene, alcanzando una actividad 4 veces superior a la manifestada por los tejidos adultos. Curiosamente, esta actividad se desarrolla sobre todo en el intestino del feto, más que en el tejido hepático. La consecuencia de todo ello es que los compuestos como el estimulante (32-adrenérgico, ritodrina, utilizado para el control del parto de pretérmino, que en teoría se metaboliza mediante glucuronoconjugación, puede ser inactivado lentamente por el feto generando una mayor toxicidad potencial.
Excreción renal
En pocos casos los medicamentos se eliminan dependiendo exclusivamente del aclaramiento renal, pero para aquellos en los que esto ocurre, el embarazo representa un motivo de aumento importante en la tasa de eliminación (gentamicina, cefalexina). En otros casos, la eliminación es parcialmente dependiente del flujo sanguíneo renal (filtrado glomerular), como ocurre con la digoxina. El importante aumento del flujo plasmático renal que ocurre durante la gestación motiva una aceleración en la eliminación del fármaco, con acortamiento de la semivida de eliminación, por lo que, si después del parto se mantiene el mismo régimen posológico, es muy posible que se produzca un cuadro de intoxicación. Reviste interés clínico asimismo el elevado aclaramiento de la terbutalina durante el embarazo, medicamento para el cual sería recomendable elevar la dosis de mantenimiento. Junto al incremento en el flujo sanguíneo renal, el aclaramiento intrínseco hepático se encuentra aumentado para los medicamentos con una tasa de depuración hepática elevada.
Cambios farmacodinámicos
Un problema de características cualitativamente diferentes es la alteración en la respuesta a ciertos medicamentos, en particular los bloqueantes (3. En el tratamiento de la hipertensión durante el embarazo se requieren a veces dosis superiores a las convencionales, incluso para hipertensiones moderadas. Sin embargo, estudios clínicos controlados han puesto en evidencia una mayor respuesta bradicardizante e hipotensora durante el embarazo para el metoprolol y el labetalol, a igualdad de concentraciones plasmáticas. Por ello, sin descartar que el patrón fármacocinético se modifique, también el resultado es compatible con un cambio en el funcionalismo adrenérgico.
MEDICAMENTOS Y PERÍODO PRENATAL
Como ya se ha señalado, la respuesta a los medicamentos puede modificarse en razón de los cambios que ocurren durante el embarazo. Pero la presencia del fruto de la concepción representa un tercer elemento de evidente interés terapéutico en ciertos casos arritmias fetales, enfermedad de la membrana hialina, síndrome adrenogenital, polihidramnios y riesgos teratogénicos en otros, más numerosos por otra parte. Precisamente, esta naturaleza no deseada de los efectos teratogénicos y su especificidad, propia del período prenatal, han sido objeto de gran interés.
En lo que respecta al potencial teratogénico de los medicamentos, conviene destacar el escaso conocimiento acerca de los mecanismos implicados en la especie humana. Los experimentos con animales han proporcionado una copiosa información, la cual no puede ser extrapolada debido a una notable falta de especificidad. Por esta razón, en ninguna otra situación clínica el riesgo terapéutico es mayor que en la mujer embarazada. Mientras que en el paciente adulto, en la mayoría de las ocasiones, los efectos adversos pocas veces imprevisibles son de carácter reversible, en el embrión pueden producirse anomalías irreversibles. Además, el embrión o el feto manifiestan una gran sensibilidad a la acción de los tóxicos ambientales, bien por acción directa sobre las células embrionarias o fetales, bien por el efecto sobre la nutrición al interferir en el paso placentario de nutrientes o la integridad funcional placentaria, factor determinante para un crecimiento fetal normal. Si se considera que un teratógeno es cualquier agente que produzca malformaciones físicas cuando se administra a la embarazada con exposición fetal durante la organogénesis, se está aplicando un criterio según el cual numerosos agentes que afectan en sentido negativo al feto quedarían fuera de tal definición. Los criterios propuestos por Wilson (1977) parten de esta precisión conceptualmente válida y necesaria, pero clínicamente restrictiva. No toda alteración fetal tiene que traducirse en una malformación; las anomalías del crecimiento por causas indirectas, los cambios funcionales e incluso comportamentales tardíos pueden ser también inducidos por agentes farmacológicos, si bien es más difícil establecer la relación causaefecto. Por esto, la aproximación epidemiológica se presenta como el abordaje más rentable, desde un enfoque metodológico, de la lesión fetal yatrógena desde el punto de vista clínico. A partir de la experiencia acumulada, se ha propuesto la utilización de índices de riesgo asignados a los medicamentos para orientar al clínico desde un punto de vista práctico acerca del grado de compromiso que significaría su empleo durante el embarazo. Considerando el índice de riesgo propio de cada medicamento, el clínico puede realizar una estimación más sólida del cociente riesgo/beneficio en cada caso. Las definiciones de tales índices, según la Food and Drug Administration, se recogen en la tabla.
Conviene matizar que, para ciertos medicamentos, el riesgo está en función del período durante el cual se produjo la exposición y de su duración. Así ocurre con la morfina, la metadona, las sulfamidas, el ácido pantoténico o el ácido acetilsalicílico, entre otros. Este último, por ejemplo, debe evitarse especialmente en el tercer trimestre de la gestación a dosis elevadas, ya que su empleo se ha relacionado con un aumento de la mortalidad perinatal, retraso del crecimiento intrauterino, cierre prematuro del conducto arterioso y mayor riesgo de hemorragias. Sin embargo, se ha preconizado su empleo a dosis bajas en ciertas circunstancias (lupus, preeclampsia). La vitamina A puede constituir otro ejemplo de sustancia teratogénica dependiente de la dosis.
En conclusión, el reconocimiento del hecho de que los medicamentos pueden afectar negativamente al feto cuando se administran a la madre embarazada, debe llevar a una actitud moderada en su consumo. No obstante, los estudios de utilización de medicamentos durante el embarazo indican lo contrario, lo cual plantea un conflicto subyacente. La madre, y en su caso el médico prescriptor, se enfrentan a dos imperativos: obtener el alivio del sufrimiento materno y hacerlo sin perjuicio del feto.
Desde la incorporación del tratamiento transfusional de la hidropesía secundaria a la isoinmunización Rh, varios procesos patológicos se han abordado mediante tratamientos prenatales. Los resultados prometedores no deben hacer olvidar dos cuestiones básicas: por una parte, la respuesta terapéutica durante los períodos prenatales es difícil de monitorizar y, por otra, la administración del medicamento a la madre puede no estar exenta de inconvenientes para ésta y complicar por consiguiente la seguridad fetal.
Los glucocorticoides se introdujeron en los años setenta para prevenir el distrés respiratorio neonatal. Efectivamente, la deficiencia en la síntesis de surfactante mejora por la acción de la betametasona, acelerando la maduración pulmonar. A este respecto, dosis equivalentes no resultan igualmente eficaces entre los diferentes corticoides. Así, los derivados halogenados, que no sufren inactivación placentaria sino que, por el contrario, atraviesan la placenta ampliamente en forma activa, estimulan la formación y secreción del surfactante, mientras que los corti-coides convencionales no pueden alcanzar el feto en concentraciones eficaces.
Otros ejemplos de actuación farmacoterapéutica prenatal lo constituyen los tratamientos de las arritmias fetales, la toxoplasmosis fetal, la hiperplasia suprarrenal congénita y el tratamiento del polihidramnios con indometacina. Varios problemas se plantean con cada uno de estos tratamientos. En primer lugar, la oportunidad de tratar, o no, antes del parto, dudosa en las taquicardias supraventriculares por su evolución incierta, y necesaria en cambio en la toxoplasmosis serológicamente comprobada, así como en el síndrome adrenogenital detectado precozmente. En segundo lugar, la elección del medicamento idóneo dentro de cada grupo terapéutico, decisión que también entraña dificultades añadidas. Así, por ejemplo, la digoxina parece el antiarrítmico de elección por su actividad; sin embargo, el transporte de este agente a través de la placenta hasta el feto hidrópico parece estar notablemente reducido, y la presencia de sustancias inmunorreactivas, que interfieren en la detección de digoxina durante el embarazo, dificultan la monitorización de los niveles plasmáticos. En tercer lugar, la elección de la dosis adecuada y de la duración del tratamiento tropieza en la terapéutica prenatal con la ausencia de estudios farmacocinéticos y ensayos controlados que sirvan de referencia para la elección de las dosis y pautas.
MEDICAMENTOS Y LACTANCIA
Recientemente se ha establecido, mediante un estudio de cohortes, la incidencia de reacciones adversas a ciertos medicamentos en lactantes alimentados con leche materna, cuyas madres tomaban medicación. Las reacciones adversas que motivaron la consulta afectaron al 11 % de los niños controlados y consistieron en todos los casos en reacciones leves que no necesitaron tratamiento. Los antibióticos ocasionaron diarreas en el 19 % de los niños; la toma de analgésicos por la madre se asoció en el 11 % de los casos a adormecimiento del bebé y, con menor frecuencia, a irritabilidad; los antihistamínicos produjeron especialmente irritabilidad (9 %), y los ansiolíticos, somnolencia (7 %).
Los datos extraídos del estudio mencionado ilustran dos cuestiones: por una parte, que la frecuencia de efectos en el niño lactante no es despreciable y por otra, que la gravedad de los efectos observados no resulta notable. En la mayoría de los casos existen tratamientos alternativos siempre que se considere que la excreción del medicamento por la leche materna, a las concentraciones que se alcanzan, no tiene que implicar necesariamente un efecto en el lactante. Para que esto ocurra, el medicamento debe ser absorbible por vía oral, alcanzar concentraciones significativas en la leche materna en el momento de la tetada y, por supuesto, ser farmacológicamente activo en el lactante. Se han propuesto diversos modelos farmacocinéticos para predecir el comportamiento de los medicamentos en esta situación tan peculiar modelos tricompartimentales sin que desde un punto de vista práctico se disponga de otros criterios que no sean evitar los picos máximos en sangre materna en los minutos previos a cada tetada y evitar los medicamentos para los cuales se ha descrito un riesgo potencial inaceptable. En otros casos, el riesgo puede asumirse con precauciones especiales, en función también de la duración del tratamiento y de la dosis, considerando siempre que es deseable el mantenimiento de la lactancia natural y que los conocimientos farmacocinéticos son, para la mayoría de los fármacos, insuficientes en relación con la lactancia (Kacew, 1993).
EFECTOS DE LOS MEDICAMENTOS EN RELACIÓN CON LA EDAD
Existe suficiente información disponible acerca de los datos farmacocinéticos y farmacodinámicos sobre la mayoría de los medicamentos, de manera que en la población general puede llevarse a cabo, por lo común, una terapéutica segura y eficaz. Sin embargo, no ocurre lo mismo en determinadas subpoblaciones de pacientes. En el recién nacido, en el niño y en el anciano, la información acerca del comportamiento de los medicamentos y sus efectos con mucha frecuencia es fragmentaria, se extrae de estudios basados en casuísticas reducidas, cuando no de casos aislados, y se constituye como base, en no pocas ocasiones, de un empirismo terapéutico. A título ilustrativo cabe citar que en las últimas ediciones del US Physician's Desk Reference el 62 % de los medicamentos incluidos no están sancionados para uso pediátrico, y los medicamentos desaconsejados en el niño o simplemente carentes de datos con respecto a la infancia alcanzan el 81 %. Este panorama presenta, no obstante, algunas excepciones: los aminoglucósidos, las cefalosporinas y la teofilina son ejemplos de fármacos suficientemente estudiados en el niño.
Esta precariedad de datos tiene su origen, por una parte, en la propia dificultad de la realización de estudios en las edades extremas de la vida, lo cual implica mayores costos y obstáculos logísticos y, por otra parte, en las limitaciones éticas por las cuales no se autorizan ensayos que no generen un beneficio terapéutico directo para el individuo. Completar un perfil farmacocinético en la infancia requiere, al menos, aumentar 4 veces más el número de estudios necesarios con respecto al adulto para poder cubrir la larga serie de cambios en el desarrollo que se extienden desde el nacimiento hasta la adolescencia. Si a ello se añaden las dificultades metodológicas que se plantean en estas edades (recogida de muestras, dificultad para realizar flebotomías repetidas, mayores variabilidades interindividuales, entre otras) se explica el escaso incentivo existente para promover estudios controlados en estas edades. A pesar de ello, en los últimos años se ha comprobado un progreso creciente en el campo de la farmacología clínica pediátrica con la instauración de programas específicos que indican una inflexión en las tendencias descritas (Bonati, 1994). Por todas las razones expuestas, existen criterios homologables acerca de los datos mínimos requeridos para establecer una indicación para estos estudios en el anciano o el niño. Esta situación estimula la práctica de las analogías, basada en la extrapolación de datos a partir del adulto, con alta probabilidad de error.
La sensibilidad a los medicamentos, independientemente de la variabilidad farmacocinética, es también en muchos casos dependiente de la edad. La respuesta del receptor para benzodiazepinas en el niño ofrece diferencias cualitativas. Las diferencias en la regulación del receptor están mediadas por actividades proteincinasas y fosfatasas, cuya expresión en la isoforma correspondiente se despliega a lo largo del desarrollo neuronal. Sobre esta base, la frecuencia de respuestas paradójicas a los ansiolíticos durante la infancia es considerablemente más alta. De igual modo, la sensibilidad de los pacientes en edad infantil a la respuesta antidepresiva de los tricíclicos parece menor que en el individuo adulto. Esto puede deberse a una mayor gravedad de la depresión o a que ésta se basa sobre un sustrato biológico diferente a pesar de las analogías clínicas, con menor tasa de respuesta terapéutica a los agentes de acción predominantemente adrenérgica. Sin embargo, en otros ámbitos de la medicina infantil existen suficientes coincidencias con los patrones observados en el adulto, por ejemplo, la respuesta al dolor en el recién nacido de acuerdo con indicadores hormonales y metabólicos de estrés y expresiones faciales, que no justifica la infracobertura del dolor en estos períodos de la vida. Recientemente se ha demostrado el efecto beneficioso de la administración de morfina al recién nacido para proporcionar una analgesia segura y efectiva. Junto a la remisión del dolor, en los niños que requieran ventilación mecánica se obtiene un acoplamiento óptimo. Este empleo creciente de opiáceos en el recién nacido no puede hacerse extensivo a todos los agentes de este grupo siguiendo la extrapolación a partir del adulto. En efecto, la buprenorfina, al ser un agonista parcial de la morfina, puede producir efectos de antagonista a las concentraciones superiores que se obtienen en el recién nacido, en el que se puede observar un comportamiento farmacocinético muy diferente, junto a una mayor tolerancia o, si se prefiere, falta de respuesta.
El recién nacido se encuentra expuesto a riesgos que son raros a otras edades de la vida, riesgos que comportan una mayor prevalencia de reacciones adversas. La biodisponibilidad percutánea está aumentada hasta casi el triple, las funciones renal y hepática son menores y la capacidad de conjugación proteica es asimismo más baja. Por consiguiente, no es infrecuente la descripción de reacciones adversas, a veces graves, a agentes administrados sin una indicación específica (mercurocromo, compuestos con fenol, ácido bórico, soluciones yodadas, alcohol bencílico). Otras reacciones adversas a medicamentos propiamente dichos (verapamilo, flecainida, midriáticos, hidrato de doral, tolazolina, indometacina, corticoides y sales de magnesio) revisten especial gravedad a esta edad de la vida (Knight, 1994).
La recomendación de los medicamentos para ciertas indicaciones en el paciente de edad avanzada comienza a basarse en datos extraídos de estudios controlados. Este hecho se ha visto favorecido en gran medida por las exigencias crecientes de las Agencias Estatales reguladoras del medicamento. La emisión de licencias para indicaciones geriátricas ha propiciado un gran avance en el campo de la farmacocinética del anciano. El análisis minucioso de cada uno de los cambios fisiológicos que ocurren a partir de la tercera edad con repercusión en el comportamiento del medicamento excedería los propósitos de esta obra, y al igual que para los aspectos abordados en párrafos anteriores, remitimos al lector interesado a los textos básicos (Swift, 1987). En la tabla se resumen los cambios más relevantes que se producen en la tercera edad con repercusiones sobre el comportamiento de los medicamentos. Considerando la variabilidad resultante para todos y cada uno de los cambios, la monitorización de los niveles plasmáticos aparece, en este grupo de edad, como exigencia importante para adaptar la medicación a las necesidades individuales y prevenir toxicidades.
Si se considera la atención dispensada a los cambios farmacocinéticos en el anciano frente a los estudios dedicados a la sensibilidad en la respuesta, estos segundos son, con mucho, menos abundantes. En el SNC se producen cambios que determinan, para ciertos medicamentos, una respuesta de mayor intensidad (p. ej., benzodiazepinas), sin que puedan describirse con claridad los mecanismos implicados. Los cuadros confusionales inespecíficos son más frecuentes e intensos como respuesta a diversas yatrogenias, por ejemplo, antihistamínicos H2. Los estudios en el anciano acerca de la densidad y afinidad para receptores específicos son todavía insuficientes, y aún es pronto para disponer de estudios farmacológicos con incorporación de técnicas no invasivas de mayor aplicabilidad clínica (tomografía de emisión de positrones, magnetoencefalografía). El aparato cardiovascular constituye probablemente el área más estudiada en farmacología geriátrica, y entre las observaciones más constatadas destaca la menor intensidad en la respuesta mediada por receptores adrenérgicos. Esto parece deberse sobre todo a mecanismos postsinápticos actividad adenilciclasa reducida más que a mecanismos que impliquen directamente cambios en la densidad o afinidad del receptor. En cuanto a los mecanismos a-adrenérgicos, los datos parecen menos concluyentes. A modo de síntesis, las respuestas mediadas por mecanismos a1 apenas se modifican con la edad, mientras que los mecanismos están intensamente disminuidos. En cualquier caso, y sobre todo para otros grupos de medicamentos (digoxina, inhibidores de la enzima de conversión, de la angiotensina, antagonistas del calcio), la mayor incidencia de efectos adversos descrita se asocia más a problemas de incumplimiento en sentido amplio y a razones de índole farmacocinética. Por otra parte, la tendencia a la abolición de mecanismos homeostáticos generales respuestas hemodinámicas al ortostatismo, termorregulación, control neurológico del funcionalismo autónomo, entre otros se añade a los motivos anteriormente señalados y son un elemento también determinante de una mayor frecuencia de reacciones adversas a los medicamentos. Así, con frecuencia se plantean problemas de intolerancia a la medicación anticolinérgica (cuadros seudodemenciales), activación de tendencias depresivas atribuible a numerosos medicamentos (antihipertensivos), elevaciones tensionales por AINE o hiponatremias por clorpropamida. La frecuente polifarmacia es un factor añadido a los riesgos descritos, dato de gran significación clínica en la vejez.
VARIABILIDAD DEPENDIENTE DE LA RITMICIDAD BIOLÓGICA Y MEDICAMENTOS
Numerosas variables fisiológicas presentan fluctuaciones, distribuidas de manera nada aleatoria, a lo largo de 24 horas, cuyo perfil indica que responden a una organización dependiente del tiempo. Este hecho probablemente expresa una integración del individuo a los cambios cíclicos del entorno, y su consideración resulta imprescindible para una total y correcta interpretación de los efectos de los medicamentos. Numerosas actividades celulares (subcelulares y moleculares) presentan una ritmicidad coordinada, por lo que la expresión del efecto de un fármaco puede depender, en gran medida, del estadio funcional en el cual se halle su célula diana. Por ello, la sincronización y la periodicidad de las dosis deben ser perfectamente conocidas para la interpretación de los efectos.
Se han propuesto neologismos que pretenden definir los distintos grupos de fenómenos dependientes del tiempo (cronocinética y cronoestesia) relacionados con los medicamentos. La cronocinética hace referencia a los cambios de índole farmacocinética que se producen de manera predecible y dependientes del tiempo en los parámetros de un medicamento determinado. A modo de ejemplo, y dado su interés clínico, la ciclosporina está sometida a variaciones circadianas en el sentido de presentar concentraciones superiores durante la mañana, hecho que se añade a la amplia variabilidad interindividual que presenta este fármaco. Estas oscilaciones desaparecen en el anciano. Entre otros mecanismos, esta ritmicidad farmacocinética se sustenta en los cambios circadianos de la actividad metabolizadora hepática, especialmente en lo que atañe a las reacciones oxidativas de los medicamentos. Aunque también se han descrito ritmos cíclicos para las actividades transferasa e hidrolasa, las concentraciones de citocromos P450 experimentan cambios cíclicos en su concentración. También la capacidad conjugadora de las proteínas plasmáticas presenta fluctuaciones a lo largo del día, de modo que durante el descanso nocturno sus concentraciones son mínimas y la fracción libre de fármaco aumenta significativamente durante la noche, fenómeno que es asimismo dependiente de la edad.
Otros de los neologismos acuñados, cronoestesia, designa los cambios cíclicos que se producen en la sensibilidad de los receptores. Entre los ejemplos clásicos se incluyen la cambiante sensibilidad de la piel a la histamina, con un pico nocturno, la mayor sensibilidad nocturna del árbol bronquial a los estimulantes adrenérgicos o la mayor potencia ulcerogénica del ácido acetilsalicílico por las mañanas que por las noches. Los antihistamínicos H2 muestran asimismo una mayor potencia inhibidora de la secreción acida durante la noche. Las consecuencias prácticas de estos fenómenos son fáciles de deducir, ya que, partiendo de concentraciones plasmáticas estables, no hay que esperar, para los casos en los que esto ocurre, un efecto sostenido, y obliga a considerar estas fluctuaciones para los análisis estadísticos de los datos.
VARIABILIDAD FARMACOGENÉTICA
La respuesta farmacológica o el comportamiento de cualquier medicamento, cuando se analiza en la población general, adopta una distribución de frecuencias continua, unimodal o gaussiana, o bien polimodal, discontinua o discreta. La distribución unimodal sugiere múltiples influencias genéticas (determinismo poligénico), de forma que múltiples genes definen el carácter fenotípico en cuestión. Sin embargo, la distribución bimodal, e incluso la trimodal, sugiere la existencia de un control más simple (monogénico). El carácter depende de una reacción o enzima específica, que unas personas tienen y de la que otras carecen.
Las respuestas anómalas adversas a los medicamentos corresponderían a los grupos de individuos que, para el efecto en cuestión, se sitúan en los extremos de la curva de distribución continua. Cuando la distribución es claramente discontinua, los individuos que constituyen una de las variedades menos frecuentes presentan reacciones que se denominan idiosincrásicas, sean éstas de carácter farmacocinético o farmacodinámico. Entre las primeras son características las reacciones atribuidas a un déficit o enlentecimiento en una vía metabólica (hidrólisis, acetilación, oxidación), mientras que entre las segundas se incluyen, entre otras, el síndrome neuroléptico maligno, los episodios de anemias hemolíticas en individuos con déficit de glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa y las crisis de porfiria aguda intermitente yatrógena.
En los últimos 10 años se ha avanzado considerablemente en el conocimiento de los mecanismos que subyacen en el polimorfismo genético del metabolismo de medicamentos. Tanto mediante estudios de los ácidos nucleicos, las proteínas enzimáticas o la propia actividad enzimática, como desde el punto de vista clínico, mediante la tipificación de poblaciones y grupos de pacientes determinados, son mejor conocidos los polimorfismos de tipo debrisoquina/esparteína, mefenitoína y N-acetil-transferasa. Se ha iniciado el camino para incorporar más ampliamente, en la clínica, pruebas no invasivas y simples para identificar los diversos fenotipos y genotipos. Es importante considerar que las deficiencias enzimáticas y las mutaciones que las determinan persisten a lo largo de toda la vida, por lo que su diagnóstico contribuirá a disminuir la toxicidad de los medicamentos y a permitir una terapéutica más individualizada y por lo tanto más segura de forma continuada.
