El consejo genético es un acto médico por el que se tratan los problemas relacionados con la aparición o el riesgo de repetición en una familia de enfermedades genéticamente determinadas. Es, en esencia, un proceso de comunicación entre el consultante o su familia y el profesional responsable de llevarlo a cabo.
En la mayoría de los casos, las consultas están motivadas por el nacimiento de un niño con un cuadro patológico, cuyos padres desean saber si existe el peligro de tener otro con la misma enfermedad; sin embargo, en la práctica abarca muchas otras situaciones, dada la interrelación existente entre los trastornos prenatales, los factores genéticos y ambientales y la creciente necesidad de información derivada de los modernos conocimientos y de las nuevas técnicas en genética. Su amplitud depende del grado de responsabilidad que asuma frente al gran número de interrogantes que las distintas indicaciones plantean, por lo cual a veces será muy amplio y otras se limitará posiblemente a informar sobre el resultado de una prueba de laboratorio. Sus indicaciones son muy diversas, y entre ellas se incluyen las malformaciones congénitas, las cromosomopatías, las enfermedades de mecanismo poligénico multifactorial, las enfermedades mendelianas, el retardo mental, los trastornos del desarrollo sexual, la exposición a teratógenos y mutágenos, la consanguinidad y otras.
OBJETIVOS
Los objetivos prioritarios del consejo genético son, fundamentalmente, ayudar al individuo o a la familia a comprender los hechos médicos, a conocer el riesgo de aparición y de repetición o recurrencia del cuadro patológico, a entender las opciones posibles para el tratamiento del riesgo y a elegir, por último, la línea de conducta apropiada y actuar de acuerdo con ella. En conjunto, el objetivo consiste en brindar la información suficiente al enfermo o a su familia para que tomen la decisión que consideren más conveniente, dándoles el apoyo psicológico necesario y la colaboración del especialista más adecuado. Estos amplios objetivos requieren el cumplimiento de una serie de etapas previas que garanticen su práctica correcta, entre las que se destacan las siguientes:
1. Establecer o confirmar el diagnóstico. Es un paso previo sin el cual cualquier información que se dé puede conducir a error; requiere que el profesional que lo practica reúna una serie de condiciones, algunas de las cuales se enuncian en la tabla, y con frecuencia la práctica de estudios complementarios (determinaciones bioquímicas, hematológicas, análisis de imagen, cariotipo, estudios moleculares y otros) que implican la colaboración con otros profesionales; de ahí su carácter multidisciplinario.
2. Establecer si se trata de un proceso de naturaleza genética y en ese caso determinar el tipo de herencia, para lo cual es fundamental la confección de un árbol familiar completo.
3. Calcular, en caso de mecanismo genético, el riesgo de recurrencia para la enfermedad en esa familia y en ese momento.
4. Detectar posibles portadores del gen o miembros con riesgo de serlo; por eso se debe tener acceso a los familiares, para su exploración y posibles estudios complementarios.
5. Recordar que la mayoría de las veces el cuadro que motiva la consulta estará relacionado con problemas ambientales, pero que también en estos casos se requerirá información.
6. Tener en cuenta que, con frecuencia, los consultantes no sólo están interesados en conocer las cifras de riesgo de la enfermedad, sino que también desean saber la gravedad del cuadro y sus posibilidades profilácticas y terapéuticas.
Pese a su aparente complejidad, el consejo genético es un acto médico que en la mayoría de situaciones permite informar al consultante sobre los riesgos y las opciones posibles, entre ellas el diagnóstico prenatal con el apoyo psicológico necesario y la colaboración del especialista más adecuado.
INTERROGATORIO FAMILIAR. GENEALOGÍA
A pesar de los importantes avances en el campo de la genética, no es posible prescindir del interrogatorio familiar; la confección de un buen árbol genealógico es fundamental para detectar en la familia procesos similares al que motiva la consulta, lo que permitirá identificar el carácter genético y su forma de transmisión. El interrogatorio requiere tiempo y paciencia y debe incluir un mínimo de tres generaciones; se preguntará especialmente sobre hijos fallecidos, mortinatos y abortos; antecedentes de parto y embarazo, prestando especial atención a los posibles factores ambientales que actuaron durante la gestación y que pueden ser responsables del cuadro; existencia de consanguinidad y de otros familiares enfermos o sospechosos de serlo; debe solicitarse su exploración directa y, en caso de que no sea posible, sus fotografías. Un buen interrogatorio y la confección de un árbol genealógico completo en el que se anote el máximo de información permite con frecuencia hacer el diagnóstico, identificar a otros enfermos, establecer el tipo de transmisión, detectar posibles portadores y calcular los riesgos según el mecanismo etiopato-génico y el patrón de herencia. En cualquier caso, los datos que se obtengan de un árbol genealógico estarán en relación directa con los conocimientos y el cuidado del que lo realiza y con la información que se haya puesto en él. Una vez establecidos el origen genético y el modo de transmisión del cuadro, será preciso determinar los riesgos para la enfermedad o para el estado de portador; si bien en los trastornos monogénicos aquéllos pueden deducirse del árbol genealógico, a menudo es preciso recurrir al cariotipo, los exámenes complementarios, los estudios moleculares y los cálculos estadísticos para determinarlos con mayor exactitud.
HERENCIA MENDELIANA: ESTIMACIÓN DEL RIESGO
Las enfermedades causadas por genes únicos dominantes o recesivos situados en los autosomas o en el gonosoma X siguen un patrón de herencia característico que ya ha sido expuesto (v. cap. 9). Para algunas de ellas es posible el diagnóstico molecular, ya por polimorfismos (RFLP) o por estudios del propio gen, lo cual permite confirmar diagnósticos, detectar portadores, hacer diagnósticos presintomáticos y aplicarlos al diagnóstico prenatal con una seguridad cercana al 100 %; otras veces resulta más difícil establecer los riesgos y se requieren cálculos complejos.
PATRONES DE HERENCIA NO MENDELIANOS
Las enfermedades monogénicas siguen, en general, los patrones de herencia clásicos, pero los estudios moleculares han permitido observar algunas excepciones a la herencia mendeliana tales como la herencia mitocondrial, el mosaicismo germinal (gonadal), el imprinting genómico y la disomía uniparental, que pueden afectar la transmisión o la expresión de genes únicos y son importantes para el consejo genético.
Las enfermedades debidas a mutaciones del DNA mitocondrial (mtDNA) (la atrofia óptica hereditaria de Leber, la enfermedad de Melas o la encefalopatía con acidosis láctica y otras) siguen un patrón de herencia muy característico. La enfermedad sólo se transmite por línea materna, de manera que el riesgo para los hijos de los varones afectados no se evalúa; en la mujer portadora de la mutación la expresividad clínica dependerá de la proporción entre las mitocondrias normales y las mutadas; en principio, la madre puede transmitir la enfermedad (su mtDNA) a toda su descendencia, el 100 % de varones y mujeres, y también la transmitirán sus hijas, pero no sus hijos, cuyos descendientes serán sanos.
La presencia de un mosaico germinal en un progenitor (células normales y células con la mutación) justifica el hecho de que haya más de un hijo afectado por enfermedades dominantes con progenitores normales, y también una serie de casos considerados previamente como nuevas mutaciones. En ausencia del estudio meiótico que determinaría la frecuencia de la mutación en los gametos y permitiría establecer riesgos reales, se acepta que después de un primer hijo afectado por una mutación dominante, el riesgo a priori de reincidencia en la mujer portadora del mosaico germinal es de 1 en 30, y algo menor en el varón; después del nacimiento de dos hijos afectados, el riesgo se eleva a 1 en 3. En la descendencia de los afectados el riesgo es del 50 %. Este mecanismo también debe ser considerado cuando una enfermedad que muestra heterogeneidad genética (p. ej., herencia autosómica dominante y recesiva) se presenta en un hijo de padres sanos, dado que se lo puede confundir con la forma recesiva, siendo en realidad un mosaico gonadal.
En las enfermedades sujetas al imprinting genómico o en las que se ha observado disomía uniparental, el consejo genético requiere estudios moleculares que confirmen el mecanismo y permitan determinar los riesgos. En el caso de una enfermedad autosómica recesiva por disomía uniparental el riesgo de reincidencia es mucho menor del 25 % que le correspondería si ambos padres fuesen hetero-cigotos. En el caso del imprinting, los riesgos dependen del sexo del portador y del sexo sujeto al imprinting; así, en el caso de que éste se realice en la gametogénesis del varón, el riesgo para la descendencia de los varones portadores es del 50 %, mientras que para la descendencia de las mujeres afectadas o portadoras no suele ser evaluable. En las enfermedades con imprinting se realiza un estudio citogenético que permita descartar microdeleciones, como sucede con los síndromes de Angelman y Prader-Willi.
HERENCIA POLIGÉNICA MULTIFACTORIAL
En este tipo de herencia la mayoría de las veces se desconoce cuáles son los factores ambientales o en qué grado influyen, y cuáles son los genes intervinientes (heredabilidad); de ahí que el consejo genético deba realizarse sobre la base de riesgos empíricos deducidos de observaciones conjuntas de la bibliografía; se obtienen así cifras de incidencia entre la población, y los riesgos de recurrencia para cada enfermedad están relacionados con el número de casos, el sexo de los afectados, el grado de parentesco y la gravedad de la enfermedad; los riesgos deben ser contemplados siempre para un determinado grupo de población y en condiciones ambientales conocidas, dado que no constituyen un valor fijo en cada situación y en cada enfermedad.
En las tablas se resumen los riesgos para algunas de las enfermedades que siguen este mecanismo de herencia.
El estudio molecular permite conocer cómo se comportan ciertos genes involucrados en algunas patologías (enfermedad coronaria, diabetes, esquizofrenia, cardiopatía isquémica) y cómo actúan en las diferentes familias e incluso entre las diferentes comunidades. Los primeros resultados de estos estudios apuntan hacia mutaciones de varios genes concretos que favorecen la enfermedad, y hacia factores ambientales conocidos que, sumados a ellos, pueden favorecerla. En el futuro estos estudios permitirán identificar la población con riesgo (por haber heredado alelos de susceptibilidad para la enfermedad), establecer riesgos con mayor exactitud y actuar sobre los factores ambientales dentro de esa población para prevenir la enfermedad.
CONSEJO GENÉTICO
EN LAS CROMOSOMOPATÍAS
La presencia de un hijo u otro familiar afectado por una alteración cromosómica es un motivo frecuente de consulta, dado que estos procesos representan un importante grupo de enfermedades y pueden ser estudiados con relativa facilidad. El consejo genético se relacionará con el tipo de alteración, con la edad de los padres y con la presencia o la ausencia de alteraciones en ellos.
Alteraciones numéricas
En el caso del síndrome de Down o trisomía 21, que es la alteración autosómica más frecuente, se debe considerar en primer lugar el riesgo general entre la población, que se estima en 1 en 700, cifra que se modifica si se calcula en función de la edad materna, como lo muestra la tabla 16-9. Después de un primer hijo afectado por trisomía 21 regular, el riesgo de tener otro afectado se calcula en 0,5-1 %; si se trata de madres mayores de 35 años, ese riesgo se estima en el doble del aceptado en función de la edad.
Las alteraciones numéricas de otros autosomas y de los gonosomas también se relacionan con la edad materna avanzada (excepto 45,XY y 47,XYY), pero no hay datos suficientes para establecer riesgos de repetición después de un primer hijo afectado. En general la mayoría de las alteraciones presentan un bajo riesgo de recurrencia y sólo en casos de edad materna avanzada o de alteraciones cromosómicas equilibradas en los padres el riesgo de repetición será evaluable.
Translocaciones equilibradas
Cuando en la familia hay una translocación en equilibrio, el riesgo se centra (además de la presencia de infertilidad o de abortos) en la aparición de gametos desequilibrados viables que entrañan un riesgo de descendencia patológica. El consejo genético no es fácil, dado que no se conoce bien la dinámica de la meiosis y no es posible establecer con precisión matemática los riesgos. El procedimiento que se ha de seguir es: establecer los puntos de rotura mediante el cariotipo, construir el esquema del paquitene (imagen del tetravalente) para intentar conocer cuál de las distintas formas de segregación durante la meiosis dará el menor grado de desequilibrio, establecer hasta donde sea posible qué gametos desequilibrados serán viables y calcular el riesgo de segregación anormal y la consiguiente viabilidad de los cigotos.
Cuando la familia que se estudia es grande y hay varios miembros estudiados puede calcularse el riesgo de los diferentes tipos de gametos para ella; supóngase una familia con 35 miembros que es factible estudiar; entre ellos hay dos vivos con alteraciones fenotípicas, que representan gametos viables desequilibrados; excluyendo el propósito y los portadores de la translocación que constituyeron el punto de partida para estudiar a otros, por considerarlos sujetos de prueba secundarios, puede calcularse la frecuencia de gametos viables desequilibrados a partir de los miembros restantes (supóngase que son 32); el riesgo aproximado será del 6,5 %, y lo mismo se puede calcular para los abortos y los portadores equilibrados.
Cuando se trata de familias con un pequeño número de miembros en las que no es posible hacer un cálculo particular, los riesgos serán empíricos y se basarán en las observaciones de la bibliografía, que suelen ser muy heterogéneas por incluir diferentes tipos de translocaciones o basarse en diagnósticos prenatales en los que no siempre es fácil establecer si un hijo será viable o no; ante el número de gametos o hijos vivos desequilibrados en el conjunto de familias se establecen los riesgos aproximados.
En general suele aceptarse que hay un mayor riesgo de gametos desequilibrados viables: cuando los puntos de rotura son distales, en los casos con sólo un segmento en desequilibrio; cuando el desequilibrio origina trisomía (las monosomías suelen ser menos viables); cuando la translocación se ha descubierto a través de un niño vivo con alteración fenotípica y en los gametos derivados de la segregación 3:1, si es la mujer la portadora de la translocación.
Así, para las translocaciones recíprocas que incluyen los brazos cortos del cromosoma 4 el riesgo de gametos desequilibrados viables es del 47 % cuando la rotura está en 4pl6, del 17 % cuando está en 4pl4 y del 7 % cuando está en4pl3.
La translocación t(ll;22)(q23;qll), cuya frecuencia es elevada y en la que prácticamente todos los cariotipos observados derivan de la segregación 3:1 con trisomías terciarias, constituye un caso aparte; la frecuencia de gametos viables desequilibrados es del 2 al 5 %.
Translocaciones robertsonianas
Estas translocaciones forman en el momento de la meiosis trivalentes que, según el modo como se segreguen sus centrómeros, darán lugar a gametos equilibrados y normales cuando es alternante y a gametos desequilibrados o aneuploides cuando es adyacente. Como en otras translocaciones recíprocas, el portador de una translocación robertsoniana tiene el riesgo de que se produzcan gametos desequilibrados viables que darán origen a hijos enfermos; los riesgos empíricos pueden deducirse de numerosas observaciones.
En el caso de los acrocéntricos, los únicos gametos desequilibrados viables son los que dan trisomía 13 y 21; se han descrito pocos casos de supervivencia con monosomía 21 y trisomía 15 y 22; parece evidente que el riesgo de gametos desequilibrados viables sólo sería valorable en el caso de las translocaciones que incluyen los cromosomas 13 y 21. Cuando la translocación es entre los dos homólogos (21q21q, 13ql3q) el 100 % de los descendientes vivos estarán en desequilibrio; si la translocación homologa afecta los otros acrocéntricos (14ql4q; 15ql5q; 22q22q), hay un riesgo del 100 % de infertilidad o abortos.
La frecuencia de hijos con trisomía 13 en los portadores de las translocaciones 13ql4q y 13ql5q oscila alrededor del 1 %. Los portadores de translocaciones entre un acro-céntrico del grupo 13-15 y un cromosoma 21 tienen un riesgo del 10 % de tener hijos con síndrome de Down, que es del 1-2 % en el caso de que el portador sea el padre.
Inversiones pericéntricas
El riesgo de gametos viables desequilibrados en los portadores de inversiones pericéntricas se estima en el 1 %; en caso de que ya haya un hijo afectado, dicho riesgo es del 5 % cuando el padre es el portador y del 10 % cuando lo es la madre.
Las inversiones de las zonas heterocromáticas del cromosoma 1 y del 9 se consideran polimorfismos sin responsabilidad clínica valorable.
Inversiones paracéntricas
El riesgo de enfermedad en la descendencia no parece estimable, dado que cuando el tamaño de la inversión es pequeño por lo común no se originan gametos desequilibrados, y si el tamaño es grande, el desequilibrio no suele permitir la viabilidad del gameto.
Translocaciones del gonosoma X
Las translocaciones equilibradas X-autosoma plantean algunos problemas en lo que respecta a decidir si tendrán efectos sobre los portadores y cuál será el riesgo de desequilibrio en los descendientes. En principio, las mujeres portadoras tienen inteligencia normal y no suelen presentar malformaciones, pero alrededor del 50 % son infértiles, especialmente cuando el punto de rotura está en Xql3-26, donde parece existir una zona crítica para la función gonadal y, en consecuencia, los riesgos para la descendencia no suelen plantearse; cuando no está implicada esa zona los riesgos de gametos desequilibrados viables son similares a los de las translocaciones equilibradas entre autosomas, si se tiene en cuenta que la inactivación del X puede afectar también el fragmento autosomico translocado y provocar manifestaciones clínicas.
Inversiones pericéntricas del gonosoma X
No suelen ocasionar repercusiones clínicas ni en el hombre ni en la mujer, salvo que en esta última se comprometa la zona crítica del desarrollo gonadal, en cuyo caso puede ser infértil. Las recombinaciones pueden originar gametos desequilibrados que no parecen viables en el varón, puesto que se los ha observado muy raramente; en la mujer pueden dar origen a gametos viables con talla corta, algunos dismorfismos e infertilidad. Dada su baja frecuencia, no es posible establecer riesgos.
Actualmente, la inseguridad del riesgo en cualquier alteración cromosómica se compensa en parte por la posibilidad de practicar el diagnóstico citogenético prenatal en toda familia que reúna las condiciones ya expuestas en el correspondiente capítulo, y sobre todo en los portadores de una alteración en equilibrio. Las modernas técnicas de microcitogenética y de citogenética molecular facilitan muchísimo el consejo genético en las cromosomopatías.
Muchas otras situaciones (la infertilidad, los abortos de repetición, la mortinatalidad, las malformaciones congénitas, los trastornos del desarrollo sexual, el retardo mental no etiquetado, el cáncer, los trastornos visuales y auditivos, la consanguinidad y la exposición a teratógenos) pueden ser motivo para solicitar un consejo genético. Los riesgos en la mayoría de las situaciones, y una vez excluidos los mecanismos etiopatogénicos revisados, serán empíricos, de acuerdo con las observaciones de la bibliografía.
