La hepatitis crónica se define como una reacción inflamatoria del hígado que persiste durante más de 6 meses. Esta definición incluye una amplia gama de síndromes con distinta etiología, patogenia, histopatología y manifestaciones clínicas. En todos los casos existe un grado variable de necrosis hepatocelular asociada a una respuesta inflamatoria que puede ser portal, periportal o lobulillar. En las formas más graves los procesos necróticos e inflamatorios pueden conducir a una distorsión de la arquitectura hepática por la fibrosis y la regeneración nodular.
El diagnóstico de sospecha de hepatitis crónica se plantea por criterios clínicos y/o biológicos, pero el diagnóstico de certeza requiere el estudio histológico del hígado, que permite clasificar morfológicamente la lesión y estudiar los marcadores de los virus de las hepatitis, así como determinar las concentraciones de cobre y hierro, con lo que puede establecerse el diagnóstico etiológico. Aunque a menudo éste es sugerido por la historia clínica y los datos de laboratorio, la biopsia hepática es importante, ya que el tratamiento y el pronóstico varían según los casos.
ETIOLOGÍA Y PATOGENIA. Numerosas causas, como virus, alcohol y fármacos, entre otras, pueden producir hepatitis crónica. Sin embargo, la mayoría de las lesiones se deben a una infección vírica persistente, aunque deben descartarse otros agentes etiológicos. El VHB, el VHC y el VHD, este último siempre asociado a la infección por el VHB, son los únicos virus claramente identificados como capaces de ocasionar una hepatitis crónica. En todos los casos la enfermedad se establece como consecuencia de la incapacidad del individuo para eliminar el virus de su organismo.
Virus de la hepatitis B. El VHB es responsable de una proporción variable de casos de hepatitis crónica en las distintas áreas geográficas estudiadas. En la cuenca mediterránea, aproximadamente el 30 % de las hepatitis crónicas víricas son debidas a él. El virus se transmite por vía parenteral o sexual. La infección crónica es más frecuente en varones, especialmente en ADVP, varones homosexuales, hijos de madres portadoras del virus, pacientes en hemodiálisis e individuos inmunodeprimidos.
La infección crónica por el VHB se identifica por la positividad persistente del HBsAg en el suero y la detección de anticuerpos anti-HBc y cursa con dos períodos claramente diferenciados. En el primero, conocido como fase de elevada replicación vírica, las transaminasas están elevadas, en el hígado se aprecian fenómenos de inflamación y necrosis hepatocelular y la replicación vírica se evidencia por la positividad del HBeAg y del DNA-VHB en el suero y la del HBeAg en el tejido hepático. Este período, cuya duración varía según el paciente, es siempre prolongado y va seguido de una segunda fase más tardía en la que las transaminasas se normalizan, las lesiones inflamatorias hepáticas disminuyen y desaparece la replicación vírica. La negativización del HBeAg se acompaña usualmente de la aparición de anti-HBe y constituye un fenómeno característico que identifica el paso de la fase replicativa a la fase no replicativa o integrada, lo que se conoce como seroconversión. Durante la fase replicativa, la biopsia hepática muestra lesiones de hepatitis crónica de grado variable, en ocasiones con cirrosis y abundante antígeno del core (HBeAg) en los hepatocitos. En la fase no replicativa se observan lesiones mínimas, y en los casos iniciales de cirrosis hepática lesiones inactivas, y no se detecta el HBeAg en tejido hepático. Por lo tanto, en los pacientes afectos de hepatitis crónica B es esencial estudiar la replicación vírica determinando en el suero el HBeAg y el DNA-VHB, y en el tejido hepático el HBeAg.
Una gran parte de los pacientes están infectados por un mutante del VHB conocido como variante mediterránea, que se caracteriza por presentar una variación de nucleótidos en la región del precore, que produce un codón de stop que impide la síntesis de HBeAg.
Los pacientes infectados por esta mutación, a pesar de ser anti-HBe-positivos, presentan replicación vírica comprobada por la presencia de DNA-VHB sérico y HBeAg en tejido hepático. Las transaminasas están elevadas de forma característica, dato que debe hacer sospechar el diagnóstico. La histología hepática muestra lesiones graves de hepatitis crónica con detección del HBeAg sobre todo en el citoplasma de los hepatocitos. Del conjunto de individuos HBsAg-positivos, el 10-20 % está en fase replicativa y es HBeAg-positivo y los restantes son anti-HBe-positivos. Entre estos últimos alrededor del 20 % está infectado por el mutante y se encuentra en fase replicativa.
El VHB no es citopático para la célula hepática; la lesión se produce a través de un mecanismo inmunológico. Este hecho se pone de manifiesto en los niños infectados en el momento del nacimiento que se hacen portadores crónicos. Durante años tienen grandes cantidades de virus en las células hepáticas sin prácticamente lesión histológica.
Los hepatocitos infectados son destruidos por los linfocitos T citotóxicos, que identifican a las células porque éstas exhiben antígenos víricos en su membrana.
En más del 90 % de los adultos inmunocompetentes, cuando se produce la infección el sistema inmunológico destruye las células infectadas y elimina el virus, con lo que se establece la curación.
La identificación de las células infectadas requiere la interacción en la membrana del HBeAg y una proteína del sistema HLA-1. Un déficit en la expresión de esta proteína haría que no se produjera el reconocimiento y que se cronificara la infección. En los recién nacidos se lia propuesto que el paso de antígenos víricos maternos por vía placentaria impediría que posteriormente se reconocieran como extraños, lo que conduciría a la lesión hepática crónica.
Virus de la hepatitis D. La infección crónica por VHD se asocia siempre a la infección por VHB. Es poco frecuente en nuestro medio: sólo el 10 % de las hepatitis crónicas por VHB están sobreinfectadas por VHD, incrementándose la cifra al 70 % en las hepatopatías crónicas HBsAg-positivas que afectan a ADVP y hemofílicos. El diagnóstico de hepatitis crónica por VHD se realiza por la presencia de HDAg en el tejido hepático y/o títulos elevados de anticuerpos anti-VHD en el suero. Diversos marcadores serológicos indican replicación vírica, como la detección del RNA-VHD y la presencia de anticuerpos anti-VHD de tipo IgM. La infección por VHD ocasiona formas graves de hepatitis crónica, con rápida evolución a cirrosis en un corto plazo de tiempo. Esta evolución es más rápida en los ADVP, que suelen estar infectados simultáneamente por el HIV
Virus de la hepatitis C. El VHC es un virus RNA formado por 10.000 nucleótidos. Es el responsable del 90 % de las hepatitis postransfusionales y del 40-80 % de las hepatitis esporádicas. El estudio de los anticuerpos anti-VHC ha permitido identificar un importante número de hepatitis crónicas consideradas hasta hace pocos años como idiopáticas. La hepatitis crónica por VHC es frecuente en los ADVP, ya que se ha observado que el 70 % de los individuos pertenecientes a este colectivo son anti-VHC-positivos.
La mayoría de los pacientes con infección crónica por el VHC están asintomáticos y presentan concentraciones elevadas de transaminasas fluctuantes, dato muy característico de la enfermedad. Aunque la mayoría de las hepatitis crónicas por VHC son clínicamente silentes, hasta el 70 % de los casos presentan lesiones histológicas graves en forma de hepatitis crónica grave o cirrosis hepática. Además, algunos de estos pacientes con los años pueden desarrollar un carcinoma hepatocelular.
No existen imágenes histológicas específicas que distingan esta entidad de otras de diferente etiología, pero sí cambios sugestivos, como son el aumento de los espacios porta con fibrosis y agregados linfoides. En general se observan microvacuolas de grasa, aumento de la celularidad sinusoidal y actividad lobulillar. La lesión de los conductillos biliares es más común que en los otros tipos de hepatitis.
El diagnóstico de hepatitis crónica por VHC se realiza por la presencia de anticuerpos anti-VHC en el suero detectados mediante técnicas de ELISA. En los bancos de sangre se recomienda confirmar los resultados positivos con Immunoblot. Mediante técnicas de amplificación génica (PCR) se puede detectar el RNA-VHC en el suero de los pacientes con infección aguda y crónica por VHC. La mayoría de los pacientes anti-VHC-positivos con transaminasas elevadas tienen RNA-VHC en el suero, lo que confirma la viremia. Además, la PCR permite detectar la infección por VHC en pacientes anti-VHC-negativos, como en algunos casos de crioglobulinemia mixta esencial. Esta técnica está indicada para confirmar la infección en recién nacidos de madres portadoras, en inmunodeprimidos (que han recibido un trasplante hepático o hemodializados) y para monitorizar el tratamiento antivírico.
Además, mediante las técnicas de PCR pueden determinarse los distintos genotipos del VHC en el suero, lo que ayuda a una mejor clasificación de estos pacientes y probablemente sea un factor predictivo de respuesta al tratamiento. En la actualidad, el RNA del VHC puede determinarse mediante técnicas cuantitativas de amplificación génica (DNA ramificado), fácil realización y automatizadas, pero que tienen un coste elevado y una sensibilidad inferior a las técnicas de PCR.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS. Las manifestaciones clínicas de la hepatitis crónica son comunes en las distintas variedades histológicas y en las diferentes etiologías. Los pacientes suelen estar asintomáticos y exhibir mínimas alteraciones en la analítica detectadas en exámenes de rutina. Más raramente, y en fase de cirrosis, pueden verse incapacitados por complicaciones secundarias a la enfermedad hepática, como ascitis, hemorragia digestiva o encefalopatía. En general, la mayoría de los pacientes afectos de hepatitis crónica están asintomáticos y la enfermedad hepática se identifica al explorarlos por otro motivo, como puede ser una revisión de rutina, una enfermedad intercurrente o una donación voluntaria de sangre.
En la historia clínica pueden recogerse datos que orientan desde el punto de vista etiológico, como son los antecedentes de transfusión sanguínea o un cuadro de hepatitis aguda previa. Asimismo, la ingesta enólica o la adicción a drogas por vía parenteral son más frecuentes en los pacientes con hepatitis crónica.
La exploración física suele ser normal, aunque puede hallarse una hepatomegalia moderada. En fases de evolución a cirrosis pueden observarse arañas vasculares, eritema palmar y/o ginecomastia.
La presencia de ictericia, hepatomegalia y/o esplenomegalia sugieren una enfermedad hepática evolucionada. En la mayoría de los casos, el motivo de consulta es una alteración en la bioquímica hepática detectada en un análisis de rutina. La alteración de laboratorio más constante es la elevación moderada de las transaminasas, que en pocas ocasiones supera 10 veces los valores normales y siguen un curso fluctuante a lo largo de la enfermedad. Las demás pruebas hepáticas suelen ser normales, con excepción de la GGT y de las gammaglobulinas, que pueden estar elevadas en algunos pacientes.
En las fases evolucionadas de la enfermedad pueden observarse aumentos de la bilirrubina y alargamiento del tiempo de Quick.
La ecografía abdominal y la TC no aportan datos significativos, pero puede ayudar a excluir otras enfermedades. La gammagrafía hepática con “Te puede mostrar alteraciones sugestivas de hepatopatía crónica, pero su valor específico es escaso.
DIAGNÓSTICO HISTOLÓGICO. Entre los estudios complementarios, la biopsia hepática es el único con valor diagnóstico, ya que permite el diagnóstico de certeza de hepatitis crónica. Su realización es importante, dado que posibilita una clasificación morfológica de la lesión hepática y, por lo tanto, tiene implicaciones en el diagnóstico y el pronóstico de la enfermedad.
La clasificación histológica de la hepatitis crónica se realizó en 1968. En esa época se desconocían muchas de las etiologías de la enfermedad, así como la evolución de muchos casos. Esa clasificación consideraba dos formas principales de la enfermedad:
1. Hepatitis crónica persistente, enfermedad leve no evolutiva.
2. Hepatitis crónica activa o agresiva, caracterizada por necrosis erosiva con destrucción de la membrana limitante del espacio porta y posibilidad de progresión a cirrosis hepática.
Más tarde se añadió la hepatitis crónica lobulillar, que muestra poca afectación portal e imágenes de necrosis e inflamación lobulillar semejantes a las de una hepatitis aguda de larga evolución.
El paso del tiempo ha puesto de manifiesto las insuficiencias de esta clasificación. La identificación de VHB, VHC y VHD, responsables de hepatitis crónica, los estudios seriados que demuestran la progresión de la lesión hepática y el diagnóstico más preciso de las hepatitis autoinmunes definen en la actualidad a la hepatitis crónica como un síndrome más que como una enfermedad concreta y obligan a establecer una nueva clasificación que incluya aspectos clínicos, etiológicos e histológicos.
Sin embargo, a pesar de los avances serológicos, la biopsia hepática constituye un elemento imprescindible en el diagnóstico de la hepatitis crónica, ya que permite descartar otras enfermedades hepáticas y medir el grado de la lesión, lo que es útil para el pronóstico.
La hepatitis crónica se caracteriza histológicamente por la presencia de infiltrado celular inflamatorio, degeneración hepatocelular y necrosis. El infiltrado inflamatorio esta constituido por linfocitos, células plasmáticas y células del sistema mononuclear fagocítico dispuestos en los espacios porta y en los lobulillos.
La necrosis puede ser focal, afectando células aisladas o pequeños grupos de células, o confluente, conformando áreas de hepatocitos destruidos. Cuando estas áreas de necrosis unen espacios porta con venas centrolobulillares reciben la denominación de puentes de necrosis (bridging necrosis), signo de gravedad de la lesión histológica. La necrosis parcelar periférica o erosiva (piecemeal necrosis) consiste en la destrucción de la membrana limitante del espacio porta por focos de necrosis que se extienden al parénquima hepático.
Pueden observarse distintos grados de lesión de las células hepáticas, como edema o balonización, incluida la destrucción, con formación de cuerpos acidófilos (cuerpos de Councilman). También puede observarse cierto grado de colestasis canalicular y lesión de los conductillos biliares, especialmente en la hepatitis crónica C, así como esteatosis moderada.
En la actualidad se recomienda que las clasificaciones histológicas de la hepatitis crónica hagan referencia a tres factores esenciales: etiología, grado de inflamación y estadio en relación al grado de fibrosis apreciado en la biopsia. De los distintos índices propuestos para evaluar estos factores el más utilizado para valorar la inflamación es el índice de Knodell.
Además, mediante técnicas inmunohistoquímicas el anatomopatólogo puede proporcionar una valiosa información etiológica. El HBcAg es un marcador preciso de replicación vírica, al igual que la positividad del HDAg. Por inmunofluorescencia también puede detectarse HCAg y mediante técnica de hibridación in situ pueden identificarse los genomas del VHB, del VHC, y del VHD.
EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO. La historia natural de la hepatitis crónica, especialmente de la debida al VHC, es poco conocida. La evolución es extraordinariamente lenta y silente, dado que la enfermedad es asintomática en la mayoría de los casos. En los pacientes en que la enfermedad evoluciona a la cirrosis hepática, el tiempo transcurrido entre el inicio de la infección vírica y la transformación en cirrosis puede ser de 10-20 años. Una vez desarrollada la cirrosis, la enfermedad puede permanecer asintomática durante 10-15 años. Por lo tanto, en términos generales puede afirmarse que la enfermedad crónica de un paciente con cirrosis hepática que acude al médico por primera vez por ascitis o hemorragia digestiva empezó 20-30 años antes del diagnóstico. Este período es aún más largo en los pacientes con carcinoma hepatocelular, la segunda enfermedad a la que puede conducir una hepatitis crónica vírica. La evolución de la infección crónica vírica es mucho más rápida en los pacientes que han recibido un órgano trasplantado. Los enfermos con cirrosis hepática por VHB que reciben un trasplante hepático en fase de replicación vírica activa pueden desarrollar una cirrosis hepática en el hígado injertado en un corto espacio de tiempo (1-3 años), razón por la cual, los enfermos se incluyen en un programa de trasplante cuando no hay replicación vírica. La evolución a la cirrosis de los pacientes sometidos a trasplante por cirrosis hepática por VHC también puede ser rápida, aunque no tanto y de forma tan constante como en los pacientes con infección activa por el VHC.
La evolución de la hepatitis crónica está claramente relacionada con la etiología. En el caso de la hepatitis crónica por el VHB, la evolución clínica depende de si ocurre y de cuándo ocurre la seroconversión HBeAg-anti-HBeAg, es decir, del paso de la fase replicativa a la fase no replicativa vírica. En los casos en que no se produce esta transformación la enfermedad hepática permanece activa, con progresiva destrucción del parénquima, y si existe cirrosis con agravamiento progresivo de la insuficiencia hepática. Cuando la seroconversión se produce en fases iniciales, el parénquima hepático queda normal o con mínimas cicatrices residuales, tal como se observa en más de la mitad de los pacientes. Incluso cuando la seroconversión se produce siendo el paciente portador de una cirrosis, la enfermedad puede permanecer inactiva durante períodos muy prolongados. La hepatitis crónica por la variante mediterránea del VHB (hepatitis crónica HBeAg-negativa con DNA vírico positivo) no suele remitir espontáneamente y su evolución es menos favorable que la de la hepatitis crónica debida al VHB original (virus salvaje, en terminología anglosajona). La hepatitis crónica D evoluciona a la cirrosis de forma más rápida y frecuente que la hepatitis crónica por el VHB original.
Contrariamente a lo que ocurre con el VHB, la infección crónica por el VHC no suele remitir de forma espontánea. Aproximadamente una tercera parte de estos pacientes evolucionan a la cirrosis. No se conoce el mecanismo que determina que un paciente con infección crónica por el VHC evolucione a la cirrosis. La histología hepática es un factor pronóstico muy relevante. Los pacientes con importante actividad histológica (infiltración portal y necrosis parcelar periférica importantes y puentes de fibrosis entre el espacio porta o entre espacios porta y venas centrales) suelen evolucionar a la cirrosis en un corto espacio de tiempo. Por el contrario, los pacientes con infiltración portal moderada como única lesión no suelen progresar a formas más graves de enfermedad. No obstante, existen notables excepciones a esta regla.
TRATAMIENTO.
Hepatitis crónica por VHB y VHD.
En los últimos años se han empleado distintos fármacos antivíricos con la finalidad de suprimir la replicación vírica e inducir la seroconversión a anti-HBe. El tratamiento antivírico está indicado en las hepatitis crónicas HBsAg y HBeAg-positivas con transaminasas elevadas, replicación vírica (DNA positivo por técnicas de hibridación) y enfermedad hepática activa. Los candidatos más idóneos al tratamiento son los que reúnen las siguientes características: valores de transaminasas elevadas, valores bajos de DNA-VHB, corta duración de la enfermedad hepática, infección adquirida en la edad adulta, sexo femenino, heterosexualidad, negatividad de los anticuerpos frente al HIV, ausencia de infección por VHD y enfermedad hepática compensada. El monofosfato de vidarabina es un inhibidor de la replicación vírica eficaz en el 20 % de los casos, aunque con efectos secundarios (polineuropatía sensitiva y trombopenia).
Los interferones son proteínas sintetizadas por el organismo en respuesta a infecciones u otros estímulos que induce en las células no infectadas un estado antivírico. Actúan en la hepatitis crónica por VHB por varios mecanismos: en primer lugar, tiene un efecto antivírico; en segundo lugar, son agentes anticelulares y antitumorales que actúan sobre la síntesis de proteínas y de DNA, y por último, actúan sobre el sistema inmunitario, incrementando la toxicidad de los linfocitos T, los macrófagos y las células asesinas naturales.
El interferón sería, de forma conceptual, el fármaco ideal para el tratamiento de la hepatitis crónica por VHB ante la evidencia de que la persistencia de la infección por el VHB se debe a una respuesta inmunológica deficiente del huésped. En la infección crónica por VHB existiría un fallo en el reconocimiento de los antígenos HLA expresados en la membrana de los hepatocitos, y el interferón actuaría incrementando esta expresión. Asimismo, la actividad interleucina 2 (IL-2) estaría reducida, y los interferones actuarían aumentando la expresión de receptores para la IL-2 en las células mononucleares de sangre periférica.
Los estudios controlados demuestran que, de forma global, aproximadamente una tercera parte de las hepatitis crónicas por VHB responden al interferón negativizando los marcadores de replicación vírica. Así pues, en el tratamiento de la hepatitis crónica B con replicación vírica se recomienda la administración de 5.000.000-10.000.000 UI de interferón en días alternos durante 3-4 meses.
El interferón tiene como efecto adverso un cuadro gripal caracterizado por fatiga, pérdida del apetito, dolores musculares, fiebre y caída del cabello. Este síndrome es bien tolerado, está en relación con la dosis de interferón y mejora con la administración de paracetamol. También pueden presentarse trastornos psicológicos, como cuadros de depresión, irritabilidad, labilidad emocional o alteraciones de la conducta que aparecen más a menudo en individuos de edad avanzada y con alteraciones psicológicas previas. En raros casos se han descrito trastornos como el hipertiroidismo. Las manifestaciones hematológicas son frecuentes, en forma de leucopenia y trombopenia, en particular en pacientes con hiperesplenismo, y obligan a modificar las dosis de interferón.
Aproximadamente el 20 % de los pacientes afectos de hepatitis crónica B son HBeAg-negativos y anti-HBe-positivos, pero muestran replicación vírica (DNA-VHB-positivo en suero) y presentan valores de transaminasas elevados. La histología hepática pone en evidencia lesiones por hepatitis crónica activa y presencia de HBcAg citoplasmático. En estos casos, el interferón logra la normalización de los valores de transaminasas en el 40-70 % de los pacientes tratados, pero las recidivas son frecuentes.
En relación con el tratamiento de la hepatitis crónica por VHD, el interferón tiene un efecto beneficioso transitorio, descendiendo o normalizando los valores de transaminasas en el 25 % de los casos, pero con frecuentes recidivas.
Hepatitis crónica por VHC. En el tratamiento de la hepatitis por VHC se han ensayado los corticoides y el aciclovir sin resultados favorables. El interferón administrado en dosis de 3.000.000 UI en días alternos durante 6 meses puede normalizar las transaminasas en el 50 % de los pacientes y disminuir la actividad inflamatoria hepática. Sin embargo, una respuesta persistente al tratamiento se observa en el 18-25 % de los casos. La recidiva es más frecuente en los pacientes tratados con dosis inferiores a 3.000.000 UI y en tratamientos de corta duración. De los factores predictivos de respuesta favorable los más importantes son la edad, el tipo de lesión histológica y la viremia. Los pacientes más jóvenes sin cirrosis hepática y con niveles de viremia bajos son los que presentan una respuesta más favorable. Los genotipos del VHC también se han relacionado con la respuesta al interferon: el genotipo Ib es el más resistente al tratamiento. La negativización del RNA-VHC no es un factor predictivo de respuesta, ya que aunque indica ausencia de replicación vírica y remisión de la enfermedad, se ha observado la reaparición del RNA-VHC en las recidivas.
En la actualidad, el tratamiento con interferon no está indicado en todos los pacientes afectos de hepatitis crónica por VHC. Se deben seleccionar los pacientes y únicamente se recomienda tratar a aquellos con menos de 65 años de edad que presenten valores de transaminasas elevados (5 veces los valores normales) durante más de 6 meses y lesiones histológicas de hepatitis crónica activa o cirrosis hepática. Antes de iniciar el tratamiento es aconsejable descartar otros tipos de hepatitis crónica, especialmente la hepatitis autoinmune con anticuerpos antimicrosomas de riñon e hígado (anti-LKM) positivos, ya que algunos pueden presentar un empeoramiento de la enfermedad hepática. Se recomienda administrar interferon recombinante o linfoblastoide, en dosis de 3.000.000-5.000.000 UI 3 veces por semana durante 6-12 meses. A las 8-12 semanas de iniciar el tratamiento se debe evaluar la respuesta determinando los valores de transaminasas. Si éstas se han normalizado se recomienda continuar con la misma dosis de interferon hasta completar los 6-12 meses de tratamiento, mientras que si persisten elevadas puede incrementarse la dosis de interferon a 5.000.000 UI. Si con esta dosis el paciente no responde se suspende la administración de interferon. En los casos de recidiva tras el tratamiento se aconseja readministrar la misma dosis de interferon durante un tiempo más prolongado, de 12-18 meses. No está claro si los tratamientos prolongados (> 6 meses) son más eficaces.
Otro fármaco que se ha ensayado en el tratamiento de la hepatitis crónica por VHC es la ribavirina, análogo sintético de los nucleótidos con actividad in vitro frente a los virus DNA y RNA, con la ventaja añadida de administrarse por vía oral. La ribavirina puede disminuir los valores de las transaminasas en algunos casos sin llegar a inhibir la replicación vírica.
La asociación de interferones y ribavirina proporciona mejores resultados, aunque todavía faltan estudios que confirmen las impresiones iniciales.
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