Hepatitis vírica aguda
Las hepatitis víricas son enfermedades infecciosas sistémicas que afectan de forma predominante al hígado. Existen cinco virus distintos capaces de producir hepatitis aguda: el virus de la hepatitis A (VHA), el de la hepatitis B (VHB), el de la hepatitis C (VHC), el de la hepatitis D (VHD) y el de la hepatitis E (VHE). El cuadro clínico producido es similar con los distintos tipos de virus y oscila desde formas asintomáticas o subclínicas hasta formas graves de hepatitis fulminante, pero se diferencia por sus características virológicas y sus propiedades antigénicas. Además, las hepatitis agudas B, C y D pueden evolucionar a hepatitis crónicas y se han relacionado con el desarrollo de hepatocarcinoma. En los últimos años, la difusión y comercialización de pruebas serológicas ha permitido un diagnóstico etiológico más exacto y un mejor conocimiento de los distintos tipos de hepatitis víricas.
VIRUS HEPATOTROPOS
Virus de la hepatitis A
El VHA es un virus de 27 nm, resistente al calor, a los ácidos y al éter, pertenece a la familia picornaviridal y se clasifica en el género Heparnavirus. Carece de cubierta, tiene forma hexagonal y cuatro proteínas de la cápsula denominadas V1-V4. El genoma vírico es un RNA de 7.500 nucleótidos y existe un único serotipo.
El período de incubación de la infección es de 4 semanas. La puerta de entrada es la digestiva y en el período de incubación y la fase preictérica el virus se detecta en el hígado, la bilis y las heces. Se excreta por vía fecal. En el período sintomático la infectividad de las heces disminuye rápidamente.
Existe un antígeno específico del VHA que en la fase prodrómica de la enfermedad se aisla en las heces, y coincidiendo con la elevación de las transaminasas se detectan anticuerpos específicos que inicialmente son de tipo IgM. Ésta es la respuesta más precoz, su presencia indica infección aguda y se detectan de forma transitoria, habitualmente durante los primeros 3-6 meses. Los anticuerpos de tipo IgG aparecen posteriormente durante la fase de convalecencia y persisten tras la enfermedad traduciendo la exposición al VHA. Los anticuerpos de tipo IgG indican inmunidad frente al VHA.
Virus de la hepatitis B
El VHB es un virus DNA de 3.200 pares de bases, perteneciente al género Hepadnavirus. El DNA es circular de doble cadena, una de ellas incompleta. Está formado por 4 genes, S, C, X y P, que codifican diferentes proteínas.
El VHB se replica en el hígado, aunque se han descrito sitios de replicación extrahepática. Presenta un mecanismo peculiar de replicación del DNA que incluye una etapa de transcripción inversa a partir de un RNA de mayor longitud que el DNA vírico.
Mediante microscopía electrónica se observan distintos tipos de partículas víricas. Las más numerosas son las de 22 nm, de forma esférica o filamentosa, constituidas únicamente por el antígeno de superficie del VHB (HBsAg).
La partícula completa de VHB es esférica, de 42 nm, conocida como virión completo o partícula de Dane. En el exterior se halla el HBsAg, proteína antigénica producto del gen S. Existen distintos subtipos de HBsAg formados por un determinante común del grupo, el antígeno «a», y antígenos específicos de cada subtipo, d/y y w/r, excluyentes entre sí. El conocimiento de los distintos subtipos es de utilidad en los estudios epidemiológicos y de transmisión, pero carece de interés en relación con el curso clínico y el pronóstico de la enfermedad. Además del gen S, existe el gen pre-S, que codifica los productos proteicos de la región pre-S.
El virión completo puede romperse mediante tratamiento con detergentes, lo que permite separar la partícula central o «core», de 27 nm, de la cubierta. El antígeno que se expresa en el core o nucleocápside se denomina antígeno del core (HBcAg), y el anticuerpo correspondiente anti-HBc. Existe otro antígeno, el antígeno «e» (HBeAg), distinto al HBcAg, que es una proteína soluble. Ambos antígenos son un producto del gen C. En el nucleocápside se halla una DNA-polimerasa que actúa durante la replication del VHB transformando la cadena incompleta del DNA en una cadena completa. El gen C tiene dos codones de iniciación de la traducción, uno en la región del core y otro en la región precore. Si la traducción se inicia en la región precore se sintetiza el HBeAg, mientras que si se inicia en la región del core se sintetiza el HBcAg. Ambas proteínas, HBeAg y HBcAg, indican replicación vírica e infección activa. Los individuos HBeAg-positivos son altamente infecciosos y presentan lesiones hepáticas activas.
En cuanto a los otros dos genes del VHB, el gen P codifica la síntesis de la DNA-polimerasa y el gen X la síntesis de una proteína con capacidad transactivadora que se observa en pacientes con hepatocarcinoma.
Al inicio de la infección por VHB, incluso antes de que aparezcan los síntomas clínicos, se aprecia en el suero el HBsAg y casi simultáneamente el HBeAg. El HBsAg se detecta durante toda la fase sintomática y desaparece a los 2-3 meses del inicio de la enfermedad. El HBeAg se detecta durante los primeros 15-30 días y su desaparición se asocia con la mejoría clínica, por lo que sugiere una evolución favorable aunque no es un marcador pronóstico. De forma paralela al HBsAg y al HBeAg aparecen los anticuerpos anti-HBc, inicialmente de tipo IgM y después de tipo IgG. La determinación de los anticuerpos de tipo IgM es de gran utilidad para el diagnóstico de la infección aguda por VHB, ya que permite diferenciar los portadores crónicos del HBsAg afectos de otro tipo de hepatitis aguda vírica de los pacientes con hepatitis aguda por VHB. Los anticuerpos anti-HBc de tipo IgM suelen detectarse durante los seis primeros meses de la enfermedad, siendo positivos incluso cuando ha desaparecido el HBsAg. Existe un período denominado «período ventana» en el que únicamente se detectan anticuerpos anti-HBc, ya que el HBsAg se ha negativizado y todavía no han aparecido los anticuerpos anti-HBs. En este período la determinación de los anticuerpos anti-HBc de tipo IgM ayuda al diagnóstico diferencial. La aparición de anticuerpos anti-HBs indica inmunidad y son, por lo tanto, anticuerpos protectores.
Así pues, en la infección aguda por VHB se distinguen dos fases:
1. Fase inicial de elevada viremia, en la cual se detectan en el suero viriones completos, DNA-VHB y HBeAg, que se caracteriza por elevada infecciosidad y lesiones hepáticas activas.
2. Fase de resolución de la infección, con desaparición de los viriones completos y negativización del DNA-VHB y del HBeAg; únicamente se observan partículas esféricas y filamentosas de HBsAg.
En los últimos años se han descrito mutantes del VHB en la secuencia de nucleótidos tanto de la región precore-core como de la región S. Una de las mutaciones más conocida es la denominada variante mediterránea del VHB, ya que inicialmente se identificó en enfermos de la cuenca del Mediterráneo. Estos pacientes, afectos de hepatitis crónica por VHB con anticuerpos anti-HBe positivos y DNA-VHB en el suero, están infectados por un mutante del VHB que presenta una alteración en la secuencia de nucleótidos en la región del precore que impide la codificación del HBeAg. La mutación más frecuente es la sustitución de una única base, una glicina por una arginina, en el nucleótido 1.896. Esta sustitución convierte un codón TGG en un codón de «parada», lo que impide la expresión del HBeAg. Los pacientes con mutaciones precore presentan lesiones hepáticas activas con rápida progresión a cirrosis hepática.
En la región S que codifica el HBsAg también se han descrito mutaciones con importancia clínica. De ellas, la más conocida es la que origina la sustitución del aminoácido, la glicina por la arginina en la posición 145 del determinante «a», común para todos los subtipos del HBsAg. Esta mutación produce la pérdida de la actividad anti-HBs. Los sujetos afectos, a pesar de desarrollar anticuerpos anti-HBs tras recibir la vacuna antihepatitis B, pueden presentar la enfermedad.
Virus de la hepatitis D
El VHD o agente delta es un virus RNA defectivo que requiere del VHB para ser infeccioso y replicarse. Es el virus de menor tamaño capaz de infectar al hombre. Circula en el suero en forma de partícula híbrida de 35-37 nm. En la superficie del VHD, formando su cubierta, se halla el
HBsAg, y en su interior una proteína específica, el antígeno delta (HDAg), y un RNA circular de una única hebra formado por 1.683 nucleótidos. Existen dos regiones en el genoma del VHD diferentes, una similar a los viroides que se encargaría de la replicación vírica y otra que codificaría las proteínas del antigeno delta. El HDAg es la única proteína conocida que se expresa durante la infección delta y es capaz de evocar en el huésped infectado la producción de anticuerpos específicos. Está formado por dos proteínas de distinto peso molecular imprescindibles para la replicación del genoma, que ocurre en el núcleo de los hepatocitos infectados mediante un mecanismo de círculo rodante.
Estos hallazgos hacen que el VHD se asemeje a los virus satélites que infectan algunas plantas como el tomate.
La infección por VHD se produce solamente durante la infección por VHB, bien en forma de coinfección o infección simultánea B y D, bien como sobreinfección D, afectando a portadores previos de HBsAg. El reconocimiento de los dos tipos de infección delta es importante: aunque clínicamente pueden presentarse de forma indiferenciable, la evolución y el pronóstico son muy diferentes. La mayoría de las coinfecciones por VHB y VHD evolucionan a la curación, mientras que la sobreinfección por VHD progresa a la cronicidad.
El diagnóstico de infección aguda por VHD es, en ocasiones, difícil. En las coinfecciones por VHB y VHD los marcadores de infección por VHD aparecen de forma transitoria y a títulos bajos. Los anticuerpos anti-VHD aparecen tardíamente y durante un período corto. El diagnóstico de infección aguda por VHD se realiza por la presencia de HDAg en el suero y/o anticuerpos anti-VHD a títulos bajos en el curso de una hepatitis aguda HBsAg positivo. La diferenciación entre coinfección por VHB y VHD y sobreinfección por VHD se establece determinando los anticuerpos anti-HBc de tipo IgM, característicos de infección aguda por el VHB. Su positividad junto con la de los marcadores de infección por VHD indican coinfección, mientras que su negatividad en un paciente HBsAg-positivo con anticuerpos anti-VHD establece el diagnóstico de sobreinfección por VHB.
Virus de la hepatitis C
El VHC, anteriormente denominado virus de la hepatitis no-A no-B, es de transmisión parenteral. Fue identificado en 1988 como un virus RNA responsable de la mayoría de las hepatitis postransfusionales. Las partículas víricas circulan por la sangre a concentraciones muy bajas, por lo que todavía no se han podido visualizar. El genoma del VHC está formado por un RNA lineal de una única hebra de polaridad positiva, compuesto por unos 9.400 nucleótidos. Posee un único marco de lectura abierto que codifica una poliproteína de unos 3.000 aminoácidos. Se han identincado 6 serotipos distintos y se clasifica dentro del género Flavivirus.
El VHC posee una región más conservada a partir del extremo 5′ que codifica proteínas de la región estructural, mientras que las proteínas de la envoltura están codificadas por una región hipervariable entre los distintos sujetos e incluso en el mismo enfermo en distintos momentos de su evolución. Desde el extremo 3′ del genoma se codifican las proteínas no estructurales NS1 a NS5. El primer clon que se aisló, 5-1-1, está codificado por la región NS4. El VHC posee una RNA-polimerasa dependiente del RNA que interviene en la replicación del virus.
Las primeras pruebas detectaban anticuerpos contra el péptido cl00-3 derivado de la región NS4, pero tenían como inconvenientes su baja sensibilidad y especificidad y su aparición a los 2-3 meses e incluso un año tras la infección aguda por VHC, lo que dificultaba o retrasaba el diagnóstico. Las pruebas de segunda generación incluyen una proteína de la región estructural, c22, y dos proteínas de la región NS3, c33 y cl00-3, y tienen como ventajas su mayor sensibilidad, un 10-20 % superior a las de primera generación, y que permiten la detección más precoz de estos anticuerpos en la infección aguda (1-3 meses). Los métodos de enzimoinmunoanalisis (ELISA) de tercera generación que incluyen, además de los péptidos anteriores, proteínas de la región estructural NS5 tienen sensibilidad y especificidad mayores. Para confirmar la especificidad se han desarrollado pruebas suplementarias de confirmación, como el Immunoblot lecombinante (RIBA). En los análisis de RIBA los distintos péptidos del VHC están expuestos en una tira de nitrocelulosa, lo que permite la identificación de anticuerpos frente a las distintas proteínas y falsos positivos frente a un único péptido o frente a la superóxido-dismutasa. A pesar del conocimiento de distintos anticuerpos no se han identificado anticuerpos neutralizantes.
Sin embargo, el marcador más sensible de infección activa es el estudio del RNA-VHC en el suero mediante técnicas de amplificación génica. EL RNA-VHC puede detectarse en la fase aguda de la infección antes de que aparezcan los anticuerpos anti-VHC e identifica los casos dudosos confirmándolos como auténticas infecciones por VHC. También se aplica en el diagnóstico de la infección por VHC en individuos inmunodeprimidos o que han recibido un órgano trasplantado, en los cuales los anticuerpos anti-VHC pueden tardar meses en aparecer.
Virus de la hepatitis E
El VHE es de transmisión enteral, de 32 nm de diámetro, de forma esférica con espículas, carece de cubierta y pertenece al género Calicivirus. Es un virus RNA, de una única cadena de polaridad positiva, constituido por 7.199 nucleótidos. Posee tres zonas de lectura abiertas que codifican proteínas tanto estructurales como no estructurales. Se han identificado dos serotipos aislados en México y en Burma. Este último es el de más amplia difusión.
La detección de anticuerpos específicos de tipo IgM e IgG en el suero por técnicas de ELISA permite el diagnóstico de la infección. Se dispone además de pruebas confirmatorias de Western blotting. El diagnóstico serológico de la hepatitis por VHE en la fase aguda se establece por el hallazgo de anticuerpos de tipo IgM (e IgG) y en la fase de convalecencia por la detección sólo de los de tipo IgG.
EPIDEMIOLOGÍA
Hepatitis A
El VHA se transmite fundamentalmente por vía fecal-oral. La vía principal de difusión es el contagio de persona a persona, especialmente en condiciones higiénicas deficientes. Se han descrito epidemias de hepatitis A a partir de la ingestión de agua o mariscos crudos contaminados. Otras vías de difusión, como la intrafamiliar o el contagio en colegios o instituciones cerradas con población infantil o adultos jóvenes susceptibles de adquirir la infección, están claramente establecidas. De forma excepcional, la hepatitis A puede adquirirse por vía parenteral, en relación con transfusiones sanguíneas o por tratamiento sustitutivo en pacientes hemofílicos. La mayor incidencia de hepatitis A se observa en los países en vías de desarrollo, especialmente en la zona de los trópicos, donde las deficientes condiciones higiénicas y sanitarias favorecen la difusión del virus. En estos países, la infección es endémica, más del 90 % de los niños se infectan antes de los 10 años y se calcula que existen unos 30-100 casos clínicos por 100.000 habitantes y año. En zonas más desarrolladas existe un patrón de endemicidad intermedia, como sería el caso de España, donde la infección se presenta fundamentalmente en adultos jóvenes y la incidencia se calculan en 20-30 casos clínicos por 100.000 habitantes y año. Finalmente, los países con alto nivel de desarrollo, como los del norte de Europa, se consideran de baja endemicidad y se detecta un escaso número de hepatitis agudas A. Todavía existen epidemias de hepatitis A que se presentan independientemente de la endemicidad de la infección. En 1988 en Shanghai, ciudad con endemicidad intermedia-baja, se observó un brote de hepatitis aguda A relacionado con la ingesta de marisco crudo que afectó a 300.000 personas, con una mortalidad del 0,015 %. La disminución de la hepatitis A en los países desarrollados se debe a la depuración más correcta del agua, a las mejoras en su saneamiento y a las condiciones higiénicas generales. Sin embargo, la reducción en el número total de casos de hepatitis aguda A se ha acompañado de un aumento de la morbididad, ya que se da una mayor proporción de casos de hepatitis A en adultos.
Hepatitis B
La principal vía de transmisión del VHB es la vía percutánea o parenteral, lo que hace que sea especialmente frecuente en los individuos adictos a drogas por vía parenteral (ADVP). Sin embargo, en el 40 % de los casos de hepatitis aguda B no se reconocen antecedentes de exposición percutánea.
El HBsAg se ha identificado en la sangre y en distintas secreciones corporales como la saliva, las lágrimas, el semen, el líquido ascítico, la leche, la orina e incluso de forma excepcional en las heces. Distintos estudios demuestran que tanto la saliva como el semen son infecciosos, pero las concentraciones de HBsAg detectables son muy inferiores a las de la sangre. Otras vías no percutáneas de mayor interés epidemiológico para la infección por VHB son la sexual y la maternofilial. La transmisión por vía oral, aunque posible, es excepcional. En países poco desarrollados, como algunas zonas de África y Sudamérica, el contacto íntimo entre los niños y algunas prácticas como la acupuntura o incluso la transmisión por lesiones de rascado permiten la difusión del VHB.
La transmisión maternofilial en madres portadoras del HBsAg es rara en países europeos y en Estados Unidos, pero es una vía importante de difusión del VHB en países del sudeste asiático. La transmisión maternofilial está claramente influida por el grado de viremia de la madre. El 90 % de las madres HBeAg-positivas transmiten la infección por VHB a sus hijos, frente al 10-20 % de las madres anti-HBe-positivas. La mayoría de estas infecciones son asintomáticas y la evolución a portadores crónicos del VHB es habitual.
El principal reservorio del VHB son los portadores crónicos del HBsAg. En el mundo se calcula que existen 200 millones de portadores de HBsAg. La distribución de la infección es variable en los distintos países y se han descrito diferentes patrones epidemiológicos. En el sudeste asiático y en África, el 5 % de la población es portadora del VHB y la infección en recién nacidos y niños se transmite por vía maternofilial. En Europa y Estados Unidos la hepatitis B es una enfermedad de adultos jóvenes que se transmite por vía parenteral (en los ADVP) o por contacto sexual. La presencia de HBsAg en la población general oscila entre el 0,1 % y el 0,5 % y la transmisión perinatal es rara.
La infección por VHB es también más frecuente en pacientes con síndrome de Down, lepra, leucemia, enfermedad de Hodgkin, crioglobulinemia mixta o poliarteritis nudosa, en pacientes en hemodialisis y en ADVP. Otros grupos de riesgo son los sujetos promiscuos, los homosexuales masculinos, los hemofílicos y los familiares de portadores crónicos del VHB. En nuestro país, la prevalencia de HBsAg en donantes de sangre es inferior al 1 % y la de marcadores de exposición al VHB (anti-HBc y/o anti-HBs) es del 20 %.
Hepatitis D
Se estima que el 5 % de los portadores del VHB están infectados por el VHD, por lo que significa que aproximadamente 15 millones de personas están infectadas por este virus. El VHD, al igual que el VHB, se transmite fundamentalmente por vía parenteral, lo que explicaría la mayor frecuencia de infección delta entre los ADVP y los hemofílicos. También puede transmitirse por fluidos orgánicos contaminados, como ocurre en contactos íntimos, y que justificaría la transmisión familiar. Las condiciones higiénicas deficientes explicarían la mayor difusión de la infección entre las clases sociales bajas de países tropicales.
En los países occidentales, donde la prevalencia de infección por VHB es baja, la infección delta está confinada a los ADVP y a los hemofílicos politransfundidos. El 30-80 % de los ADVP HBsAg-positivos están sobreinfectados por VHD independientemente de la prevalencia de la infección por VHB. Además, los ADVP presentan a menudo marcadores de replicación del VHB y positividad del HBeAg y del DNA-VHB, lo que hace que sean altamente infecciosos y permite la mayor difusión de la infección en este colectivo. El 30-70 % de los hemofílicos con infección por VHB tratados con productos sustitutivos de origen comercial presentan marcadores de infección por VHD.
La importancia epidemiológica de la transmisión perinatal de la infección delta es mínima. Se ha observado únicamente en hijos de madres portadoras de HBeAg-positivo. La mayoría de los portadores crónicos del VHB son anti-HBe-positivos, por lo que la capacidad infecciosa es baja.
Se han descrito epidemias de infección delta como la de los indios yupca de Venezuela y en algunas zonas de África central, Rusia y Sudamérica. Estas epidemias se caracterizan por afectar a varones jóvenes portadores del VHB y tienen elevada mortalidad. En los últimos años se ha observado que la infección delta tiende a disminuir en países occidentales al disminuir el número de ADVP y mejorar las condiciones higiénicas.
Hepatitis C
El VHC se transmite fundamentalmente por vía parenteral. Distintos estudios han demostrado que es el agente causal de más del 90 % de las hepatitis postransfusionales. Además, el 70-80 % de los hemofílicos politransfundidos presentan marcadores de infección por VHC. Esta infección también puede adquirirse por otras vías percutáneas, ya que el 80 % de los ADVP la presentan. Los pacientes en fiemodiálisis periódica, en especial los politransfundidos, también tienen un riesgo más elevado de infección por VHC, así como los que han recibido un órgano trasplantado.
En donantes de sangre, la prevalencia de anticuerpos anti-VHC es variable y oscila entre el 0,5 % en países del norte de Europa y Estados Unidos y el 1,4 % en Japón. La mayoría de los donantes de sangre anti-VHC-positivo están asintomáticos, su función hepática es normal y no pertenecen a grupos de riesgo. Sin embargo, a pesar de la normalidad de las pruebas hepáticas, la histología suele mostrar lesiones de hepatitis crónica activa y/o cirrosis. El mecanismo de adquisición de la hepatitis C en estos casos así como en un importante número de enfermos con hepatitis crónicas C es desconocido. Se han postulado distintas hipótesis, como la transmisión sexual o perinatal del VHC. Sin embargo, estas vías parecen tener escasa importancia epidemiológica. Probablemente, estos donantes de sangre anti-VHC-positivo, la mayoría varones de más de 40 años, se hayan infectado por VHC años antes a partir de material sanitario no desechable contaminado o por transmisión percutánea no detectada.
La transmisión maternofilial y la sexual del VHC son poco importantes. El riesgo de contagiar una infección por VHC es mayor en individuos HIV-positivos, ya que en estos casos la viremia es más elevada y la transmisión más eficaz. Un estudio reciente ha demostrado la relación entre grados elevados de viremia y mayor posibilidad de transmisión del VHC por vía maternofilial. Asimismo, la posibilidad de adquirir una infección por VHC por vía sexual aumenta con los años de exposición continuada. No obstante, en parejas sin otros factores de riesgo (infección por el HIV) la transmisión es muy baja. La escasa eficacia de estas vías de transmisión demuestra la baja capacidad infectante del virus.
El riesgo de contagio de una infección por VHC en el curso de una hepatitis aguda esporádica es variable. Utilizando las técnicas más avanzadas para el diagnóstico de infección aguda por VHC, el 60 % de las hepatitis agudas esporádicas no-A no-B son debidas al VHC, especialmente en individuos de clases socioeconómicas bajas.
La infección por VHC después de un trasplante o en individuos inmunodeprimidos es frecuente y de diagnóstico difícil, ya que los anticuerpos anti-VHC pueden ser indetectables o aparecer tardíamente y el diagnóstico requiere la determinación del RNA-VHC.
Un aspecto todavía debatido es la posibilidad de contraer una hepatitis fulminante por VHC. Algunos estudios han detectado RNA-VHC en las hepatitis fulminantes no-A no-B, pero parece una posibilidad rara.
Hepatitis E
El VHE se transmite por vía fecal-oral y el origen del contagio suele ser el agua contaminada con residuos fecales. El origen en el agua contaminada explica que los brotes epidémicos afecten a un gran número de personas, frecuentemente en áreas superpobladas de Asia. La hepatitis E también es endémica, representando una parte importante de las hepatitis agudas esporádicas en estos países. Un rasgo distintivo de la epidemiología de la hepatitis E respecto a la hepatitis A es el hecho de que la tasa de infección secundaria, es decir, de los contactos próximos con un caso índice, es baja. La gran mayoría de los pacientes con hepatitis aguda por VHE ictérica son adultos jóvenes, entre los 20 y los 40 años de edad. Se han observado brotes epidémicos y casos esporádicos de hepatitis por VHE en numerosos países de Asia, de África y en México. No se han observado brotes epidémicos en Norteamérica ni en Europa, donde se han detectado casos aislados en personas que regresaban de un viaje por zonas donde la infección es endémica y, más recientemente, casos de hepatitis aguda E autóctona aunque con una frecuencia muy baja. Además, en estos países el 2 % de los donantes de sangre presentan IgG anti-VHE.
Por último, la hepatitis por VHE también se ha relacionado con la hepatitis fulminante no-A no-B en países donde la infección es endémica.
ANATOMÍA PATOLÓGICA
Las lesiones morfológicas de los distintos tipos de hepatitis vírica son muy similares. Se caracterizan por necrosis de los hepatocitos e infiltración por células mononucleares. La necrosis celular puede ser focal o extenderse por la mayoría de los lobulillos (multilobular) o la totalidad del parénquima (masiva), observándose balonización de los hepatocitos con degeneración hidrópica. Los fenómenos inflamatorios se hallan en los espacios porta, en los sinusoides y en las áreas de necrosis. Los espacios porta están aumentados de tamaño y se observa un infiltrado inflamatorio compuesto por linfocitos y eosinófilos. En los sinusoides se aprecia hipertrofia de las células de Kupffer y en las áreas de necrosis los hepatocitos están sustituidos por células inflamatorias y macrófagos. En la infección aguda por VHC predomina la esteatosis y puede haber alteraciones en los conductillos biliares. Existen variantes de las hepatitis agudas por VHA y VHE en las que predominan las lesiones de colestasis.
Una lesión histológica más grave es la necrosis hepática masiva subaguda o necrosis hepática con puentes que se observa en casos graves de hepatitis aguda y que se caracteriza por la formación de puentes entre los lobulillos y extensas áreas de necrosis hepática. Finalmente, en las hepatitis fulminantes se observa una necrosis hepática masiva. El aspecto macroscópico es el de un hígado pequeño, blando y amarillo. Microscópicamente se comprueba necrosis y desaparición masiva de los hepatocitos con extensas áreas de colapso. En la hepatitis por VHD, sobre todo en las formas fulminantes, se observa esteatosis microvesicular difusa con hepatocitos en forma de mórula.
Mediante técnicas de inmunofluorescencia e inmuno-peroxidasa con anticuerpos específicos puede detectarse HBsAg, HBcAg y HDAg en el núcleo y el citoplasma de los hepatocitos, y los antígenos específicos del VHA, el VHE y el VHC en el citoplasma de los hepatocitos.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Forma clínica común
La hepatitis vírica aguda aparece tras un período de incubación variable dependiendo del agente etiológico. El período medio de incubación de la hepatitis A es de 4 semanas (15-45 días), el de las hepatitis B y D es de 4-12 semanas (30-180 días), el de la hepatitis C es de 6 semanas (15-150 días) y el de la hepatitis E es de 5 semanas (15-60 días). Los síntomas prodrómicos son variables e incluyen astenia, malestar, pérdida del apetito, náuseas, vómitos, cefalea y artromialgias. Estos síntomas generales preceden a la aparición de la ictericia y normalmente persisten durante la fase clínica. Suele haber febrícula y raramente fiebre de 38-39 °C, más frecuente en las hepatitis A y E. Antes de que aparezca la ictericia se observa orina hiper-pigmentada y acolia. En la fase clínica suelen disminuir los síntomas generales. La exploración física muestra ictericia, hepatomegalia dolorosa y en el 10-20 % de los casos esplenomegalia. El cuadro clínico dura 4-8 semanas. Las transa-minasas (ALT y AST) están elevadas, pero sin guardar relación con la gravedad de la enfermedad. El diagnóstico es fácil si se aprecia ictericia y más difícil en los casos anictéricos. La ictericia se detecta en la piel o en la esclerótica cuando la concentración de bilirrubina sérica es superior a 2,5 mg/dl. El aumento de la bilirrubina se produce a expensas de las fracciones conjugada y no conjugada. También se observa un aumento del tiempo de protrombi-na por alteración de la síntesis hepática y discreto aumento de las concentraciones de gammaglobulina.
Cada tipo de hepatitis muestra características especiales. La hepatitis aguda A es autolimitada y su gravedad está relacionada con la edad. En los niños, la infección es asintomática y bien tolerada, mientras que en los adultos es sintomática, predominando la ictericia y la astenia. Hay dos formas de presentación peculiares, que son la hepatitis colestásica y la hepatitis recurrente. Las formas colestásicas se caracterizan por ictericia intensa (bilirrubina > 12 mg/dl) y prolongada (> 12 semanas). Las formas recurrentes se observan en el 10 % de los casos de hepatitis aguda A en adultos. Se presentan varios brotes de elevación de las transaminasas e ictericia. En estas formas, el cuadro clínico es más prolongado y la infección tarda varios meses en resolverse, aunque la curación es la norma.
En la hepatitis aguda B, en la fase prodrómica algunos pacientes (5-10 % de los casos) presentan artralgias y/o artritis, erupción cutánea, angioedema y alteraciones renales en forma de hematuria y proteinuria, síndrome similar a la enfermedad del suero. En los niños, la hepatitis B raramente se acompaña de una erupción papular no pruriginosa en la cara, las nalgas y las extremidades que se conoce como acrodermatitis papular infantil o síndrome de Gianotti-Crosti.
La infección por VHD puede presentarse en el curso de una infección aguda o crónica por VHB. La duración de la infección por VHB es el determinante de la infección por VHD. La infección simultánea por VHB y VHD se presenta clínicamente como una hepatitis aguda indistinguible de la hepatitis por VHB. En ocasiones puede cursar en forma de hepatitis bifásica, con dos brotes de elevación de las transaminasas separados por un intervalo de 4 semanas, correspondiendo el primer brote a la infección por VHB y el segundo a la infección por VHD. La infección simultánea por VHB y VHD, al igual que la hepatitis B, evoluciona hacia la curación en el 95 % de los casos. La sobreinfección en portadores previos del HBsAg puede presentarse clínicamente como una hepatitis aguda o como una exacerbación de la enfermedad hepática previa. En general, los pacientes desarrollan una enfermedad hepática crónica y se convierten en portadores de los dos tipos de virus.
La infección aguda por VHC en la mayoría de los casos es asintomática y pasa inadvertida.
Hepatitis anictérica
Es la forma clínica más frecuente de hepatitis aguda vírica. Sus manifestaciones clínicas son similares a la forma clínica común, con la excepción del desarrollo de ictericia. Raramente es diagnosticada, siendo los síntomas constitucionales (astenia, anorexia, febrícula, artromialgias) a menudo interpretados como secundarios a un proceso vírico gripal. La hepatitis anictérica explica que la gran mayoría de los pacientes con anticuerpos anti-VHA o con marcadores de infección pasada por VHB (anticuerpos anti-HBs, anti-HBe y anti-HBc) no reconozcan antecedentes previos de enfermedad hepática. Lo mismo sucede con los pacientes con infección crónica por VHB y VHC y hepatitis crónica, cirrosis hepática o carcinoma hepatocelular, en los que la enfermedad hepática crónica es el resultado de una infección aguda, inicialmente asintomática, que se ha cronificado.
Hepatitis fulminante
Es la forma clínica más grave de las hepatitis agudas víricas. Su frecuencia es baja y se produce sobre todo en las hepatitis agudas por VHB, VHD y VHE. Aproximadamente, el 2 % de las hepatitis fulminantes son debidas al VHA. Con todo, en los últimos años se ha observado un aumento de su incidencia en los países del norte de Europa.
Existe una estrecha relación entre la edad y la mortalidad, incrementándose la mortalidad con la edad (0,17 % en menores de 14 años hasta el 2,1 % en mayores de 40 años).
El VHB es el responsable del 50 % de las hepatitis fulminantes, habitualmente asociado al VHD. Las hepatitis fulminantes por VHB y VHD se producen tanto en las coinfecciones por VHB y VHD como en las sobreinfecciones por VHD y son más frecuentes en ADVP.
La hepatitis fulminante por VHE se presenta en mujeres durante el tercer trimestre del embarazo, con una mortalidad elevada que oscila entre el 15 y el 30 %. A menudo se acompaña de coagulación intravascular diseminada.
Los pacientes con hepatitis fulminante suelen presentar ictericia, alteraciones del nivel de conciencia, ascitis y edemas. El hígado es de pequeño tamaño y el tiempo de protrombina está muy alargado. El edema cerebral es frecuente y una de las causas de muerte, junto con las complicaciones infecciosas, la hemorragia digestiva y la insuficiencia renal o respiratoria. La mortalidad es elevada, de alrededor del 80 %, si no se efectúa un trasplante hepático. (Los criterios diagnósticos de hepatitis fulminante se especifican en el cap. 12.)
Hepatitis grave
El término hepatitis grave se utiliza para definir la enfermedad en aquellos pacientes que en el curso de una hepatitis vírica aguda presentan signos de insuficiencia hepática grave (aumento del tiempo de protrombina o ascitis) sin reunir los criterios de hepatitis fulminante. Estos pacientes pueden fallecer durante el proceso agudo o evolucionar la enfermedad a cirrosis hepática.
EVOLUCIÓN
Las hepatitis agudas B, C y D pueden evolucionar hacia la cronicidad. Las hepatitis agudas A y E nunca cronifican. En la infección aguda por VHB, la evolución a la cronicidad es poco frecuente: únicamente el 1-5 % de los adultos con hepatitis aguda por VHB desarrollan enfermedad hepática crónica, pero el porcentaje es superior en recién nacidos y niños. La evolución a la cronicidad está marcada por la elevación persistente de las transaminasas y la positividad de los HBsAg y HBeAg durante más de 6 meses. La infección simultánea por VHB y VHD no entraña mayor riesgo de cronicidad, mientras que en las sobreinfecciones por VHD la evolución a la cronicidad es habitual. Las hepatitis agudas por VHC, independientemente de la vía de adquisición, se cronifican en la mitad de los casos. La infección crónica por VHC se caracteriza por ser asintomática y progresiva, aunque de forma lenta, desarrollándose a largo plazo lesiones de hepatitis crónica activa y cirrosis. Finalmente, tanto el VHB como el VHC se han relacionado con el desarrollo de hepatocarcinoma, especialmente frecuente en las infecciones por VHB adquiridas en la infancia.
TRATAMIENTO
En la actualidad no existe tratamiento específico para la hepatitis vírica aguda. La mayoría de los pacientes no precisan ingreso hospitalario y pueden permanecer en el domicilio. En la fase aguda de la enfermedad se recomienda reposo, aunque no es imprescindible para la recuperación clínica. La dieta puede ser libre y variada. En las primeras semanas suele apreciarse pérdida del apetito y de peso, pero al mejorar los síntomas clínicos, los pacientes recuperan o incluso ganan peso. Se recomienda evitar los fármacos que se metabolizan en el hígado, en particular los sedantes y los antieméticos, ya que pueden provocar alteraciones en el nivel de conciencia y dificultar el diagnóstico de hepatitis fulminante.
El aislamiento del enfermo en su domicilio o en el hospital no es necesario. En los casos de hepatitis aguda de contagio fecal-oral, por VHA y VHE, no se recomienda utilizar medidas estrictas de aislamiento entérico. En la fase sintomática de la enfermedad la mayoría de los pacientes no excretan VHA y/o VHE en las heces o lo hacen en pequeñas cantidades por lo que se recomiendan las medidas generales de higiene. En las hepatitis agudas de transmisión parenteral por VHB, VHD y VHC se recomienda evitar el contacto directo con la sangre o las secreciones, utilizando guantes y las medidas higiénicas habituales.
En los casos de hepatitis grave se aconseja el ingreso hospitalario. Los criterios de ingreso hospitalario son la intolerancia a la ingesta hídrica por vómitos de repetición, la presentación de un trastorno grave de la coagulación y la alteración del nivel de conciencia. En los casos en que se sospecha hepatitis fulminante se recomienda el ingreso del enfermo en un centro que disponga de una unidad de trasplante hepático, ya que en esta situación los resultados del trasplante hepático son muy buenos.
PROFILAXIS
Durante años, la profilaxis de las hepatitis se basaba en la administración de inmunoglobulinas inespecíficas para el VHA y de inmunoglobulinas hiperinmunes (con títulos
altos de anti-HBs) para la hepatitis B. Estas gammaglobulinas evitan o atenúan la infección vírica produciéndose infecciones asintómaticas. En los últimos años, la disponibilidad de vacunas específicas frente al VHA y el VHB ha modificado su prevención.
Hepatitis A
La inmunización pasiva se realiza mediante la administración de anticuerpos (gammaglobulinas) que producen una rápida inmunidad frente a la infección pero transitoria (1-2 meses). En individuos de riesgo se requieren frecuentes readministraciones de gammaglobulina. A los contactos íntimos de pacientes con hepatitis A se recomienda la administración precoz de gammaglobulina, 0,02 ml/kg de peso, que suele ser eficaz hasta 2 semanas después de la exposición.
La vacuna antihepatitis A estimula la producción de anticuerpos y, por lo tanto, proporciona una protección más duradera. Las vacunas disponibles son inactivadas con formol, obtenidas a partir de cepas de VHA atenuadas en cultivos de tejidos. La protección tras 2 dosis de vacuna es superior al 90 % y se recomienda una dosis de recuerdo a los 6-12 meses. La duración de la protección está todavía por definir. A aquellos que viajan a países donde la infección por VHA es endémica se recomiendan pautas más rápidas de inmunización.
La vacunación antihepatitis A debería ser universal, pero debido a su coste se han definido unos grupos de riesgo prioritarios, como los viajeros a zonas endémicas, el personal de guarderías, el personal de las fuerzas armadas, los contactos familiares no inmunizados de pacientes afectos de hepatitis aguda A, los manipuladores de alimentos y los deficientes mentales ingresados en instituciones cerradas.
Hepatitis B
La prevención de la hepatitis B puede realizarse de forma pasiva con gammaglobulinas o de forma activa con vacunas específicas.
Las inmunoglobulinas estándar contienen pequeñas cantidades de anticuerpos anti-HBs y no son eficaces. Las inmunoglobulinas hiperinmunes contienen títulos elevados de anti-HBs y son eficaces, disminuyendo las manifestaciones clínicas de la enfermedad, pero no previenen la infección. En la actualidad, al disponer de una vacuna antihepatitis B, las indicaciones de las gammaglobulinas se han limitado a situaciones especiales, combinadas con la vacuna, en la inmunización de hijos de madres portadoras del VHB y en la prevención de la recidiva de la infección por VHB tras el trasplante hepático.
Las primeras vacunas frente al VHB se desarrollaron en la década de los años setenta. Se obtenían del plasma de portadores crónicos del virus, de las partículas esféricas y filamentosas que contienen únicamente HBsAg y, por lo tanto, no son infecciosas pero sí inmunogénicas. Posteriormente se desarrollaron vacunas mediante ingeniería genética, tan eficaces y seguras como las plasmásticas. Las pautas de inmunización son diferentes según el tipo de vacuna y la edad del individuo, pero, en general con 3 dosis de vacuna se consigue una protección superior al 90 %. No existen contraindicaciones a la vacuna antihepatitis B, que puede administrarse a mujeres gestantes. En individuos inmuno-deprimidos la tasa de respuesta es inferior.
La vacuna es útil tanto en la profilaxis preexposición como tras la exposición. La profilaxis preexposición esta indicada en individuos con riesgo elevado, como el personal sanitario, los pacientes en hemodiálisis, los hemofílicos, los homosexuales masculinos, los ADVP y los contactos domésticos (especialmente los contactos sexuales) de los pacientes con infección crónica por el VHB. En los países con baja endemicidad la inmunización de los grupos de riesgo no ha conseguido disminuir el número de casos de hepatitis B, por lo que en la actualidad se recomienda la vacunación universal de los recién nacidos y/o adolescentes.
La duración de la protección que ofrece la vacuna es desconocida. En vacunados inmunocompetentes se observan títulos de anti-HBs protectores como mínimo durante 5-10 años. Posteriormente, a pesar de que los anticuerpos sean indetectables, la protección persiste, ya que se ha comprobado la reaparición o el incremento de los títulos de anti-HBs después de una exposición al VHB.
En individuos inmunodeprimidos o inmunocompetentes con exposición continuada al VHB, como los pacientes en hemodiálisis o las parejas estables de portadores del HBsAg, se recomienda de forma sistemática administrar una dosis de recuerdo cada 5 años. En los pacientes en diálisis deben determinarse de forma periódica los anticuerpos anti-HBs, y si descienden a títulos inferiores a 10 mUI/ml se recomienda administrar una dosis de recuerdo.
En las personas no vacunadas que se exponen al VHB, por ejemplo tras el pinchazo accidental con una aguja o tras mantener contacto sexual con un individuo afecto de hepatitis aguda B, se recomienda la profilaxis combinada, que consiste en la administración simultánea de gammaglobulina hiperinmune (para obtener de forma rápida títulos elevados de anti-HBs) y vacuna antihepatitis B (para lograr una inmunidad persistente). En los hijos de madres portadoras de HBsAg se recomienda la administración simultánea de una dosis de 0,5 mi de inmunoglobulina antihepatitis B y la vacuna antihepatitis B inmediatamente después del parto, que pueden administrarse de forma simultánea en distintos sitios.
Hepatitis D
La prevención de la hepatitis D consiste en la profilaxis de la infección por el VHB. No existe una vacuna específica y la vacuna antihepatitis B previene la infección por VHD.
Para los sujetos con mayor riesgo de adquirir una infección por VHD, como los portadores crónicos del VHB, no existe medida preventiva alguna, a excepción de las higiénicas y evitar la utilización de drogas por vía intravenosa o la práctica de relaciones sexuales promiscuas.
Hepatitis C
No se ha demostrado la eficacia de la inmunoglobulina estándar en la prevención de la hepatitis C postransfusional. Tampoco se dispone de una vacuna específica eficaz. Sin embargo, desde la introducción de medidas específicas para la detección del VHB y el HIV en la sangre de donantes y la prohibición de la donación remunerada, el porcentaje de hepatitis postransfusional disminuyó del 15 al 9 %.
Otras medidas ensayadas, como la determinación de los anticuerpos anti-HBc y las transaminasas, son de implementación difícil, ya que obligarían a excluir a un elevado número de donantes. La medida más eficaz para reducir la posibilidad de contraer hepatitis postransfusional por VHC es la detección sistemática del virus en la sangre de los donantes mediante la determinación de los anticuerpos anti-VHC. Con las pruebas de ELISA de primera generación se consiguió reducir el número de casos de hepatitis C postransfusional al 0,9 % y con las de segunda y tercera generación prácticamente han desaparecido.
Otras medidas que se han utilizado para inactivar el VHC de los hemoderivados y productos de la coagulación han sido los tratamientos químicos.
No existe medida eficaz alguna para evitar el contagio por vía sexual o por transmisión maternofilial. Ambas vías son muy poco eficaces para la transmisión del VHC y en la actualidad no se recomienda adoptar medidas profilácticas especiales, excepto en los individuos con anticuerpos anti-HIV Los enfermos con inmunodeficiencia y una viremia elevada deben utilizar preservativo cuando tengan relaciones sexuales.
Hepatitis E
La prevención de la hepatitis E se basa en mejorar las condiciones generales de higiene y de potabilización del agua. No se dispone todavía de una vacuna eficaz.
HEPATITIS AGUDA POR VIRUS NO HEPATOTROPOS
Virus de Epstein-Barr
La infección por virus de Epstein-Barr en los niños suele ser asintomática, mientras que en los adolescentes y adultos se observan los síntomas típicos de la mononucleosis infecciosa, como fiebre, faringitis y odinofagia, adenopatías laterocervicales y esplenomegalia. Clínicamente la hepatitis es leve y se manifiesta por alteración de las transaminasas, y discreto aumento de la bilirrubina y de la fosfatasa alcalina. La hepatitis fulminante es rara. La biopsia hepática muestra escasa necrosis e infiltración por células mononucleares. Mediante anticuerpos monoclonales puede detectarse el antígeno nuclear del virus en el tejido hepático.
El diagnóstico se realiza por la positividad de la prueba del monosticón, que es una técnica rápida que se realiza sobre una preparación de vidrio que demuestra la aglutinación de anticuerpos heterotropos (esta prueba es positiva en el 50 % de los niños y en el 90 % de los adultos afectos de mononucleosis infecciosa) o, de forma más concluyente, por la detección de anticuerpos de tipo IgM frente a los antígenos del cápside del virus de Epstein-Barr. No existe un tratamiento específico.
Citomegalovirus
La infección por citomegalovirus (CMV) puede adquirirse a cualquier edad y en los adultos su manifestación es muy variada: puede simular una mononucleosis infecciosa, con fiebre, adenopatías y malestar general, aunque sin faringitis. Clínicamente la hepatitis es leve y autolimitada. Las transaminasas y la fosfatasa alcalina suelen estar discretamente elevadas. La prueba del monosticón es negativa. En algunos casos el cuadro de hepatitis es más llamativo y puede simular el de la hepatitis por VHA, pero la fiebre prolongada y la presencia de leucocitosis con linfocitos reactivos y células mononucleares atípicas sugieren el diagnóstico. En los pacientes trasplantados el CMV es una causa frecuente de hepatitis aguda, habitualmente como reactivación de infecciones latentes. La biopsia hepática suele mostrar las inclusiones intracelulares en forma de «ojo de lechuza» en los hepatocitos, las células de Kupffer y especialmente en el epitelio de los conductillos biliares. También pueden observarse lesiones de hepatitis granulomatosa no caseificante.
En individuos inmunodeprimidos las lesiones hepáticas y los granulomas son menos evidentes, aunque suele haber abundantes inclusiones.
El diagnóstico se realiza identificando el virus en la sangre o en cultivos de tejido hepático. Mediante técnicas de hibridación in situ pueden detectarse los ácidos nucleicos del CMV en tejidos y mediante anticuerpos monoclonales los antígenos víricos. La respuesta serológica en forma de anticuerpos de tipo IgM y/o IgG es muy pobre, en especial en individuos inmunodeprimidos, y de escasa ayuda para el diagnóstico.
El tratamiento con ganciclovir está indicado en los enfermos inmunodeprimidos.
Virus del herpes simple
El virus del herpes simple (VHS) tipos I y II, puede afectar al hombre. En general, la hepatitis aguda por VHS suele ser asintomática y autolimitada, aunque existen casos de hepatitis fulminante.
En los adultos la infección generalizada es rara; es más frecuente en individuos inmunodeprimidos (por SIDA), que han recibido un órgano trasplantado, en tratamiento inmunosupresor, o mujeres en el tercer trimestre de gestación. La hepatitis fulminante puede aparecer en adultos inmunocompetentes. La infección se caracteriza por fiebre, afectación del estado general, lesiones necróticas de tipo herpético en mucosas (orofaringe y genitales), leucopenia y elevación de las transaminasas; raramente aparece ictericia. Puede cursar con coagulación intravascular diseminada.
La biopsia hepática muestra áreas de necrosis de células hepáticas rodeadas de células inflamatorias y hepatocitos con inclusiones nucleares. El virus puede identificarse por microscopía electrónica, cultivo o técnicas de inmunoperoxidasa. El tratamiento de elección consiste en la administración de aciclovir o ganciclovir.
Virus de la varicela-zoster
En los niños, en la infección por varicela se observan alteraciones de las pruebas hepáticas sin hepatitis clínica. En los adultos, la varicela es más grave y se han descrito casos de hepatitis clínica en pacientes con afectación pulmonar.
La hepatitis fulminante es muy rara y ocurre en pacientes inmunodeprimidos tras someterse a trasplante hepático o de médula ósea. El tratamiento de elección consiste en la administración de aciclovir.
NUEVOS VIRUS: VIRUS DE LA HEPATITIS GB Y VIRUS DE LA HEPATITIS G
Las técnicas de biología molecular han permitido la identificación de dos nuevos agentes causantes de hepatitis, que se han denominado virus de la hepatitis GB (VHGB) y virus de la hepatitis G (VHG). Los estudios clínicos sugerían la existencia de uno o más virus responsable de los casos residuales de hepatitis agudas postransfusional y esporádicas no debidos al VHA, al VHB o al VHC.
El VHGB se identificó a partir del plasma de un paciente afecto de hepatitis aguda postransfusional catalogada como no-A no-B no-C mediante técnica de amplificación génica. Es un virus RNA relacionado con los flavivirus. Se han caracterizado tres virus distintos, denominados virus GB-A, GB-B y GB-C. De ellos, el VHGB-C es el más hepato-tropo y se transmite por vía parenteral. Se ha detectado infección por el VHGB en el 5-10 % de las hepatitis postransfusionales y en ADVP. En la actualidad, además de su detección mediante técnicas de reacción en cadena de la polimerasa, existen pruebas no comercializadas de ELISA que permiten la identificación de anticuerpos frente a antígenos recombinantes.
El VHG, aislado por otro grupo de investigadores, es un virus RNA que ha sido clonado y secuenciado parcialmente. También se relaciona con los flavivirus y actualmente se sabe que es idéntico al VHG. Se transmiten por vía parenteral, lo que explica que el VHG se detecte especialmente en pacientes afectos de hepatitis postransfusional y en ADVP. Aunque no está relacionado con el VHC, se han detectado infecciones simultáneas por VHC y VHG. La infección por VHG se asocia a hepatitis aguda o crónica y también se ha observado en pacientes con transaminasas normales. El VHG se ha logrado transmitir a chimpancés. El diagnóstico de infección por VHG se establece tras la detección de secuencias de ácidos nucleicos específicos por técnicas de PCR. No se dispone de técnicas de ELISA capaces de detectar anticuerpos frente al VHG. Estudios preliminares en pacientes afectos de hepatitis crónica por VHG muestran una respuesta favorable y transitoria al interferón similar a la observada en pacientes con hepatitis crónica por VHC. El significado clínico de estos virus todavía se desconoce y se precisan más estudios para su mejor comprensión aunque probablemente muy raras veces causan lesión hepática.