En los últimos 25 años, los conocimientos sobre la etiología, la ñsiopatología y el tratamiento de la hepatitis fulminante, también conocida como insuficiencia hepática fulminante, han aumentado de forma considerable, fundamentalmente por los avances realizados en el campo de las hepatitis víricas, la mejora en los equipos técnicos de cuidados intensivos y el progreso generado por el establecimiento del trasplante de hígado. A pesar de este avance, el conocimiento de la hepatitis fulminante no se ha completado y continúa siendo un problema clínico importante. En Estados Unidos se diagnostican anualmente unos 2.000 casos, con una mortalidad del 70-95 % (en casos no trasplantados).
La hepatitis fulminante es un síndrome clínico caracterizado por una notable disminución de la función hepática, con desarrollo de encefalopatía durante las primeras 8 semanas tras el comienzo de los síntomas. Además, no debe haber evidencia previa de enfermedad hepática.
La hepatitis fulminante se clasifica en dos grupos según que el curso clínico sea fulminante o subagudo. El primer grupo incluiría a pacientes que desarrollan un coma hepático durante las 2 semanas que siguen al comienzo de los síntomas, y en el segundo grupo se incluirían los pacientes que manifiestan encefalopatía 2-8 semanas después del comienzo de la ictericia.
Existe un grupo de pacientes en que la enfermedad se presenta con más lentitud, empleándose diversos términos para definir esta variedad. Uno de ellos, el de «insuficiencia aguda de comienzo tardío», se ha utilizado en pacientes en que las primeras manifestaciones aparecen después de las citadas 8 semanas.
ETIOLOGÍA, PATOGENIA Y EPIDEMIOLOGÍA.
El grupo etiológico más frecuente son las hepatitis víricas, responsables del 75 % de todos los casos de hepatitis fulminante. El segundo son las debidas a medicamentos, que incluyen fármacos productores de reacciones idiosincrásicas y de toxicidad celular directa, que suelen ser el resultado de ingestas masivas, como en el caso del paracetamol. Además, el contacto con sustancias químicas, como disolventes industriales, y la intoxicación por ingestión de setas contribuyen a un elevado número de casos dependiendo del país. Otras causas de hepatitis fulminante son mucho menos frecuentes.
Hepatitis virica aguda. La hepatitis A aguda se diagnostica por la presencia de anticuerpos séricos (IgM) específicos. La evolución de la hepatitis A a una forma fulminante es rara, ya que ocurre en el 0,01-0,1 % de los casos. El pronóstico de la hepatitis A fulminante es mejor que el de otras formas de hepatitis vírica, con una supervivencia del 40 %.
La hepatitis B aguda también se diagnostica por la presencia en el suero de anticuerpos específicos (IgM anticore). El antígeno de superficie (HBsAg) puede estar ausente hasta en el 20 % de los pacientes debido a la rápida eliminación inmunológica plasmática, que conlleva un buen pronóstico. Los pacientes que sobreviven a una hepatitis B fulminante se recuperan completamente y no desarrollan infección crónica. La hepatitis fulminante se produce en menos del 1 % de los casos de hepatitis B.
La hepatitis C aguda es responsable de más del 90 % de los casos de hepatitis postranfusional, así como de más del 50 % de los casos esporádicos de hepatitis no-A no-B. Aunque no se conoce con certeza la incidencia de hepatitis fulminante debida al VHC, se sabe que es muy pequeña. Actualmente no existen buenas pruebas serológicas para el diagnóstico de infección aguda, y es posible que las nuevas técnicas genéticas (PCR) faciliten esta labor. Mientras tanto, el diagnóstico de la hepatitis no-A no-B fulminante es de exclusión, y el pronóstico parece ser peor que el de la hepatitis de otras etiologías, con una supervivencia de alrededor del 10 %.
La hepatitis D aguda está producida por un virus RNA defectivo que requiere la presencia del VHB para poder replicarse. Por ello, puede haber una infección simultánea (coinfección) o una sobreinfección con el VHB. La prevalencia de la coinfección se calcula en un 53-77 % y la de la sobreinfección en un 23-47 %. Las posibilidades del desarrollo de hepatitis D fulminante parecen ser más elevadas en la coinfección, aunque la mortalidad es similar en ambos grupos. La sobreinfección con VHD en portadores crónicos de VHB tiene una mortalidad superior a la de la coinfección y la infección aislada por VHB. Los portadores del VHB que sobreviven a una hepatitis fulminante por VHD suelen desarrollar una hepatitis D crónica además de la hepatitis B crónica previa.
La hepatitis E aguda se descubrió inicialmente como una forma de hepatitis no-A no-B de transmisión oral, responsable de brotes epidémicos en países subdesarrollados. Recientemente, técnicas de biología molecular han permitido desarrollar una copia de DNA complementario del RNA vírico, lo que ha permitido la clasificación de un nuevo virus, el VHE. La mortalidad en mujeres embarazadas que padecen esta infección es del 20 %. El mecanismo por el cual se desarrolla la hepatitis fulminante en este grupo de pacientes es desconocido. El VHE también se ha identificado como el agente responsable de brotes esporádicos de hepatitis fulminante en Taiwan y en la India. Aunque ha habido algunos casos en México, no se conocen brotes de esta infección en Estados Unidos ni en Europa occidental. Se han descrito algunos casos aislados de hepatitis E aguda no fulminante en visitantes a países endémicos o en inmigrantes.
Las hepatitis fulminantes debidas a otros agentes víricos son extraordinariamente raras. Existen casos producidos por los virus del herpes simple tipos 1 y 2, el virus de la varicela-zoster, el CMV, el virus de Epstein-Barr y los adenovirus. Los factores de mortalidad en estos casos pueden ser las complicaciones de la hepatitis per se o las manifestaciones extrahepáticas de dichas infecciones. En algunos casos se ha descrito un patrón sincitial de hepatitis de células gigantes, en ocasiones con inclusiones víricas en la microscopía electrónica, con una progresión muy rápida hacia la insuficiencia hepática. Estos hallazgos sugieren la existencia de otros agentes víricos aún sin caracterizar responsables de estos casos de hepatitis fulminantes.
Hepatitis por agentes químicos y farmacológicos. En algunos países la toxicidad por paracetamol constituye la causa más frecuente de hepatitis fulminante por medicamentos, frecuentemente por la ingesta masiva en un intento de suicidio. Sin embargo, en personas que consumen alcohol de forma habitual o están tomando medicamentos inductores del citocromo P450 se puede producir el mismo grado de necrosis hepática tras la ingesta de cantidades pequeñas. El citocromo P450 es el encargado de metabolizar el paracetamol a un metabolito tóxico inestable (N-acetil-p-benzoquinoneimina) que normalmente es inactivado por su conjugación con el glutatión. La saturación del glutatión conlleva una acumulación de este metabolito, con la resultante lesión hepática.
Se han descrito también reacciones idiosincrásicas de lesión hepática tras la ingesta de otros medicamentos. Los más comunes incluyen el halotano, la isoniazida y varios anticonvulsivantes y antidepresivos. En estos casos, el factor más importante es el reconocimiento o la sospecha causal de estos agentes y su retirada inmediata, ya que continuar la administración una vez que han aparecido los primeros síntomas constituye el mayor factor de riesgo de progresión hacia una hepatitis fulminante.
Las toxinas presentes en las setas del género Amanita son extraordinariamente hepatotóxicas. La ingestión de sólo 50 g es suficiente para producir una hepatitis fulminante. Quienes no conocen bien dichas setas tienden a confundirlas con otras que no son tóxicas. La insuficiencia hepática aparece 4-8 días después de la ingesta y está precedida por un cuadro de vómitos y diarrea. Estos casos son frecuentes en Europa occidental y se ven cada vez más en Estados Unidos.
El contacto con sustancias químicas industriales como el tetracloruro de carbono, el tricloroetileno y el 2-nitro-propano también puede producir hepatitis fulminante, lo que ha llevado a un uso más restringido de estas sustancias y a unas reglas más estrictas en su manipulación.
Otras causas. Las restantes causas de hepatitis fulminante constituyen menos del 10 % de los casos descritos, e incluyen la enfermedad de Wilson, la esteatosis hepática del embarazo, la hepatitis isquémica, la obstrucción de la vena porta y los tumores diseminados.
La enfermedad de Wilson se presenta generalmente como una forma crónica de enfermedad hepática; sin embargo, puede presentarse como hepatitis fulminante, en cuyo caso los rasgos característicos son la edad de aparición generalmente más temprana (antes de los 20 años), el desarrollo de anemia hemolítica intravascular y la presencia de insuficiencia renal, anillos corneales de Kayser-Fleischer, y valores relativamente bajos de aminotransferasas (menos de 10 veces el valor normal).
Las dos causas más frecuentes de hepatitis fulminante por microesteatosis son la esteatosis aguda del embarazo y el síndrome de Reye. La primera suele presentarse durante el tercer trimestre del embarazo y hasta hace muy poco tenía un pronóstico muy sombrío. Últimamente se han descrito casos sin progresión hacia un cuadro fulminante. Aunque el conocimiento de esta enfermedad es incompleto, se sabe que está relacionada con la preeclampsia, con el embarazo gemelar y con la nuliparidad. La función hepática suele restablecerse al terminar el embarazo.
El síndrome de Reye ocurre fundamentalmente en niños 3-5 días después de un cuadro gripal tratado con ácido acetilsalicílico, con una incidencia estimada inferior al 0,1 %. En su forma más grave, el proceso se caracteriza por hiperemesis e irritabilidad, seguidas de estupor y coma. Hay un aumento de las transaminasas, un alargamiento del tiempo de protrombina y una elevación de las concentraciones plasmáticas de amoníaco, pero la bilirrubina de forma característica no aumenta. Puede haber hipoglucemia intensa. Existen formas poco graves sin alteraciones del grado de conciencia. Actualmente se considera que el síndrome de Reye es una enfermedad generalizada mitocondrial, con microesteatosis hepática y alteraciones mitocondriales visibles con microscopía electrónica en el hígado y en el tejido nervioso.
La isquemia hepática responsable del «hígado de shock» es relativamente rara debido al doble flujo sanguíneo hepático. Los pacientes suelen tener una enfermedad cardíaca previa, presión venosa elevada o índice cardíaco bajo. En estas circunstancias, la disminución brusca de la perfusión hepática (p. ej., secundaria a arritmias) puede producir una necrosis hepatocelular importante.
Las enfermedades linfoproliferativas y, en ocasiones, las invasiones metastásicas también pueden ser causa de hepatitis fulminante. El mecanismo podría ser isquémico, debido a la obstrucción vascular producida por una gran masa tumoral.
Por último, el síndrome de Budd-Chiari agudo también se ha descrito como causa de hepatitis fulminante, al producir una necrosis hepatocelular masiva.
FISIOPATOLOGÍA. La fisiopatología de la hepatitis fulminante no está totalmente aclarada. El factor común, independientemente de la etiología, es la aparición de una necrosis hepatocelular masiva por mecanismos que se han clasificado en tres categorías: inmunológico, citotóxico e isquémico.
Aún no se conoce bien el mecanismo de la necrosis hepática producida por infecciones víricas. En el caso de la hepatitis B se han postulado mecanismos inmunológicos. De todos los casos de hepatitis B fulminantes, sólo el 10 % tiene niveles detectables de DNA vírico en plasma, y el 20 % no tiene antígeno de superficie, lo cual sugiere que a pesar de los niveles muy bajos de replicación vírica, la consiguiente respuesta inmunitaria sería la responsable de la desaparición del virus y del establecimiento de la lesión celular. Además, se han visto casos de hepatitis fulminante en portadores crónicos del VHB tras interrumpir la ingesta de medicamentos inmunosupresores, lo cual indica de forma indirecta que el restablecimiento del sistema inmunológico tiene un papel muy importante en la eliminación de la infección. Por lo tanto, la hepatitis B representa el mejor ejemplo de un posible mecanismo inmunológico de lesión celular. Por el contrario, los virus de la familia del herpes y la toxicidad observada tras la exposición a la mayoría de los agentes químicos representarían el ejemplo más claro de mecanismos citopáticos. Además de la lesión que produce el paracetamol, las reacciones idiosincrásicas suelen ser las más comunes. La toxicidad por Amanitaphalloides y por agentes industriales puede producirse directa o indirectamente a través de metabolitos.
El mecanismo de isquemia es, probablemente, el responsable de la necrosis hepatocelular en el síndrome de Budd-Chiari, en las infiltraciones tumorales y en otras situaciones de disminución de la perfusión hepática.
ANATOMÍA PATOLÓGICA. La anatomía patológica depende de la etiología de la hepatitis fulminante. Las que son de naturaleza vírica y tóxica son indistinguibles y se caracterizan por la desaparición casi total de los hepatocitos por necrosis. El parenquima hepático es sustituido por elementos inflamatorios y neocolangiolos. En el síndrome de Budd-Chiari agudo y en la hepatitis isquémica la necrosis se localiza en las áreas centrolobulillar y mediolobuli-Uar, en el primer caso con carácter hemorrágico y en el segundo preferentemente lítico. En la enfermedad de Wilson suele existir cirrosis hepática asociada a los fenómenos de necrosis hepatocelular. En la esteatosis aguda del embarazo, así como en el síndrome de Reye, hay esteatosis microvesicular generalizada sin necrosis hepatocelular.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS. Las manifestaciones clínicas en los pacientes con hepatitis fulminante incluyen ictericia, encefalopatía y foetor hepático. La ausencia de signos de enfermedad hepática crónica resulta bastante notable: la ausencia de enfermedad previa, de telangiectasias y hepatomegalia o esplenomegalia es característica de la hepatitis fulminante. Muchas veces la ictericia es la manifestación clínica inicial. Por definición, debe presentarse encefalopatía en las 8 semanas tras el inicio de los síntomas hepáticos y puede tener varios grados. En la hepatitis fulminante la encefalopatía se ha considerado secundaria a la acumulación de sustancias circulantes que no son eliminadas por el hígado, entre las que están el amoníaco, los mercaptanos, los ácidos grasos y los fenoles. También se han propuesto falsos neurotransmisores o neurotransmisores inhibitorios que cruzan la barrera hematoencefálica interfiriendo o inhibiendo la transmisión sináptica neuronal. Entre los falsos neurotransmisores están la octopamina, la serotonina, la histamina y la feniletanolamina, y entre los inhibidores la glicina, la taurina y el ácido gammaaminobutírico.
La magnitud del aumento de las transaminasas no es un buen indicador de gravedad en la hepatitis fulminante. De hecho, éstas pueden disminuir al progresar la enfermedad y descender la masa de células hepáticas. La bilirrubina suele estar elevada debido a la mala función hepatocelular. En algunas series, las concentraciones elevadas de bilirrubina han tenido un mal pronóstico. La función sintética del hígado está notablemente disminuida, con hipo-albuminemia y bajas concentraciones plasmáticas de todos los factores de la coagulación, con excepción del factor VIII. Este descenso de los factores de la coagulación determina un aumento en el tiempo de protrombina. En diversos estudios clínicos, la prolongación del tiempo de protrombina ha sido indicativa de mal pronóstico. Además, aparece hipoglucemia por disminución de la gluconeogénesis, elevación de las concentraciones de insulina plasmática y descenso del glucógeno hepático, que suelen tratarse mediante la administración intravenosa de soluciones hipertónicas de glucosa.
COMPLICACIONES EXTRAHEPÁTICAS. Edema cerebral. Aparece edema cerebral hasta en el 80 % de los pacientes con hepatitis fulminante y es el factor de riesgo de mortalidad más importante. Es más frecuente en pacientes con encefalopatía grado III o IV, y su mecanismo es desconocido. Para explicarlo, existen dos hipótesis: la vasogénica y la citotóxica. Estas hipótesis difieren concep-tualmente en cuanto a la interpretación de los cambios que se producen en la permeabilidad de la barrera hematoencefálica. En el modelo vasogénico, la integridad de la barrera estaría alterada de tal forma que los fluidos intra-vasculares de elevada presión oncótica la atravesarían hacia el espacio extracelular, produciendo edema y aumentando la presión intracraneal. En el modelo citotóxico, la barrera hematoencefálica estaría intacta, siendo las sustancias tóxicas circulantes las responsables de la lesión celular directa, con el consiguiente desarrollo de edema intracelular y aumento de la presión intracraneal. Los datos obtenidos en animales de experimentación corroboran ambas teorías, aunque está por demostrar si uno o ambos mecanismos son realmente responsables.
Los signos clínicos que sugieren un aumento de la presión intracraneal por edema cerebral aparecen a partir de los 30 mm Hg e incluyen respuesta pupilar muy lenta y aumento del tono muscular. En algunos hospitales se utiliza la medición de la presión intracraneal para predecir la aparición de edema cerebral. Aunque es un buen método de monitorización, existe riesgo de infección y de hemorragia. Recientemente, el uso de sondas extradurales ha disminuido el riesgo de infección pero no el de hemorragia. La medición de los signos vitales y el seguimiento de los signos neurológicos son una forma alternativa, aunque menos precisa, de evaluar la presión intracraneal. Elevaciones por encima de los 30 mm Hg deben ser tratadas de forma enérgica con manitol intravenoso al 20 % (1 g/kg de peso). Las dosis pueden repetirse siempre y cuando la función renal esté conservada y la osmolaridad plasmática sea menor de 320 mOsm/1 H2Ó. En un estudio reciente, la utilización de tiopental intravenoso en pacientes con hepatitis fulminante consiguió un descenso de la presión intracraneal. El uso de corticoides y la hiperven-tilación prolongada no han demostrado ser de utilidad para controlar o prevenir el aumento de la presión intracraneal.
Coagulopatía y hemorragia. La coagulopatía de la hepatitis fulminante se debe, en parte, a la disminución de las concentraciones plasmáticas de los factores de la coagulación, a la vez que a un aumento de su consumo debido al establecimiento de un proceso de coagulación intravascular diseminada. Asimismo, el número, la morfología y la función de las plaquetas están disminuidas. Estos pacientes tienen un alto riesgo de desarrollar úlceras de estrés, por lo que la incidencia de hemorragia gastrointestinal puede ser de hasta el 70 %. El uso de inhibidores de los receptores H2 de la histamina ha demostrado ser efectivo en disminuir la incidencia de hemorragia gastrointestinal. Las transfusiones de hemoderivados (plaquetas, glóbulos rojos o plasma) se utilizan generalmente en situaciones de hemorragia y como prevención antes de iniciar procedimientos invasivos. La administración profiláctica de plasma a pacientes que no están sangrando de forma activa no ha demostrado influir en la mortalidad o en la morbididad.
Anomalías cardiovasculares. Las alteraciones cardiovasculares se caracterizan por un descenso de la resistencia vascular periférica con aumento compensador del gasto cardíaco. Los pacientes comatosos con frecuencia tienen una presión arterial baja. La combinación de hipotensión arterial y edema cerebral conduce a una disminución significativa de la perfusión cerebral con anoxia. En todo momento se deben buscar causas adicionales de hipotensión, como hemorragias o infecciones. A veces la hipotensión ocurre sin causa aparente, debido a la excesiva vasodilatación generalizada característica de la hepatitis fulminante. En ocasiones es necesario el uso de agentes vasoactivos para conseguir la estabilidad hemodinámica antes de proceder al trasplante hepático, aunque ello tampoco varía la mortalidad final.
Las arritmias son frecuentes y se producen en el 90 % de los casos debido a factores como hipoxia, acidosis y desequilibrio electrolítico, que no sólo las inician sino que las mantienen.
Insuficiencia renal. La insuficiencia renal, fundamentalmente funcional o síndrome hepatorrenal, se presenta en el 43-55 % de la hepatitis fulminante. En los demás casos existe una necrosis tubular aguda o una insuficiencia renal inespecífica con características mixtas entre el síndrome hepatorrenal y la necrosis tubular. El síndrome hepatorrenal consiste en una insuficiencia renal progresiva en pacientes con insuficiencia hepática sin otro factor de enfermedad renal. Se caracteriza por eliminación de sodio urinario muy disminuida, ausencia de proteinuria y sedimento de orina normal. Aunque la fisiopatología de este síndrome no está completamente aclarada, se sabe que hay una disminución en la perfusión renal, fundamentalmente en la zona cortical. Con el trasplante de hígado se restablece la función renal.
Complicaciones pulmonares. Las complicaciones pulmonares incluyen hipoxia, síndrome de aspiración y síndrome de distrés respiratorio del adulto. En un estudio realizado en el King’s College Hospital, el 37 % de los pacientes con hepatitis fulminante mostraban signos clínicos y radiográficos de edema pulmonar con función ventricular izquierda normal. Se ha postulado que el edema pulmonar de baja presión se debería a un aumento de la permeabilidad capilar. La administración masiva de líquidos intravenosos, especialmente cuando hay insuficiencia renal, contribuye a agravar esta situación, con la consiguiente hipervolemia.
Anomalías del equilibrio ácido-básico y electrolítico. Las alteraciones metabólicas son numerosas. La aparición de hiperventilación central causa alcalosis respiratoria. El aspirado nasogástrico y la hipopotasemia son los responsables de la alcalosis metabólica. Las altas concentraciones de ácido láctico provocan acidosis metabólica y frecuentemente tienen mal pronóstico. La acidosis láctica es el resultado de la hipoxia tisular, a pesar de que la presión arterial y la oxigenación sean normales.
Los trastornos electrolíticos en la hepatitis fulminante incluyen hiponatremia, hipopotasemia, hipocalcemia e hipomagnesemia, que se combaten con el apropiado suministro o restricción de electrólitos. Se produce hipoglucemia en el 40 % de los casos y su tratamiento consiste en la administración de glucosa por vía intravenosa.
Sepsis. Los pacientes con hepatitis fulminante tienen un elevado riesgo de infección por bacterias y hongos. La disminución de la función leucocitaria y de los niveles de complemento contribuyen a este hecho. La exposición de estos pacientes a los agentes patógenos está facilitada por varias circunstancias, como hospitalización en unidad de cuidados intensivos, catéteres múltiples y riesgo de aspiración, entre otras. Tras los primeros síntomas de infección se realiza la toma de cultivos bacterianos y se inicia la pronta administración de antibióticos. El uso profiláctico de antibióticos no está recomendado. Sin embargo, la descontaminación intestinal selectiva ha demostrado disminuir las infecciones por bacterias gramnegativas.
Pancreatitis. La amilasa plasmática está elevada hasta en el 25 % de los casos. Los hallazgos en autopsias han demostrado pancreatitis hemorrágica, que puede estar agravada por hipotensión y por alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico.
PRONÓSTICO. El pronóstico de la hepatitis fulminante depende del grado y de la extensión de la necrosis hepática, de la capacidad de regeneración del resto del tejido hepático y del tratamiento de las complicaciones médicas que aparezcan en el curso de la enfermedad. Desgraciadamente, no existen factores de riesgo que permitan predecir con certeza qué pacientes tendrán un curso peor. La determinación de estos factores sería extremadamente importante para identificar a los candidatos óptimos para un trasplante hepático. Los pacientes deben ser ingresados en centros médicos que dispongan de unidad de trasplantes o ser trasladados a ellos tan pronto como aparezcan los primeros síntomas de encefalopatía. A continuación se exponen diversos factores que influyen en el pronóstico.
Etiología de la hepatitis. La supervivencia depende de la causa de la hepatitis fulminante. En un estudio del King’s College Hospital, los factores etiológicos más favorables fueron la hepatitis A (66,7 %), la hepatitis B (38,9 %) y la sobredosis de paracetamol (52,95 %), y los menos favorables fueron la hepatitis no-A no-B (20 %) y la toxicidad por halotano o por medicamentos en general (12,5 %). La reciente aparición de pruebas para detectar el VHC ha demostrado que no todos los casos de hepatitis no-A no-B son debidos a hepatitis C. El otro virus implicado, el VHE, también se transmite por vía oral y produce un alto índice de mortalidad en enfermas embarazadas, según los hallazgos de estudios epidemiológicos.
Hasta la aparición del trasplante de hígado como intervención terapéutica, la hepatitis fulminante por enfermedad de Wilson era mortal. El diagnóstico clínico es difícil de establecer debido a que las concentraciones de cerulo-plasmina pueden ser normales, la disminución en la eliminación urinaria de cobre puede estar enmascarada por la insuficiencia renal y no hay anillos corneales de Kayser-Fleischer en el 50 % de los casos. El hallazgo de valores plasmáticos elevados de cobre, hepatitis, insuficiencia renal, hemolisis y valores bajos de ácido úrico y fosfatasa alcalina suele sugerir el diagnóstico. Actualmente se recomienda el trasplante hepático tan pronto como se realice el diagnóstico, ya que ofrece la única posibilidad curativa en estos enfermos.
Edad. En un estudio realizado en más de 300 pacientes, la supervivencia fue del 35 % en los menores de 14 años, del 22 % en los de 15-45 años, y sólo del 5 % en los mayores de 45 años. Otros estudios han encontrado resultados parecidos, especialmente en los casos de hepatitis B. En cambio, en pacientes con toxicidad medicamentosa o con hepatitis no-A no-B la supervivencia es del 10 % independientemente de la edad.
Grado de encefalopatía. En la hepatitis fulminante existe una relación directa entre el grado de encefalopatía y la supervivencia, que es el del 66 % en pacientes con encefalopatía de grado II, del 42 % en pacientes con encefalopatía de grado III y del 18 % en pacientes con encefalopatía de grado IV. Casi todos los enfermos que fallecen tenían encefalopatía de grado IV. Las causas de muerte entre los pacientes con encefalopatía de grado II son desconocidas.
La rapidez con la que aparece la encefalopatía de grados III y IV después del comienzo de los primeros síntomas es, quizás, el factor pronóstico más importante, con una relación inversa entre el tiempo transcurrido y el grado de necrosis celular.
Volumen hepático. En 1974 se postuló que un tamaño hepático reducido era probablemente signo de mal pronóstico. La aparición de técnicas de imagen (ecografía y TC) ha permitido una medición más precisa del tamaño hepático que la conseguida mediante percusión, y los datos preliminares parecen confirmar dicha impresión clínica.
Pruebas de laboratorio. Las pruebas tradicionales de bilirrubina, transaminasas, fosfatasa alcalina, tiempo de protrombina y albúmina tienen valor pronóstico sólo cuando se aplican a grupos de enfermos, y no en enfermos concretos.
Los pacientes con concentraciones elevadas de alfafeto-proteína tienen una supervivencia del 80 %, mientras que en los pacientes con concentraciones normales es del 20 %. Esta elevación se interpreta como una manifestación de regeneración hepática. Estudios recientes parecen haber confirmado estos hallazgos, aunque sólo en enfermos con hepatitis B. La eliminación de galactosa y de antipirina constituyen pruebas más sofisticadas, aunque su valor clínico está aún por establecer.
Tras un análisis de regresión múltiple realizado para seleccionar a los mejores candidatos para recibir un trasplante de hígado, los investigadores del King’s College Hospital identificaron los siguientes indicadores de alto riesgo en enfermos con sobredosis de paracetamol: pH arterial menor de 7,30, tiempo de protrombina superior a los 100 seg y creatinina plasmática superior a 3,4 mg/dl. En los restantes pacientes estudiados encontraron dos variables «dinámicas» (bilirrubina superior a 17,5 mg/dl y tiempo de protrombina superior a 50 seg) y tres variables «fijas» (duración de la ictericia de más de 7 días, edad fuera del intervalo de 11-40 años y hepatitis no-A no-B o medicamentosa como etiología) indicativas de mal pronóstico. Estas variables aún no han sido confirmadas en estudios prospectivos.
TRATAMIENTO. Una vez establecido el diagnóstico o cuando simplemente se sospecha, los pacientes deben ser ingresados en la unidad de cuidados intensivos, preferentemente en hospitales en que se realicen trasplantes de hígado. En general, el seguimiento es llevado a cabo por cirujanos, intensivistas y hepatólogos del equipo de trasplante de hígado. La complejidad del tratamiento y el carácter multidisciplinario del cuidado de estos pacientes obligan a establecer un protocolo de tratamiento para coordinar la intervención de los distintos servicios involucrados y conseguir progresar en el conocimiento de esta entidad relativamente infrecuente. Este protocolo está dirigido fundamentalmente al diagnóstico y tratamiento del edema cerebral como complicación fundamental del síndrome de hepatitis fulminante, así como al establecimiento del momento óptimo para realizar el trasplante hepático. Las pruebas que suelen realizarse son ecografía abdominal, electroencefalograma, TC de cráneo, colocación de sondas nasogástrica y urinaria, intubación endotraqueal, colocación de catéteres intraarterial e intravenoso, monitori-zación de la presión intracraneal y las restantes medidas de soporte, como la adecuada oxigenación, la administración de nutrición parenteral, la descontaminación intestinal selectiva y la administración de manitol, hiperventilación o inducción de hipotermia según lo requiera el grado de presión intracraneal.
En general, en los pacientes con encefalopatía de grado II es necesario efectuar una ecografía abdominal, una TC de cráneo para establecer el grado de edema cerebral y tratamiento mediante lactulosa. Los pacientes que progresan a un grado III son sometidos a intubación preventiva de manera muy cuidadosa utilizando lidocaína, pentotal sódico y vancuronio para prevenir aumentos de la presión intracraneal y herniación. A continuación se monitoriza la presión intracraneal mediante la colocación de una sonda epidural que permite lecturas continuadas. El tratamiento específico cuando la presión intracraneal se mantiene por encima de los 30 mm Hg durante más de 5 min incluye la hiperventilación y la administración intravenosa de manitol o furosemida. El manitol es el único agente que ha demostrado reducir la presión intracraneal de forma efectiva disminuyendo la mortalidad. Su administración requiere una función renal adecuada y la medición de la presión osmótica en plasma. En los casos con insuficiencia renal es necesario iniciar ultrafiltración plasmática. En algunos pacientes en que la presión intracraneal no responde a estas medidas se administran barbitúricos como el tiopental, que han demostrado ser eficaces.
N-Acetilcisteína. En la sobredosis de paracetamol, la utilización de una escala semilogarítmica en la que se tienen en cuenta los valores plasmáticos de paracetamol en relación con el período de ingestión permite predecir el riesgo de desarrollo de insuficiencia hepática. La utilización de N-acetilcisteína durante las primeras 10 horas desde la ingestión se asocia con buenos resultados, aunque también puede ser efectiva hasta después de 36-72 horas de la ingestión. Se debe administrar en una dosis inicial de 140 mg/kg de peso, seguida de dosis de 70 mg/kg de peso cada 4 horas, hasta un total de 17 dosis.
Corticoides. En todos los estudios realizados, la utilización de corticoides no ha conseguido beneficio alguno. Por lo tanto, deben utilizarse sólo en casos de hepatitis fulminante debidos a reacciones idiosincrásicas a medicamentos como la dilantina y el alopurinol.
Sistemas de soporte con hígado artificial. Algunos autores han propuesto utilizar sistemas de soporte con hígado artificial durante el tiempo que se tarda en conseguir una regeneración hepática capaz de mantener una función adecuada. Para ello se han diseñado varias modalidades, desde la hemodiálisis convencional hasta la utilización de membranas de filtración, pasando por sistemas de hemoperfusión y de hemofiltración dilucional. Sin embargo, ninguna se ha mostrado eficaz en mejorar la encefalopatía o en prolongar la supervivencia. La posible ventaja del uso de estas técnicas como medida temporal antes de la realización de un trasplante hepático se ve oscurecida por las complicaciones que entraña su utilización, como trombopenia, hipovolemia, hemolisis y desarrollo de infecciones.
En los últimos años ha habido un renovado interés en la utilización de biomembranas extracorpóreas que proporcionan una función hepática temporal. Aunque los resultados preliminares parecen prometedores, aún no se reconocen como una opción terapéutica clara. Algunos investigadores han utilizado un sistema de cartuchos rellenos de fibras huecas impregnadas en su parte externa con hepatocitos humanos procedentes de una línea de hepatoblastoma. El empleo de estos cartuchos en perros en un modelo experimental de hepatitis fulminante inducida por paracetamol ha dado buenos resultados en tres animales. El mismo sistema ha sido empleado con éxito en una enferma de hepatitis sincitial de células gigantes, en la que la eliminación de galactosa y la función hepática mejoraron significativamente. Otros sistemas que emplean hepatocitos de cerdo se han utilizado en 7 pacientes con hepatitis fulminante observándose la disminución de la presión intracraneal y la mejoría en el grado de encefalopatía.
Trasplante hepático. El trasplante hepático constituye el tratamiento de elección en los pacientes en que no se produce una mejoría espontánea. El reto al que se enfrentan los hepatólogos y los cirujanos que están al cuidado de estos enfermos es el de establecer con precisión el momento idóneo para la realización de esta operación. Su utilización en pacientes con hepatitis fulminante se ha realizado siempre sin controles adecuados. A pesar de ello, los resultados obtenidos han demostrado un aumento tal de la supervivencia que no sería ético diseñar un estudio clínico en el cual se incluyesen pacientes controles en quienes no fuera a realizarse la intervención. Los datos disponibles indican una supervivencia al primer año del trasplante del 54-74 % bastante mejores que los de épocas previas. Aun así, es importante tener en cuenta que estas diferencias pueden deberse en parte a la aplicación de criterios distintos en la selección de los pacientes, así como a los avances conseguidos en el tratamiento de las complicaciones extra-hepáticas, en particular el edema cerebral.
Para algunos pacientes con hepatitis fulminante, una alternativa al trasplante hepático es el trasplante heterotópico auxiliar, que tendría la ventaja teórica de proporcionar una función adecuada durante el período de regeneración hepática hasta que se consigue el restablecimiento completo, sin necesidad de reemplazar el hígado. El hígado auxiliar puede extraerse o permitir que se atrofie una vez mejora el paciente, lo cual simplifica enormemente el curso evolutivo, con mayor rapidez de recuperación, dado que se suprime la fase anhepática propia del trasplante. Asimismo, la pérdida de sangre suele ser menor y el hígado del propio paciente no sufre manipulación alguna. Otra posible ventaja de esta modalidad es el mayor acceso a órganos de donantes, dado que la compatibilidad de tamaño no es necesaria.
PERSPECTIVAS FUTURAS. Existe una necesidad imperiosa de encontrar indicadores pronósticos que identifiquen de forma precisa a los pacientes con hepatitis fulminante que requerirán un trasplante. Conocer estos indicadores ahorraría trasplantes innecesarios, al no tener que realizarse en los casos en que cabe esperar una recuperación espontánea o en los que, a pesar del trasplante, es probable que la lesión neurológica sea irreversible. El diseño de sistemas artificiales de función hepática podría contribuir de manera significativa a mejorar la toma de decisiones en el tratamiento de estos pacientes. En este sentido, los avances realizados parecen ser prometedores.
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