El cáncer, una de las enfermedades más comunes en medicina, es responsable del 20 % de las muertes en los países desarrollados. A pesar de ello, el concepto del cáncer como enfermedad genética es relativamente nuevo; los datos recogidos en los últimos años han confirmado que todos los cánceres, aun aquellos que en apariencia no tienen ningún componente hereditario, son el resultado de mutaciones en células somáticas que afectan a una serie de genes responsables del inicio, desarrollo y progresión tumorales.
En 1960 se describió e identificó por primera vez un marcador cromosómico asociado con una enfermedad hematológica, el cromosoma Filadelfia (Ph) en la leucemia granulocítica crónica (LGC); éste fue el punto de partida de la cascada de hallazgos que se sucedieron en los años siguientes: la correcta identificación de los cromosomas habitualmente alterados en los procesos neoplásicos, en especial los hematológicos, la descripción de nuevos marcadores vinculados con enfermedades concretas y, por último, la demostración de que el genoma humano contiene una serie de genes relacionados, en su mayoría, con el desarrollo y diferenciación (sobre todo en etapas embrionarias), y que en determinadas situaciones o condiciones se activan o transforman dando origen a una proteína anómala o a una sobreexpresión de su producto proteico. Estos genes se conocen en su estado normal como protooncogenes y en su estado activado, como oncogenes. Uno de los principales mecanismos de activación oncogenético estaría constituido precisamente por las alteraciones cromosómicas descritas a lo largo de 20 años en los diferentes procesos tumorales.
Por último, después de muchas décadas de investigación y gracias a la metodología molecular, comienzan a emerger las bases genéticas del cáncer, no ya en su forma esporádica, sino en su forma hereditaria; estos descubrimientos abren nuevas perspectivas diagnósticas y pronosticas en estos tipos de cáncer gracias a la posibilidad de realizar un diagnóstico y una detección precoces de la enfermedad.
CITOGENÉTICA Y CÁNCER
Leucemia aguda mieloblástica
Las leucemias agudas mieloblásticas (LAM) son neoplasias que aparecen tanto en adultos como en niños y que afectan a las células progenituras de origen mieloide. Las distintas variantes de esta enfermedad se clasifican según criterios morfológicos e inmunológicos. En los últimos años se describieron una serie de marcadores específicos en las distintas formas variantes de las leucemias mieloides, que pueden denominarse alteraciones primarias y que, además de su carácter diagnóstico, desempeñan un importante papel en el origen de cada una de estas variantes.
Otras alteraciones frecuentes, específicas de la serie mieloide pero inespecíficas de formas variantes concretas, se consideran como alteraciones secundarias por su posible papel en el desarrollo del proceso tumoral; así, la deleción o monosomía de los cromosomas 7 y 5, además de encontrarse con frecuencia en la variante M6 (eritroleucemia), es muy frecuente en las LAM en general, en las leucemias debidas a quimioterapia o radioterapia y en los denominados síndromes mielodisplásicos (SMD); estos últimos se caracterizan por la posibilidad de evolucionar con el tiempo hacia una LAM y por presentar un perfil citogenético muy parecido al de éstas. En la tabla se muestra un resumen general de las alteraciones mieloides.
En las LAM es importante realizar el estudio genético desde la fase diagnóstica, ya que en la fase de remisión las alteraciones desaparecen y se observa un cariotipo normal. Un control citogenético en esta etapa puede constituir un importante dato para saber si el paciente ha entrado realmente en remisión. En esta línea las técnicas moleculares han aportado una mayor sensibilidad a estos estudios, ya que la detección de determinadas alteraciones, como la t(15;17), o la deleción llq, puede realizarse mediante técnicas moleculares, bien por Southern blotting, por PCR o, más recientemente, por HISF; estas últimas tienen una gran sensibilidad para la detección de células tumorales, ya que no requieren que la muestra contenga metafases, por lo cual constituyen las técnicas de elección en los seguimientos de los pacientes o en la detección de la enfermedad mínima residual. El conocimiento a nivel molecular de cuáles son los genes que han sufrido alteraciones cromosómicas abre un importante campo de trabajo con respecto a una nueva terapia. la alteración corresponde al gen que codifica para el receptor del ácido retinoico. Un tratamiento con ácido retinoico en estas variantes constituye una excelente alternativa a la quimioterapia, ya que se restablece la celularidad normal.
Síndromes mieloproliferativos
Los síndromes mieloproliferativos (SMP) son trastornos caracterizados por un incremento en la actividad proliferativa de uno o más componentes de la médula ósea. Tienen una incidencia de alteraciones variables que oscila desde el 5 % de los casos de trombocitemia esencial hasta el 95 % de los casos de LGC . Este último es sin duda uno de los grupos mejor estudiados, no sólo desde el punto de vista citogenético sino también desde el molecular. Lo más característico de la LGC es la presencia de un marcador citogenético conocido como cromosoma Ph, que es el resultado de una translocación entre los cromosomas 9 y 22; t(9;22) y que aparece prácticamente en todos los casos. Este marcador, específico de esta enfermedad, está presente desde la fase diagnóstica, se mantiene a lo largo de la fase crónica aunque ésta dure años y no se presenta en ningún otro SMP. Cuando se produce la transformación leucémica (crisis blastica) se encuentran alteraciones adicionales al cromosoma Ph que pueden llegar hasta los 55 cromosomas, y una alteración muy típica de este estadio, que es un isocromosoma para los brazos largos del cromosoma 17.
En el nivel molecular la detección del cromosoma Ph es factible tanto por Southern blotting como por PCR o HISF. Todas estas técnicas poseen gran habilidad y son muy útiles para el diagnóstico, aunque la PCR o la HISF, por su mayor sensibilidad, son las técnicas de elección para el seguimiento de los pacientes sometidos a un trasplante de médula ósea (TMO) o en tratamiento con interferón.
Leucemia aguda linfoblástica
En las leucemias agudas linfoblásticas (LAL) se destaca una serie de alteraciones específicas de linealidad B o T, por afectar a los cromosomas donde se encuentran localizados los genes de las cadenas pesadas (14q32) o ligeras (2pl2; 22qll) de las inmunoglobulinas (Ig), o los receptores de células T (RCT) (14qll;7q35;7pl5); estas alteraciones son, en líneas generales, distintas de los trastornos mieloides, con excepción del cromosoma Ph, presente en el 15 % de los casos, y se enuncian en la tabla.
Al igual que en las LAM, las alteraciones desaparecen cuando el paciente entra en remisión; esto constituye también un excelente parámetro para evaluar la pauta terapéutica a seguir. De igual manera se sabe que existen diferencias en cuanto a la evolución en pacientes con un cariotipo normal o anormal en el momento del diagnóstico. Aquellos que tienen una dotación hiperdiploide de más de 50 cromosomas constituyen el grupo con mayor supervivencia; en cambio, la evolución es mala en los que presentan una dotación de 46 cromosomas pero con alguna de las alteraciones descritas, especialmente con el cromosoma Ph, y si consiguen entrar en remisión, son candidatos a un TMO.
Linfomas
Las alteraciones encontradas en los linfomas no hodg-kinianos (LNH) son semejantes a las alteraciones de las LAL, porque también afectan a los cromosomas donde se localizan los genes de las inmunoglobulinas los RCT .
El valor pronóstico de las alteraciones cromosómicas no se conoce totalmente porque los cariotipos de estos procesos son muy complejos, con múltiples alteraciones secundarias y un elevado número cromosómico, tanto en los linfomas de alto grado como en los de bajo grado.
Tumores sólidos
Las alteraciones cromosómicas que se observan en los tumores sólidos suelen ser muy variadas y complejas porque, en líneas generales y desde un punto de vista biológico, representan estadios avanzados de un clon neoplásico. A pesar de ello, existe ya una serie de alteraciones primarias descritas en determinados tipos tumorales que se indican en la tabla.
BASES GENÉTICAS DEL CANCER
En el caso de la oncogén c-myc localizado en el cromosoma 8 pasa a situarse en el cromosoma 14, al lado de los genes de las inmunoglobulinas. El control de c-myc pasa a depender del promotor del gen de las inmuno-globulinas, que tienen gran actividad, y se rompe el equilibrio entre proliferación y diferenciación, ya que c-myc escapa al control normal y puede seguir expresándose aun cuando debiera estar silente. Esta sobreexpresión de c-myc conduce a una proliferación celular que en condiciones normales no se produciría, y se puede llegar a un crecimiento autónomo.
En la tabla se mencionan algunos oncogenes detectados gracias a los marcadores citogenéticos, así como su participación o relación con diferentes neoplasias.
Oncogenes
Antioncogenes o genes supresores de tumores
En los últimos años, al detectarse la existencia de genes humanos con secuencias homologas a la de los oncogenes virales, se empezaron a conocer las bases moleculares de las neoplasias humanas. Esos genes, conocidos como protooncogenes en su forma no transformadora, pueden llegar a convertirse en auténticos oncogenes por diferentes mecanismos de activación: retrovirus, mutaciones puntuales, alteraciones cromosómicas y amplificación génica. Los oncogenes de la familia ras (H, K, N) fueron el primer ejemplo que demostró la transformación de un protooncogén humano en un oncogén como consecuencia de un cambio molecular debido a una mutación puntual. Hoy en día existen ejemplos de este tipo y se sabe que esta familia de oncogenes se encuentra activada y presente en el 20 % de los tumores humanos.
Con respecto a las alteraciones cromosómicas específicas como mecanismo de activación oncogenético, los primeros trabajos a nivel molecular se centraron en el cromosoma Ph, es decir en la t(9;22) de las LGC y en la t(8;14 ) de los linfomas de Burkitt. En ambos casos se pudo constatar la existencia de protooncogenes que se activaban como consecuencia de la translocación, aunque cada uno de ellos lo hacía en forma distinta. En el primer caso, el oncogén abl, localizado en los brazos largos del cromosoma 9, pasa a situarse en el cromosoma 22 en una región conocida como bcr (breakpoint cluster region), lo cual da origen, a
Son pocos los síndromes en los cuales se ha podido demostrar la asociación entre una alteración cromosómica congénita y un determinado tipo tumoral; tal es el caso del retinoblastoma y la deleción del cromosoma 13 o el tumor de Wilms y la deleción del cromosoma 11. En el retinoblastoma, un 10 % de los casos presentan una alteración congénita consistente en una deleción de la banda ql4 del cromosoma 13. El hecho de que se encontrasen casos esporádicos con este tipo de tumor, y también casos familiares que siguen un modelo aparentemente dominante, hizo surgir a principios de la década del setenta la teoría que se conoce como de la doble mutación para explicar este particular modelo tumoral. Según esta teoría, para que se manifestase el tumor no sólo sería necesaria la deleción del cromosoma 13 sino también una segunda mutación en el otro cromosoma aparentemente sano. En los casos hereditarios se transmitiría un cromosoma 13 portador de una mutación, que estaría presente en todas las células del individuo, pero sólo cuando se produjera la segunda mutación (deleción o mutación del gen) en el otro cromosoma 13, a nivel somático, aparecería el retinoblastoma. Esta teoría se ha visto confirmada por diferentes experiencias y, más recientemente, desde el punto de vista molecular. Al mismo tiempo, la existencia de genes recesivos ligados a un tumor, en contraste con el resto de los oncogenes que se comportan en forma dominante, ha dado lugar al término de antioncogenes o genes supresores de tumores. En condiciones normales, estos genes reprimirían la expresión tumoral del propio gen e inclusive la expresión de genes estructurales transformadores o de otros oncogenes localizados muy posiblemente en otros cromosomas. El tumor de Wilms y la deleción del cromosoma 11 sería otro ejemplo de este nuevo modelo oncogenético; así como el gen supresor delecionado en el cáncer colorrectal (DCC), localizado en el cromosoma 18 y el cáncer de colon, y más recientemente el gen BCRA2 y el cáncer de mama familiar.
FORMAS FAMILIARES DE CANCER
Muchas formas de cáncer tienen mayor incidencia en los familiares de los pacientes que en la población general, y gran número de ellas muestran una herencia mendeliana. Aunque representan menos del 5 % de los pacientes con cáncer, estos casos demuestran que no sólo las células somáticas sino también las germinales (mutaciones heredadas) contribuyen al desarrollo del cáncer. Se han descrito alrededor de 50 trastornos mendelianos con un riesgo de cáncer muy elevado; algunos siguen un modelo dominante con una penetrancia muy elevada, como el cáncer de colon familiar con pólipos o sin ellos y la neurofibro-matosis tipo 1; otros siguen también un modelo dominante, aunque con una penetrancia mucho más variable, como el retinoblastoma, el tumor de Wilms y el cáncer de mama familiar. Hay, asimismo, familias con una historia muy acentuada de formas variadas de cáncer (sarcomas, tumores de mama y cáncer de colon) y que segregan de manera dominante; esta forma se conoce como síndrome de Li-Fraumeni y es una de las muchas en que interviene el gen supresor p53.
Frente a estos modelos dominantes, existe otro grupo de síndromes que siguen un modelo de herencia recesivo y que se conocen como síndromes de inestabilidad cromo-sómica por las roturas espontáneas que presentan sus cromosomas en los pacientes afectados (homocigotos para el gen) e inclusive en los padres o parientes heterocigotos. La anemia de Fanconi, el síndrome de Bloom, la ataxiatele-angiectasia y el xeroderma pigmentoso se asocian con un aumento del riesgo de desarrollar enfermedades malignas, en especial leucemias, y con una susceptibilidad al daño cromosómico, sobre todo cuando es inducido por agentes mutagénicos. Aunque los genes no están bien caracterizados, se pueden considerar como genes cancerígenos y sus productos génicos se relacionan de alguna manera con la reparación del DNA y con el mantenimiento de la integridad cromosómica. En este sentido, los nuevos genes recientemente descritos en el cáncer de colon y conocidos como genes reguladores de la estabilidad del genoma pueden tener gran importancia, puesto que su alteración podría constituir uno de los fenómenos más tempranos en el desarrollo tumoral.
