Las enfermedades pulmonares intersticiales difusas (EPID) constituyen un grupo heterogéneo de procesos caracterizados por la infiltración celular y no celular de las estructuras alveolointersticiales pulmonares. Estas enfermedades tienen en común rasgos fisiopatológicos, clínicos y radiológicos y pueden ser agudas, subagudas o crónicas. Cuando no se resuelven, bien espontáneamente o tras el oportuno tratamiento, suelen conducir a una fibrosis pulmonar difusa, que destruye las unidades alveolocapilares y altera gravemente el intercambio gaseoso.
Los términos enfermedad pulmonar intersticial o neumopatía intersticial, si bien ampliamente utilizados por numerosos autores y tratados médicos, son erróneos conceptualmente. En realidad, estas enfermedades no están limitadas al intersticio pulmonar, es decir, a ese espacio casi virtual existente entre las membranas básales del epitelio alveolar y del endotelio capilar. Habitualmente afectan también a los espacios alveolares, los bronquiolos terminales, el tejido conjuntivo peribronquial, los vasos pulmonares y, en ocasiones, el espacio pleural. De hecho, algunas de las enfermedades catalogadas como intersticiales son procesos principalmente intraalveolares, con escaso o casi nulo componente intersticial. Éste es el caso de la proteinosis alveolar, la microlitiasis alveolar y la hemorragia alveolar difusa.
El número de EPID es elevado y e incluye aproximadamente unas 140 entidades distintas. La clasificación utilizada más a menudo es la que las divide según sea su etiología conocida o desconocida. Su prevalencia real es difícil de conocer, precisamente por esa enorme diversidad.
En Estados Unidos se calcula que las EPID causan más de 10.000 ingresos hospitalarios al año y que su prevalencia oscila alrededor de 10 casos por cada 100.000 habitantes, representando un 15 % de los enfermos estudiados en una consulta de neumología.
PATOGENIA. Independientemente de su etiología, la patogenia de las EPID debe contemplarse como un proceso integrado por dos componentes básicos: uno inflamatorio, también denominado de alveolitis, y otro dinámico, de reparación y fibrosis. Aunque en general se considera que la alveolitis acontece primero y la fibrosis después, lo cierto es que ambos fenómenos suelen ocurrir simultáneamente, si bien no de manera uniforme. Es decir, es habitual que coexistan zonas de pulmón normal y áreas de inflamación activa con otras de inflamación escasa y zonas de fibrosis sin evidencia de inflamación.
La alveolitis en las EPID se caracteriza por la acumulación de células inflamatorias e inmunoefectoras en las paredes alveolares y los espacios aéreos. Esta acumulación se inicia como respuesta a una lesión tisular ocasionada por agentes que en ocasiones son conocidos (radiación, polvos orgánicos o inorgánicos, citostáticos), pero que en otras se desconocen. La infiltración celular es variada: macrófagos, linfocitos, neutróñlos, eosinóñlos o células plasmáticas. El predominio de una u otra estirpe celular normalmente depende del tipo de proceso y de su etiología específica, aunque es posible distinguir dos grandes categorías. En la primera se incluyen las enfermedades que muestran en su alveolitis un componente granulomatoso (p. ej., la sarcoidosis y las neumopatías por hipersensibilidad o alveolitis alérgicas extrínsecas); en éstas se cree que el linfocito desempeña un papel patogénico primordial, por lo que se designan como alveolitis linfocitarias. En la segunda categoría, cuyo paradigma es la fibrosis pulmonar idiopática, los granulomas no forman parte del cuadro histopatológico, mientras que el neutrófilo desempeña una función patogénica esencial. Se considera que los procesos incluidos en este segundo grupo presentan una alveolitis neutrófila.
Cuando entre la alveolitis (fase inflamatoria) y los mecanismos de reparación y restauración tisular se produce un desequilibrio, el proceso puede progresar hacia una fibrosis pulmonar difusa. De las dos categorías de alveolitis la más fibrosante y, por lo tanto, de peor pronóstico es, sin duda, la neutrófila, probablemente por ser el neutrófilo una célula muy tóxica, capaz de liberar enzimas proteolíticas y sustancias oxidantes (radicales libres de oxígeno).
El mecanismo de progresión hacia la fibrosis comprende una secuencia de fenómenos aún mal conocidos. Al comienzo, los agentes etiológicos que causan daño y las células inflamatorias, que se acumulan progresivamente, liberando sus mediadores tóxicos, producen la denominada lesión alveolar difusa. Ésta conduce a la pérdida de los neumocitos de tipo I y, en ocasiones, a una lesión de la membrana basal epitelial o del endotelio vascular. La afectación de las paredes alveolares causa un incremento de la permeabilidad local y la obliteración de los espacios aéreos por exudado fibrinoso y células inflamatorias. La alteración del surfactante pulmonar puede llegar al colapso de los sacos alveolares por aposición de sus paredes. La subsiguiente fase organizativa se caracteriza por la hipertrofia de los neumocitos de tipo II, la proliferación de los fibroblastos y de otras células mesenquimales y varios grados de fibrosis intersticial o intraalveolar.
Finalmente, si todos estos fenómenos no han destruido gran parte de la estructura alveolointersticial y el agente causal cesa en su acción nociva, el pulmón todavía puede curarse y lograr una restauración total o casi total de su estructura. Sin embargo, si se repiten las agresiones pulmonares se produce una inflamación crónica y se daña seriamente la unidad alveolointersticial, por afectarse extensamente el epitelio y su membrana basal. En estos casos la reparación suele ser desordenada y gravemente fibrosante. La hipótesis actual para explicar el desarrollo de la fibrosis pulmonar difusa considera que los mediadores celulares o citocinas, principalmente las interleucinas y los factores de crecimiento derivados de las células inflamatorias e inmunoefectoras residentes en el espacio intersticial o atraídas a él, son los que estimulan a los fibroblastos en la síntesis de cantidades excesivas de matriz extracelular y colágeno. En el estadio final, de fibrosis más avanzada, el pulmón adquiere una estructura muy distorsionada, con áreas de contracción tisular y otras que muestran espacios quísticos visibles incluso macroscópicamente. Este aspecto se describe como pulmón en panal por su semejanza con el panal de las abejas.
APROXIMACIÓN DIAGNÓSTICA. El paciente con una EPID suele plantear un problema diagnóstico de gran envergadura. Para intentar resolverlo, el clínico debe tener en cuenta varias consideraciones:
1. En las EPID, muchos agentes etiológicos producen similares o idénticas reacciones pulmonares. Es decir, enfermos con procesos de origen diverso pueden presentar un cuadro clínico muy parecido. Típicamente éste consiste en disnea de esfuerzo, una imagen infiltrativa difusa en la radiografía de tórax y un patrón restrictivo en la exploración funcional respiratoria.
2. Algunos procesos infecciosos, neoplásicos o incluso hereditarios y el edema pulmonar cardiogénico o no cardiogénico, que en principio no se encuadran dentro de las EPID, en ocasiones son clínicamente indistinguibles de estas últimas. Por este motivo muchos autores prefieren dar a todo este tipo de procesos la denominación más amplia y descriptiva de enfermedades pulmonares infiltrativas difusas (EPINFD), término que engloba a un gran número de entidades que tienen en común la infiltración difusa de las paredes alveolares por células neoplásicas o inflamatorias, tejido conjuntivo, plasma, trasudado o sangre. Dada la similitud clínica, aunque no conceptual, es conveniente incluir, a efectos prácticos, las EPINFD en el diagnóstico diferencial de las EPID.
3. Aunque la etiología de las EPINFD es muy variada (aproximadamente unas 200 causas distintas), algunas de estas enfermedades son comunes, mientras que otras son extremadamente raras. Las más frecuentes en la actualidad son el edema pulmonar cardiogénico, la fibrosis pulmonar idiopática, la sarcoidosis, las metástasis pulmonares, el edema pulmonar no cardiogénico, las enfermedades del tejido conjuntivo, la histiocitosis X o de células de Langerhans y las infecciones.
Historia clínica. Ante una EPINFD, la investigación clínica inicial debe establecer la duración de la enfermedad. Lo más útil es preguntar por la duración del síntoma más común, que es la disnea, o revisar las radiografías de tórax anteriores disponibles. Es evidente que, dependiendo del tiempo de evolución, las causas del proceso son muy distintas. Por ejemplo, ante un cuadro clinicorradiológico que evoluciona de forma aguda, se sospechará edema pulmonar, hemorragia alveolocapilar difusa o infección aguda. Ante formas más subagudas (de semanas o meses) son más probables la linfangitis carcinomatosa, las reacciones pulmonares a fármacos o postradiación o las infecciones no agudas, como la tuberculosis. Por último, las alveolitis fibrosantes más comunes, como la fibrosis pulmonar idiopática, la sarcoidosis o las neumoconiosis, suelen ser enfermedades crónicas, que evolucionan en meses o años.
En segundo lugar, a través de la historia clínica y de las pruebas diagnósticas complementarias es primordial establecer si el portador de la infiltración pulmonar difusa es o no un enfermo inmunodeprimido. En tal caso, tanto si se trata de SIDA como de otra inmunodeficiencia, los infiltrados pulmonares se caracterizan por tener una etiología muy particular y un pronóstico, en general, muy grave, lo que justifica una aproximación diagnóstica específica.
La búsqueda cuidadosa en la anamnesis de una exposición ocupacional a determinados agentes etiológicos es muy importante y en algunos casos orienta el diagnóstico de EPINFD. Así sucede en las neumopatías intersticiales por inhalación de polvos inorgánicos (neumoconiosis) u orgánicos (neumopatías por hipersensibilidad). También debe preguntarse al enfermo acerca de la utilización de fármacos (amiodarona, nitrofurantoína, citostáticos) o de tratamientos que sean potencialmente tóxicos para el pulmón (radioterapia).
Por último, la historia familiar proporciona información muy útil. Un 5 % de los pacientes con fibrosis pulmonar idiopática tienen algún otro miembro de la familia afecto. La microlitiasis alveolar, la mucoviscidosis, el síndrome de Kartagener y la esclerosis tuberosa son otros ejemplos de infiltración pulmonar difusa con historia hereditaria. En la tabla 7-2 se reseñan las manifestaciones orientativas en el diagnóstico diferencial de una EPINFD.
Estudios radiológicos. La existencia de una EPINFD habitualmente se confirma en la radiografía de tórax, que muestra sombras o infiltrados bilaterales y difusos. Para interpretar de forma correcta un patrón radiológico difuso es preciso tener en cuenta el tamaño, la forma y la distribución de los infiltrados, si se mantienen o no los volúmenes pulmonares y valorar si coexiste cardiomegalia, afectación mediastínica o lesión pleural. En la tabla 7-3 se reflejan las características radiológicas de las EPINFD.
La TCAR de tórax es superior a la radiografía convencional en la estimación de la extensión y la distribución de los infiltrados pulmonares. En los últimos años se ha demostrado su utilidad en el diagnóstico diferencial de algunas de las EPINFD más comunes. Así, por ejemplo, en la fibrosis pulmonar idiopática la TC permite observar una característica distribución periférica y subpleural de los infiltrados pulmonares, mientras que en la sarcoidosis las opacidades se localizan a lo largo de las envolturas bronco-vasculares (patrón broncovascular). En la histiocitosis X la TC pone de manifiesto un patrón en panal muy difuso, con espacios quísticos de menos de 10 mm de diámetro y, en ocasiones, con micronódulos de 1 a 5 mm.
Pruebas funcionales respiratorias. La exploración funcional respiratoria es muy útil en el estudio de las EPINFD, si bien lo es más para su control y el seguimiento que para su diagnóstico específico. La mayoría de las neumopatías intersticiales cursa con un patrón restrictivo, es decir, con una reducción de los volúmenes estáticos pulmonares: VC, TLC y RV. Habitualmente se observa también una disminución de la DLco. No obstante, la sarcoidosis, la histiocitosis X, la silicosis y la linfangioleiomiomatosis a veces muestran un patrón combinado restrictivo-obstructivo o un predominio de la obstrucción al flujo aéreo.
Los gases arteriales pueden ser normales en reposo en cualquiera de las neumopatías intersticiales, sobre todo en sus fases iniciales. Sin embargo, con el ejercicio es posible evidenciar un característico descenso en la Pa02. En los estadios avanzados aparece ya una hipoxemia de reposo con una PaC02 normal o baja. En las fases finales la PaC02 aumenta, lo que refleja la fatiga de los músculos respiratorios y anuncia el fallecimiento por insuficiencia respiratoria.
Datos analíticos. Algunos datos analíticos pueden ser de ayuda para realizar el diagnóstico diferencial de las EPINFD. La positividad de anticuerpos precipitantes a diversos polvos orgánicos indica una posible neumopatía por hipersensibilidad. En la fibrosis pulmonar idiopática o en la asociada a las enfermedades del colágeno pueden identificarse títulos altos de anticuerpos antinucleares o de factor reumatoide. La existencia de anticuerpos anticitoplasma del neutrófilo (ANCA) es característica, aunque no específica, de la granulomatosis de Wegener. En el 80 % de los enfermos con sarcoidosis la actividad de la enzima de conversión de la angiotensina (ECA) está elevada. Asimismo es frecuente encontrar hipercalcemia o hipercalciuria. El hallazgo de anticuerpos antimembrana basal puede confirmar el diagnóstico de un síndrome de Goodpasture.
Lavado broncoalveolar. El lavado broncoalveolar (LBA) aporta datos interesantes en el estudio de las EPINFD y en ocasiones puede orientar definitivamente su diagnóstico. La presencia en el fluido del LBA de abundantes histiocitos de Langerhans, identificados mediante técnicas de inmunofluorescencia indirecta, utilizando anticuerpos monoclonales CD1 (OKT6), o con el microscopio electrónico, confirma la existencia de histiocitosis X. El hallazgo de material lipoproteico PAS-positivo, muy característico cuando se examina ultraestructuralmente, es propio de una proteinosis alveolar. La observación con tinción de Perls de numerosos macrófagos cargados de hemosiderina (siderófagos) debe llevar a sospechar una hemorragia alveolar difusa. Ciertos tipos de materiales inorgánicos, como los cuerpos de asbesto o los cristales birrefringentes de sílice, señalan la existencia de una exposición mantenida a polvos inorgánicos, aunque no aseguran el diagnóstico de una asbestosis o de una silicosis, respectivamente. El recuento diferencial de las células recogidas en el líquido del LBA es útil por su carácter orientativo. Un aumento en la proporción de linfocitos (alveolitis linfocítica) es propio de las neumopatías por hipersensibilidad y la sarcoidosis, mientras que los neutrófilos suelen estar elevados en la fibrosis pulmonar idiopática y en las colagenosis (alveolitis neutrofílica). Un predominio eosinofílico, combinado con un cuadro clinicorradiológico compatible, puede establecer el diagnóstico de neumonía eosinófila sin necesidad de recurrir a una biopsia pulmonar. Por último, el LBA es muy útil para identificar o aislar microorganismos (Mycobacterium, hongos patógenos) eventualmente causantes de infecciones pulmonares, sobre todo la neumonía por P. carinii.
Biopsia pulmonar. El examen de material histológico es el procedimiento más importante y preciso en el diagnóstico de las EPINFD. El método inicial habitualmente utilizado es la biopsia transbronquial obtenida mediante fibrobroncoscopio. Se trata de una técnica muy segura para el enfermo, que se asocia con alrededor de un 5 % de complicaciones menores (hemorragias o neumotorax) y rarísimas complicaciones mayores. Además, es posible llevarla a cabo en la misma exploración broncoscópica que el LBA. La biopsia transbronquial es muy útil en aquellas enfermedades en que muestras de tejido pulmonar muy pequeñas o incluso pocas células pueden brindar el diagnóstico. Esto sucede en la sarcoidosis, la tuberculosis y otras infecciones, la linfangitis carcinomatosa, la proteinosis alveolar, la hemosiderosis y la neumonía eosinófila. En las restantes EPINFD la biopsia transbronquial suele proporcionar hallazgos menos específicos. Para alcanzar un diagnóstico preciso debe recurrirse a la biopsia pulmonar abierta por toracotomía o mediante toracoscopia o video-toracoscopia, que aporta un material histológico más abundante. No obstante, ante un LBA y una biopsia transbronquial inespecíficos o no diagnósticos, la necesidad real de realizar una biopsia abierta y el momento de llevarla a cabo son temas controvertidos.
La biopsia pulmonar abierta es más agresiva, requiere anestesia general y su mortalidad, aunque baja, no es despreciable (próxima al 1 %). Los clínicos que estiman que los riesgos de una biopsia quirúrgica son superiores a sus beneficios se apoyan en tres tipos de razonamientos: a) el LBA y la biopsia transbronquial permiten descartar, razonablemente, enfermedades que tienen un tratamiento muy específico, como las infecciones, las granulomatosis o las neoplasias; b) casi todas las neumopatías intersticiales restantes suelen tratarse con corticoides, y c) si la biopsia transbronquial no es diagnóstica, lo más probable, en orden de frecuencia, es que se trate de una fibrosis pulmonar idiopática, sobre todo si existen datos clínicos sugerentes y la TCAR torácica es compatible. Cabe entonces establecer el diagnóstico de sospecha de fibrosis pulmonar idiopática.
El estado clínico y funcional respiratorio del paciente son los aspectos fundamentales que hay que considerar para tomar la decisión de llevar a cabo una biopsia quirúrgica del pulmón. Los enfermos asintomáticos o con disnea de grado 1, con parámetros funcionales (VC, FEVj y DLco) normales o levemente alterados y con desaturación de oxígeno durante el ejercicio no inferior al 90 %, se consideran portadores de un proceso estable o clínicamente poco activo. Tales pacientes pueden ser reevaluados cada 3-6 meses, sin requerir otro procedimiento diagnóstico o terapéutico, para comprobar si permanecen estables o incluso si se produce una resolución espontánea. Si, por el contrario, el paciente presenta una disnea importante (grado 2 o superior), una alteración franca de la función pulmonar o una desaturación de oxígeno con el ejercicio inferior al 90 %, debe concluirse que padece un proceso activo que ha de tratarse rápidamente. Antes de comenzar dicho tratamiento, y aunque se sospeche una fibrosis pulmonar idiopática, es conveniente confirmar el diagnóstico con una biopsia por toracotomía o toracoscopia. Existen para ello al menos tres motivos: a) la justificación de un tratamiento prolongado con corticoides sistémicos y el riesgo de asociar, si fuera preciso, inmuno-supresores; b) la exclusión final de determinadas EPINFD que puedan tener un tratamiento específico, y c) el establecimiento de un pronóstico sobre bases morfológicas. Los enfermos en quienes la biopsia pulmonar muestra alveolitis predominante tienen mejor pronóstico y responden mejor a los corticoides que los que presentan en la biopsia fibrosis importante o pulmón en panal. En este último caso puede desecharse, por ineficaz, el tratamiento con corticoides o inmunosupresores a largo plazo.
A continuación se revisan algunas de las EPID más importantes o frecuentes en nuestro medio. En otros capítulos de la obra se hallarán descripciones complementarias de algunas de las enfermedades aquí tratadas.
NEUMONITIS POR HIPERSENSIBILIDAD
Las neumonitis por hipersensibilidad o alveolitis alérgicas extrínsecas son producidas por reacciones inmunológicas frente a diversos antígenos inhalados de origen orgánico (proteínas séricas de animales, bacterias termofílicas, hongos, etc.).
NEUMOCONIOSIS
El término neumoconiosis abarca un grupo de enfermedades pulmonares producidas por la inhalación de polvos inorgánicos. Estas sustancias son transportadas en suspensión por el aire y, una vez depositadas en el parénquima pulmonar, originan una reacción inflamatoria con colagenización y fibrosis en un período variable.
FIBROSIS PULMONAR IDIOPÁTICA
La fibrosis pulmonar idiopática (FPI), también denominada alveolitis fibrosante criptogénica, fue descrita por primera vez, en su forma de evolución fulminante, por Hamman y Rich en 1935. Después de la sarcoidosis, es la EPID de causa desconocida más frecuente, con una incidencia anual aproximada de 3-5 casos por cada 100.000 habitantes. Puede presentarse a cualquier edad, aunque la media en el momento del diagnóstico suele estar entre los 50 y los 60 años. Existe un ligero predominio en el sexo masculino.
ETIOLOGÍA Y PATOGENIA. La causa de la ñbrosis pulmonar idiopatica es, como su nombre indica, desconocida. Se ha sugerido una posible relación con determinadas infecciones víricas, hipótesis basada en que en el 40 % de los casos existe el antecedente de un cuadro seudogripal coincidiendo con el inicio de la enfermedad y en que, en ocasiones, se han obtenido cultivos positivos a adenovirus. Por otro lado, cabe la sospecha de cierta predisposición genética, ya que se han descrito formas familiares y se ha encontrado una asociación con algunos antígenos del sistema mayor de histocompatibilidad (HLA-B8, HLA-B12, HLA-B15, HLA-B7, HLA-DW6 y HLA-DRw2). Por último, determinados fenómenos inmunológicos, en especial los mediados por inmunocomplejos, parecen estar directamente involucrados en las lesiones pulmonares observadas en esta enfermedad.
ANATOMÍA PATOLÓGICA. Las alteraciones histológicas de la fibrosis pulmonar idiopatica son muy variables y su presencia depende del momento evolutivo en que se estudia la enfermedad. Las lesiones se localizan preferentemente en las estructuras alveolointersticiales. En las fases iniciales se aprecia una neumonitis descamativa. Se trata de una alveolitis activa, con un infiltrado mononuclear septal e intralveolar y con mínima fibrosis. En fases más avanzadas es típica la denominada neumonitis intersticial usual, que cursa con edema, exudado fibrinoide, infiltración mononuclear y neutrófila y proliferación de fibroblastos en los tabiques alveolares. Se establece luego una fibrosis segmentaria, que lesiona parcialmente la arquitectura alveolar. En los estadios terminales predominan los fenómenos fibróticos y las zonas inflamatorias son escasas. Finalmente la fibrosis de las paredes alveolares se generaliza y aparecen espacios quísticos recubiertos de epitelio bronquial (pulmón en panal).
MANIFESTACIONES CLÍNICAS. El síntoma cardinal de la fibrosis pulmonar idiopatica es la disnea de esfuerzo, que en la mayoría de los casos progresa lentamente. También se observa tos irritativa, mialgias, artralgias, febrícula y pérdida de peso. La exploración revela estertores crepitantes básales bilaterales en la auscultación pulmonar (75-90 % de los casos) y acropaquía (60 %). En los estadios avanzados de la enfermedad pueden aparecer signos de hipertensión pulmonar o de corpulmonale y cianosis.
La evolución de la enfermedad es muy variable y difícil de predecir. En algunos casos la progresión es muy rápida y desemboca en pocos meses en una insuficiencia respiratoria terminal (enfermedad de Hamman-Rich). Sin embargo, por lo general la enfermedad se desarrolla lentamente y la muerte se produce entre 2 y 10 años después de haberse realizado el diagnóstico. Entre las complicaciones de la fibrosis pulmonar idiopática destacan la insuficiencia respiratoria, la insuficiencia cardíaca derecha, el cáncer de pulmón (un 10 % más de incidencia que en la población general), la tromboembolia pulmonar (3-7 % de los casos), las infecciones bacterianas, la tuberculosis y el neumotorax.
Los datos analíticos son inespecíficos. Es habitual el aumento de la VSG y la hipergammaglobulinemia. En el 10-20 % de los casos el factor reumatoide, los inmuno-complejos circulantes o los anticuerpos antinucleares son positivos. No suele existir poliglobulia ni siquiera cuando la hipoxemia es importante.
En las fases iniciales de la fibrosis pulmonar idiopática la radiografía de tórax suele ser normal; después, en estadios posteriores, el patrón radiológico característico es el reticular o el reticulonodular fino bilateral de predominio basal. En las fases avanzadas se produce una pérdida progresiva de volumen y acaba por desarrollarse un pulmón en panal. La TCAR permite detectar la enfermedad incluso en los momentos iniciales, cuando la radiografía de tórax es normal o presenta mínimas anomalías.
Los primeros parámetros de la exploración funcional respiratoria que se alteran en la FPI son la DLco, la distensibilidad pulmonar estática y el gradiente alveoloarterial de oxígeno medido tras el esfuerzo. El patrón ventilatorio característico es el restrictivo, con disminución de los volúmenes pulmonares. Las pruebas funcionales respiratorias se correlacionan bien con el grado de fibrosis y son muy útiles para controlar la evolución de la enfermedad.
DIAGNÓSTICO. El diagnóstico se basa en la existencia de datos clínicos compatibles, la exclusión de otras EPID y la confirmación anatomopatológica. La biopsia pulmonar puede realizarse por vía transbronquial, aunque en bastantes casos se precisa la biopsia por toracotomía o toracoscopia. El LBA muestra, de forma característica, una alveolitis neutrófila, aunque a veces hay también eosinofilia y linfocitosis. Esta última parece correlacionarse bien con el grado de actividad inflamatoria y con una mejor respuesta al tratamiento. La gammagrafía pulmonar con 67Ga tiene escaso interés, tanto en el diagnóstico como en la valoración del grado de actividad del proceso.
TRATAMIENTO. El tratamiento es controvertido y se basa en el empleo de corticoides. Hay que individualizar cada caso, ya que el curso de la enfermedad es muy variable. Sólo el 20 % de los pacientes tratados con corticoides obtiene una mejoría funcional o radiológica. Sin embargo, se aprecia una mejoría clínica subjetiva en el 40-50 % de ellos.
La mayoría de los autores inicia el tratamiento con dosis altas de corticoides orales (p. ej., 1-1,5 mg/kg/día de prednisona o dosis equivalentes de otros corticoides). Si tras 12 o 14 semanas no se objetiva mejoría o estabilización de la enfermedad, debe recurrirse a la asociación de un inmunosupresor, como la ciclofosfamida (1 mg/kg/día) o la azatioprina. La utilidad de la colchicina, la D-penicilamina o la ciclosporina es muy discutida. Obviamente, siempre debe llevarse a cabo el tratamiento sintomático de las diferentes complicaciones de la enfermedad. El trasplante pulmonar es la única opción terapéutica para la fibrosis pulmonar idiopática en fase terminal.
BRONQUIOLITIS OBLITERANTE Y NEUMONÍA ORGANIZANTE
Usado con significado diferente por clínicos y anatomopatólogos, el término bronquiolitis obliterante (BO) ha generado considerable confusión. Se aplica a dos entidades morfológicamente distintas: BO clásica con pólipos intraluminales y bronquiolitis constrictiva. Además, la bronquiolitis obliterante con neumonía organizante (patrón de BONO) se caracteriza por ser una BO clásica con pólipos intraluminales, que afecta principalmente los bronquiolos respiratorios y los conductos alveolares. El patrón BONO es una reacción inespecífica a la agresión parenquimatosa pulmonar aguda. La mayoría de los procesos asociados a dicho patrón son infiltrativos, intersticiales, caracterizados por una alteración ventilatoria restrictiva y reducción de la DLCO. El patrón se ha observado como reacción adversa a diversos fármacos (amiodarona, penicilamida, bleomicina, etc.) y también en colagenopatías, que se distinguen por la extensión extrapulmonar de la vasculitis colágena. El término BONO idiopática designa un cuadro definido, que a menudo es resultado de una infección de las vías altas y se manifiesta por tos progresiva, disnea, estertores crepitantes tipo velero y alteraciones radiológicas diversas: infiltrados alveolares parcheados, bilaterales, o patrón nodular miliar. La TC de alta resolución muestra afectación de espacios aéreos periféricos. La hipoxia arterial es frecuente y suele acompañarse de alteración ventilatoria restrictiva, con reducción de la DLCO. La BONO idiopática responde usualmente al tratamiento con corticoides y tiene buen pronóstico, por lo que su diagnóstico justifica la biopsia pulmonar.
La bronquiolitis constrictiva se caracteriza por la inflamación peribronquiolar y cicatrización submucosa con obliteración luminal progresiva. Se ha observado en pacientes con trasplante de médula ósea o de pulmón-corazón, algunas vasculitis, infecciones por adenovirus, virus respiratorio sincitial, influenza y Mycoplasma, además de por inhalación aguda de gases agresivos. La bronquiolitis constrictiva suele progresar a limitación irreversible del flujo aéreo y su pronóstico es malo.
HISTIOCITOSIS X O GRANULOMATOSIS DE CÉLULAS DE LANGERHANS
La histiocitosis X o, más correctamente, la granulomatosis de células de Langerhans es una enfermedad del sistema mononuclear fagocítico en la que proliferan células que, aunque ontogénicamente proceden de la médula ósea, son del tipo de las de Langerhans de la piel. Hasta hace poco se incluían en la histiocitosis X tres variedades clinicopatológicas diferentes: la enfermedad de Letterer-Siwe, la enfermedad de Hand-Schüller-Christian y el granuloma eosinófilo. En la actualidad se prefiere hablar de granulomatosis de Langerhans unifocal o multifocal. El esqueleto (columna vertebral, calota, mandíbula y huesos largos), los pulmones, la piel, los ganglios linfáticos, el bazo, el timo, el hipotálamo y la hipófisis son los órganos que con más frecuencia se afectan. Existe una forma especial de la enfermedad en que el pulmón se lesiona primariamente. En conjunto, el 1-5 % de las EPID de etiología desconocida se deben a una granulomatosis de Langerhans.
La etiología de la histiocitosis X es desconocida. Los enfermos son grandes fumadores en el 95% de los casos. Parece que los antígenos del humo de tabaco estimulan, en los individuos predispuestos, la formación de granulomas y la fibrosis en el intersticio pulmonar. Los granulomas están constituidos por macrófagos alveolares, eosinófilos y células de Langerhans. Estas últimas tienen sus precursores en las células dendríticas que normalmente existen en las paredes alveolares y que son diferentes de los macrófagos tisulares. Las células de Langerhans se reconocen por presentar antígenos de superficie bastante específicos, como el CD1 (antes OKT6), y por mostrar unas inclusiones citoplasmáticas características denominadas granulos de Birbeck o cuerpos X. La histiocitosis X pulmonar suele manifestarse en la tercera o cuarta década de la vida y predomina en los varones. Las manifestaciones respiratorias, como la disnea de esfuerzo o la tos irritativa, aparecen de forma insidiosa. En el 10 % de los casos la enfermedad se inicia con un neumotorax espontáneo. En el 20 % de los pacientes se identifican lesiones osteolíticas y en el 15 % de ellos puede desarrollarse una diabetes insípida. En la radiografía de tórax se observa un patrón micronodular difuso con pequeños espacios quísticos, lesiones que predominan en los campos pulmonares medios y superiores. No suele existir pérdida de volumen. Las pruebas funcionales respiratorias revelan una combinación de alteraciones obstructivas y restrictivas, aunque en el 15 % de los casos pueden ser normales.
El diagnóstico de la granulomatosis de Langerhans pulmonar puede establecerse con bastante seguridad a través del LBA. Es necesario demostrar la presencia, mediante anticuerpos monoclonales específicos frente al antígeno CD1, de más de un 5 % de células de Langerhans en el recuento citológico. El estudio ultraestructural también permite identificar los granulos de Birbeck. El diagnóstico puede confirmarse mediante una biopsia pulmonar (transbronquial o transtorácica). La histiocitosis X pulmonar no tiene tratamiento específico. Es fundamental evitar el consumo de tabaco. Con ello se estabilizan o incluso mejoran las lesiones pulmonares. Los corticoides no son eficaces. Se ha recurrido a la D-penicilamina con el objetivo de prevenir la fibrosis, pero los resultados son contradictorios. La radioterapia local puede ser útil en el tratamiento de las lesiones óseas.
SARCOIDOSIS
La sarcoidosis es una enfermedad granulomatosa crónica, de carácter multisistémico y de etiología desconocida.
Se caracteriza por la presencia de agregados de linfocitos T, macrófagos y granulomas epitelioides en cualquier tejido del organismo. Sin embargo, el pulmón es el órgano más frecuentemente afectado; en más del 90 % de los casos de sarcoidosis existen lesiones pulmonares.
La sarcoidosis pulmonar es una enfermedad primariamente intersticial en que el proceso inflamatorio se localiza en los alvéolos, las paredes alveolares, los bronquiolos y los pequeños vasos pulmonares. Es la EPID de etiología desconocida más frecuente. Sus manifestaciones clínicas son inespecíficas (disnea de esfuerzo, tos irritativa) y autolimitadas en muchos casos, aunque en otros se observa una constante o rápida progresión de la enfermedad hacia una insuficiencia respiratoria crónica. Algunos enfermos están asintomáticos y en ellos el diagnóstico se realiza de forma casual. (La etiopatogenia, la anatomía patológica, las manifestaciones clínicas, los indicadores de actividad y los aspectos diagnósticos y terapéuticos.)
VASCULITIS PULMONARES
Las vasculitis constituyen un conjunto heterogéneo de enfermedades que tienen un sustrato clinicopatológico común, cuyo rasgo fundamental es la inflamación de los vasos sanguíneos. En su patogenia casi siempre están implicados trastornos de carácter inmunitario (reacciones de hipersensibilidad de tipos II, III y IV). Las lesiones vasculares producen fenómenos isquémicos en los órganos afectos y de ellos dependen los síntomas propios de cada enfermedad. En las vasculitis denominadas primarias (granulomatosis de Wegener y de Churg-Strauss, panarteritis nudosa), la reacción inflamatoria vascular es la lesión primordial y las manifestaciones clínicas son su consecuencia inmediata. En otros casos, como por ejemplo en las colagenosis (artritis reumatoide, lupus eritematoso diseminado), los fenómenos vasculíticos son sólo una manifestación más de la enfermedad (vasculitis secundarias). En la tabla se muestra una clasificación resumida de estas enfermedades, cuya descripción pormenorizada puede encontrarse en otros capítulos de la obra. Las vasculitis primarias que mayores repercusiones pulmonares ocasionan son, sin duda, la granulomatosis de Wegener y la granulomatosis alérgica de Churg-Strauss.
Granulomatosis de Wegener
Esta enfermedad rara y de distribución universal, algo más frecuente en los hombres que en las mujeres (1,3:1), puede producirse a cualquier edad, aunque el pico de máxima incidencia se sitúa en la década de los cuarenta años. Sus manifestaciones clínicas son muy variadas. El pulmón y el riñon son los órganos que se afectan con mayor frecuencia (95 y 85 % de los casos, respectivamente), y de ellos depende el curso evolutivo y el pronóstico de la enfermedad. También es muy característica la lesión de los senos paranasales, que ocasiona una sinusitis crónica de difícil tratamiento. En la radiografía de tórax son típicos los infiltrados nodulares bilaterales, muchas veces cavitados. En el 20 % de los casos existe un derrame pleural, pero son raras las adenopatías hiliares y las calcificaciones. En la fase aguda de la enfermedad es habitual el colapso parenquimatoso en las zonas próximas a los infiltrados pulmonares. Entre las alteraciones funcionales respiratorias destacan la disminución de la DLco y la obstrucción al flujo aéreo y el descenso de los volúmenes pulmonares.
El diagnóstico de la granulomatosis de Wegener se basa en la demostración histológica, a partir de la biopsia de alguno de los órganos afectos, de una vasculitis granulomatosa necrotizante. La biopsia pulmonar por toracotomía proporciona la mayor rentabilidad diagnóstica. En la biopsia de las vías respiratorias superiores suelen observarse granulomas y necrosis, pero no fenómenos vasculíticos. Recientemente se ha demostrado que los ANCA son un marcador sensible y específico de la enfermedad. Su positividad confirma el diagnóstico siempre que el contexto clínico sea el adecuado. Algunos ANCA reaccionan frente a una serinproteasa de 29 kD, localizada en los granulos azurófilos de los neutrófilos y en los lisosomas de los monocitos, y determinan un patrón de inmunotinción citoplasmática. Se denominan C-ANCA y son esencialmente específicos de la granulomatosis de Wegener. La titulación sérica de los ANCA se correlaciona con la actividad clínica y con la extensión orgánica del proceso, por lo que es muy útil para monitorizar la respuesta al tratamiento. Sin embargo, la positividad de estos anticuerpos no excluye la necesidad de la confirmación anatomopatológica para establecer el diagnóstico y el tratamiento.
El tratamiento de la granulomatosis de Wegener se basa en el empleo de fármacos inmunosupresores. La asociación de ciclofosfamida (2 mg/kg de peso/día) y de corticoides (1 mg/kg de peso/día de prednisona oral) consigue una remisión completa en el 90 % de los casos. La administración intravenosa de ciclofosfamida a altas dosis, una vez al mes, ocasiona menos efectos secundarios, pero no es tan eficaz como el tratamiento diario con ciclofosfamida oral. Se han obtenido buenas respuestas terapéuticas con cotrimoxazol.
Granulomatosis alérgica de Churg-Strauss
La granulomatosis de Churg-Strauss es una enfermedad poco frecuente y de características epidemiológicas similares a las de la granulomatosis de Wegener. Sus manifestaciones clínicas son muy parecidas a las de la periarteritis nudosa. No obstante, en la granulomatosis de Churg-Strauss es prácticamente constante la afectación pulmonar, que se manifiesta desde un punto de vista clínico como graves crisis asmáticas. En el 70 % de los casos se detectan lesiones cutáneas (púrpura palpable, nodulos cutáneos o subcutáneos). La afectación renal es menos frecuente y grave que la que aparece en la periarteritis nudosa.
Casi todos los enfermos con granulomatosis de Churg-Strauss presentan eosinofilia superior a 1.000 células/jxl). Algunas de las alteraciones que se observan en esta enfermedad derivan, precisamente, de los daños provocados por proteínas específicas y mediadores sintetizados por los eosinófilos activados, como sucede con las lesiones endomiocárdicas, que pueden originar una insuficiencia cardíaca. En algunos casos la IgE sérica está elevada. En la radiografía de tórax son característicos los infiltrados pulmonares transitorios o persistentes, generalmente focales y de distribución irregular y bilateral. La presencia de eosinófilos en el LBA es habitual, aunque se trata de un dato inespecífico. La confirmación histológica es esencial para establecer el diagnóstico. La biopsia de las lesiones cutáneas es el procedimiento más sencillo. Sin embargo, en ocasiones es necesario recurrir a la biopsia pulmonar, trans-bronquial o por toracotomía, o a la de otro órgano que se sepa afectado. Las alteraciones vasculares se localizan preferentemente en las arterias y venas de pequeño y mediano calibre. Son características la necrosis fibrinoide de las paredes vasculares, la formación de pequeños aneurismas y la presencia de granulomas extravasculares con densos infiltrados eosinófilos. La evolución espontánea de la granulomatosis de Churg-Strauss es de mal pronóstico. El tratamiento se basa en el empleo de corticoides (1 mg/kg/día de prednisona oral), solos o asociados con otros inmuno-supresores, como ciclofosfamida o azatioprina. El tratamiento debe prolongarse durante algunos meses, hasta alcanzar la remisión completa. Posteriormente deben pautarse descensos muy graduales de la medicación.
FIBROSIS PULMONAR ASOCIADA
A LAS ENFERMEDADES DEL COLÁGENO
Las colagenosis son un grupo heterogéneo de enfermedades inflamatorias, de carácter multisistémico y en cuya patogenia subyacen diversas alteraciones inmunitarias. En ellas se afecta frecuentemente el parénquima pulmonar, rico en colágeno. Las colagenosis producen lesiones alveolointersticiales difusas, cuyas manifestaciones clínicas, radiológicas, funcionales y anatomopatológicas son indistinguibles de las de la fibrosis pulmonar idiopática.
La artritis reumatoide origina una gran variedad de alteraciones pleuropulmonares, entre las que se encuentran el derrame pleural, los nodulos pulmonares y subpleurales, la bronquiolitis obliterante, la hemorragia alveolar y la fibrosis pulmonar. Al menos el 25 % de los pacientes con artritis reumatoide desarrolla fibrosis pulmonar, que en algunos casos se pone de manifiesto antes que las típicas anomalías articulares. Esta fibrosis pulmonar tiene un curso muy tórpido y rara vez justifica el empleo de corticoides. Conviene recordar, finalmente, que algunos fármacos utilizados en el tratamiento de la artritis reumatoide (metrotexato, sales de oro, D-penicilamina) también pueden causar una EPID.
El 50 % de los pacientes con lupus eritematoso sistémico presenta lesiones pulmonares. Las más frecuentes son la pleuritis, el derrame pleural y la neumonitis aguda. La más grave es la hemorragia alveolar debida a una vasculitis pulmonar. La fibrosis pulmonar asociada al lupus eritematoso sistémico es rara (6-12 % de los casos) y su curso clínico es indistinguible del de la fibrosis pulmonar idiopática. Aunque la afectación pleuropulmonar puede no ser evidente desde un punto de vista clínico, con frecuencia se pone de manifiesto en la exploración funcional respiratoria.
La gran mayoría de los pacientes con esclerodermia desarrolla fibrosis pulmonar, aunque sólo en el 30-50 % de los casos se observan alteraciones radiológicas. El curso clínico de esta fibrosis es muy parecido al de la fibrosis pulmonar idiopática. Las alteraciones motoras del esófago favorecen el reflujo gastroesofágico y las aspiraciones broncopulmonares, lo que complica la evolución del proceso pulmonar. Asimismo, la esclerosis cutánea puede comprometer la distensibilidad torácica y el funcionamiento de la musculatura respiratoria. El 5-10 % de los pacientes con dermatomiositis o polimiositis padece una EPID similar a la fibrosis pulmonar idiopática, sobre todo cuando los anticuerpos anti-Jo-1 son positivos. En ocasiones también se ven afectados los músculos respiratorios, lo que repercute negativamente en la evolución de la enfermedad pulmonar.
La espondilitis anquilopoyética puede asociarse en sus estadios más avanzados a fibrosis pulmonar, que normalmente se inicia en los lóbulos superiores. La cavitación de estas lesiones fibróticas apicales, en ocasiones colonizada por hongos (micetomas, sobre todo aspergilomas) es una complicación frecuente. El 3 % de los pacientes con síndrome de Sjógren desarrolla una EPID. En algunos casos se trata de infiltrados pulmonares linfocíticos, cuyo comportamiento es idéntico al de los linfomas de bajo grado de malignidad. En otras ocasiones se establece fibrosis pulmonar, derrame pleural, neumonía focal o bronquiectasias. La escasez de las secreciones bronquiales favorece las infecciones respiratorias recurrentes.
AMILOIDOSIS PULMONAR
Es un proceso infrecuente caracterizado por el depósito extracelular de material eosinófilo homogéneo. La amiloidosis primaria afecta al pulmón en el 36-92 % de los casos, con mayor frecuencia que la secundaria, y lo hace sin un patrón clínico característico. Puede ser asintomática o causar tos, disnea o hemoptisis. La radiografía puede mostrar imágenes nodulares, únicas o múltiples, de tamaño variable, que en ocasiones se calcifican. Existe una forma tra-queobronquial de localization multifocal en placas, algo más frecuente que la parenquimatosa nodular. Más rara es la lesión seudotumoral endobronquial solitaria. La localization endotraqueal o endobronquial puede producir obstrucción. También es posible observar adenomegalias hiliares o mediastínicas. El diagnóstico requiere la tinción positiva con rojo Congo del material biopsiado y su birre-fringencia verde a la luz polarizada. Cuando la lesión es única, la resección quirúrgica es resolutiva. La amiloidosis traqueobronquial difusa tiene un pronóstico menos favorable, con el fallecimiento del 30 % de los enfermos a los 4-6 años, por insuficiencia respiratoria o hemoptisis masiva.
LINFANGIOLEIOMIOMATOSIS
La linfangioleiomiomatosis es una enfermedad muy rara, que por lo general sólo afecta a mujeres en edad fértil. Se caracteriza por una proliferación de células musculares lisas inmaduras en las regiones peribronquiales, perivasculares y perilinfáticas del pulmón y también, con cierta frecuencia, en los ganglios y los vasos linfáticos extrapulmonares, sobre todo abdominales.
La linfangioleiomiomatosis se manifiesta clínicamente por disnea de esfuerzo progresiva. Es habitual la aparición de un derrame pleural y, en ocasiones, de una ascitis quilosa, que se debe a la obstrucción del flujo linfático normal. La hemoptisis y sobre todo el neumotorax espontáneo son complicaciones frecuentes y muchas veces constituyen la primera manifestación de la enfermedad.
La radiografía de tórax, aunque puede ser normal en los estadios iniciales, muestra tenues infiltrados intersticiales de tipo reticulonodular, distribuidos de manera uniforme por todo el parénquima pulmonar. La TC permite observar múltiples y característicos quistes de pared fina y de menos de 10 mm de diámetro, localizados en ambos campos pulmonares y no siempre detectables en la radiografía de tórax. La exploración funcional respiratoria pone de manifiesto un patrón ventilatorio mixto (obstructivo y restrictivo) y una disminución de la DLco. El diagnóstico se basa en la biopsia pulmonar (transbronquial o por toracotomía), aunque la asociación de un infiltrado radiológico intersticial y de un derrame pleural quiloso en una mujer fértil prácticamente asegura la existencia de una linfangioleiomiomatosis.
Los antiestrógenos (acetato de medroxiprogesterona, tamoxifeno) son fármacos útiles en el tratamiento y parecen detener la progresión de la enfermedad. El quilotórax recidivante se trata con pleurodesis. El curso evolutivo de la linfangioleiomiomatosis es muy variable. En la mayoría de los casos el fallecimiento se produce por una insuficiencia respiratoria crónica, 10 a 20 años después del diagnóstico.