La evolución constante de los métodos diagnósticos y terapéuticos tiene como consecuencia una mejoría del pronóstico de las enfermedades, pero también la aparición de procesos patológicos yatrógenos específicos. Un sondeo reciente no publicado puso de manifiesto que la frecuencia de ingresos hospitalarios por enfermedades yatrógenas es de alrededor del 15 %. Entre ellas, las enfermedades de origen medicamentoso, en especial los procesos hepáticos, desempeñan un importante papel. Las enfermedades hepáticas constituyen la primera causa de retirada de los fármacos del mercado. La hepatotoxicidad farmacológica es un tema en revisión constante por las siguientes razones: al tiempo que se retira del mercado una serie de fármacos hepatotóxicos, se introducen nuevas moléculas, algunas de las cuales manifiestan hepatotoxicidad. Este fenómeno persiste, a pesar de los crecientes esfuerzos por detectar efectos tóxicos en las fases preclínicas y en los ensayos terapéuticos que preceden a la autorización de la comercialización del fármaco.
Esto puede explicarse por el hecho de que la hepatotoxicidad presenta a menudo una frecuencia de 1/10.000-1/100.000, mientras que el número de pacientes estudiados antes de obtener la autorización de comercialización en general es de 1/3.000. Por otra parte, las moléculas responsables se han diversificado. A los fármacos tradicionales se han añadido productos de fitoterapia que hasta el momento se consideraban inofensivos. Actualmente se conocen mas de 900 fármacos capaces de provocar hepatotoxicidad. El número de nuevas moléculas que se añaden a esta lista es de 20-30 cada año.
En este capítulo se abordarán aspectos fisiopatológicos, diagnósticos y anatomoclínicos de las hepatopatías medicamentosas, con especial hincapié en los datos más recientes. Por esta razón algunos fármacos hepatotóxicos no aparecen en las tablas, ya que en la actualidad han dejado de utilizarse.
PATOGENIA
La toxicidad de los fármacos con frecuencia se debe a su transformación en metabolitos reactivos tóxicos (principalmente por los citocromos P450 hepáticos). Por lo general estos metabolitos reactivos pueden ser fácilmente detoxificados por diferentes sistemas de protección, en particular la conjugación con glutatión y las epóxido-hidrolasas. Cuando estos mecanismos son insuficientes, los metabolitos reactivos pueden unirse de forma covalente con determinados constituyentes de los hepatocitos y provocar la muerte celular, al interferir en la homeostasia celular o al desencadenar reacciones inmunológicas, con la consiguiente aparición de hepatitis tóxicas o inmunoalérgicas.
Hepatitis tóxicas
Existen dos tipos de hepatitis tóxicas:
1. Hepatitis relacionadas con una sobredosis. En este caso, la hepatitis es previsible y a menudo presenta una evolución mortal (intoxicación por paracetamol).
2. Hepatitis tóxicas idiosincrásicas con dosis terapéuticas. Este tipo de hepatitis no es previsible y sólo afecta a una pequeña proporción de los pacientes tratados, en general 1/100-1/100.000 (p. ej., con isoniazida o ketoconazol). En un paciente puede reaparecer la afectación hepática en caso de nueva exposición al fármaco cuando se administra en las mismas circunstancias que rodearon la aparición del primer episodio de hepatotoxicidad. Hepatitis virica cronica sintomas causas tratamiento
Hepatitis inmunoalérgicas y autoinmunes
Las hepatitis inmunoalérgicas y autoinmunes a menudo se relacionan con una reacción dirigida contra un neo-antígeno como consecuencia de la fijación covalente de metabolitos reactivos en constituyentes del hepatocito presentes en la membrana plasmática. En ocasiones pueden producirse fenómenos autoinmunes que conducen a la formación de autoanticuerpos séricos. Algunos de estos autoanticuerpos, como los anticuerpos antimúsculo liso y los antinucleares, no son específicos (clometacina, papaverina y metildopa); y otros parecen específicos para un fármaco determinado, como los anticuerpos antimitocon-driales de tipo 6 para la iproniazida, los anticuerpos anti-LKM de tipo 2 dirigidos contra el P450 2C9 para el ácido tienílico, los anticuerpos antimicrosomas de tipo anti-LM dirigidos contra el P450 1A2 para la dihidralazina y los anticuerpos antidisulfuro-isomerasa para el halotano.
La hepatotoxicidad de los fármacos puede tener diferentes factores favorecedores: a) el ayuno y la desnutrición, que disminuyen las capacidades de destoxificación (disminución del glutatión); b) la inducción enzimática, que puede aumentar la transformación de otro fármaco en un metabolito reactivo (p. ej., rifampicina e isoniazida o alcoholismo crónico y paracetamol), y c) factores genéticos, como escasa capacidad de formación de sulfóxidos (clor-promazina), escasa capacidad de acetilación (sulfamidas), déficit en P450 2D6 (perhexilina), deficiente capacidad de oxidación de la mefenitoína (ligada al P450 2C9, asociación de carbamato y fenobarbital), déficit en los mecanismos de destoxificación de metabolitos reactivos (halotano, fenitoína, sulfamidas, carbamazepina y amineptina), y algunos fenotipos HLA (HLA-A11 para el halotano, antidepresivos tricíclicos y diclofenaco; HLA-A8 para la nitrofu-rantoína o la clometacina; HLA-DR6 para la nitrofurantoína y la clorpromazina).
DIAGNOSTICO
El diagnóstico se basa en un análisis de imputabilidad, para el cual se han desarrollado varios métodos utilizados por los organismos oficiales de farmacovigilancia, las autoridades sanitarias y la industria farmacéutica, que constituyen una herramienta analítica cada vez más utilizada por los clínicos y las revistas clínicas y científicas que documentan efectos adversos hepáticos. Recientemente, un grupo de consenso internacional ha determinado los criterios de imputabilidad para establecer una base idéntica de evaluación a escala internacional. La imputabilidad puede clasificarse en 5 categorías, combinando dos tipos de criterios, cronológicos y semiológicos: ausencia (10), dudosa (II), posible (12), probable (13) y muy probable (14).
Los criterios cronológicos tienen en cuenta el tiempo de aparición de la hepatitis y su evolución en relación con la administración y la supresión del preparado agresor. El plazo de aparición se define como sugestivo, compatible o incompatible. La recidiva de la hepatopatía al readministrar el fármaco constituye un argumento diagnóstico consistente. Sin embargo, esta exposición voluntaria del paciente al fármaco está contraindicada porque incluye riesgos, sobre todo en las hepatitis citolíticas de tipo inmunoalérgico. En esta situación, la reanudación del tratamiento, aunque sea por poco tiempo, puede provocar una hepatitis grave.
Los criterios semiológicos se basan en la exclusión de otras causa que pueden provocar la hepatopatía así como en la investigación de características específicas de los fármacos responsables. La semiología puede clasificarse como probable, posible o dudosa. Los caracteres analíticos varían según el tipo de afectación hepática.
Sin duda alguna, el análisis clínico será distinto según el paciente presente una hepatitis aguda, una cirrosis o un tumor del hígado. Los métodos de imputabilidad se han desarrollado sobre todo para el diagnóstico de las hepatitis agudas. Por esta razón, a continuación se describirá este ejemplo, ya que, además, ilustra adecuadamente los problemas diagnósticos que se plantean.
En las hepatitis agudas es importante investigar antecedentes de enfermedades hepáticas y biliares, alcoholismo crónico o contexto epidemiológico compatible con una infección vírica (drogodependencia, transfusión sanguínea, intervención quirúrgica mayor, estancia en región endémica). Es necesario investigar una posible cardiopatía, ya que puede provocar anoxia hepática, sobre todo en los pacientes de edad avanzada, y en caso de duda efectuar un ECG y una radiografía de tórax. De forma sistemática, es necesario realizar pruebas serológicas para detectar una infección vírica reciente, en especial las hepatitis A, B, C y, en ocasiones, D en los portadores crónicos del HBsAg. Para la hepatitis C es importante repetir la serología 3 meses después del episodio agudo y asegurarse de que siguen siendo negativas, ya que son frecuentes las seroconversiones tardías. También constituye un elemento diagnóstico la investigación del RNA del VHC en el suero mediante PCR
La investigación de una infección reciente por CMV, virus del herpes o virus de Epstein-Barr es aconsejable en todos los casos y necesaria en los pacientes inmunode-primidos. Es imprescindible estudiar el hígado y las vías biliares mediante ecografía. En caso de colestasis, la eliminación de un obstáculo biliar puede requerir una ecoendoscopia o una CPRE. Por último, es conveniente investigar signos de hipersensibilidad (fiebre, artralgias, erupción cutánea, hipereosinofilia, trombopenia inmunoalérgica o anemia hemolítica) que pueden orientar hacia una causa farmacológica, aunque también hacia un mecanismo de tipo alérgico. La investigación de anticuerpos antitisulares debe llevarse a cabo teniendo en cuenta que su interpretación puede ser compleja. De hecho, la presencia de estos anticuerpos puede constituir el marcador de una enfermedad autoinmune pero también un signo de inmunoalergia en caso de afectación hepática yatrógena. Con frecuencia la biopsia hepática no es indispensable; en la tabla 10-4 se especifican sus indicaciones.
El análisis de imputabilidad debe efectuarse para cada fármaco por separado y determinar si han podido producirse interacciones entre fármacos.
Al término de esta investigación, sólo excepcionalmente la afectación hepática puede relacionarse sin duda alguna con la ingestión de un fármaco (13 e 14): a) cuando se ha producido una intoxicación farmacológica manifiesta, como la ingestión masiva de paracetamol con fines suicidas; b) cuando la afectación hepática se ha asociado con la presencia en sangre de autoanticuerpos séricos específicos, como ocurre con los anticuerpos antimitocondriales de tipo anti-M6 con la iproniazida, los anticuerpos antimicrosomas anti-LKM tipo 2 (anti-P450 2C9 para el ácido tienílico), los anticuerpos antimicrosomas de tipo anti-LM (anti-P450 1A2 para la hidralazina) y los anticuerpos antidisulfuro-iso-merasa para el halotano, y c) cuando se produce una recidiva de la afectación hepática al administrar de nuevo involuntaria o accidentalmente el fármaco.
En los otros casos, que representan la gran mayoría, la cronología es simplemente compatible y la semiología carece de especificidad, por lo que la imputabilidad se clasifica como verosímil.
En los casos de hepatitis fulminantes el análisis resulta especialmente difícil porque, al no haberse comprobado casi nunca la curación espontánea (se ha producido la muerte o se ha decidido el trasplante hepático), la cronología es dudosa, razón por la cual la imputabilidad también es dudosa.
La ingestión simultánea de varios fármacos con la misma imputabilidad intrínseca constituye una situación frecuente y difícil. En estos casos, es necesario apoyarse en los conocimientos adquiridos sobre la hepatotoxicidad de cada uno y determinar cuál es el fármaco probablemente responsable. Entonces puede estar indicada una nueva administración de los fármacos que no son hepatotóxicos, si contribuyen de manera importante al tratamiento del paciente. El diagnóstico también es difícil de establecer en otras situaciones, las cuales se indican en la tabla.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Hepatitis agudas
Las hepatitis agudas constituyen la principal forma de afectación hepática yatrógena. El Grupo Internacional de Consenso ha propuesto una clasificación en tres grupos a partir de los criterios bioquímicos basados en las actividades séricas de la ALT, la actividad sérica de la fosfatasa alcalina y su cociente R, expresado en número de veces el límite superior del valor normal. A pesar de la ausencia de correlación directa con las características histológicas, esta clasificación presenta la ventaja de distinguir formas de hepatitis con evoluciones y pronósticos muy diferentes.
Afecciones hepáticas agudas citolíticas
Pueden definirse por un aumento de la ALT de más del doble del límite superior a la normalidad sin un aumento de la fosfatasa alcalina o por un cociente R superior a 5. Este tipo de afectación hepática en general no tiene carácter específico y se parece mucho a las hepatitis víricas agudas. La afectación hepática puede ser asintomática o ponerse de manifiesto por síntomas inespecíficos, como astenia, anorexia, vómitos y dolores abdominales moderados, asociados o no a ictericia. La principal característica anatomopatológica es la necrosis hepática, en general asociada con un infiltrado inflamatorio lobular. Centenares de fármacos pueden provocar este tipo de hepatitis. En la mayoría de los casos, la interrupción de la administración del fármaco es seguida de una mejoría rápida de los síntomas clínicos y una curación completa, clínica y de laboratorio, en semanas, sin precisar un tratamiento determinado. Sin embargo, en ocasiones aparece una hepatitis grave, caracterizada por alteraciones de la coagulación y encefalopatía hepática, con evolución espontánea infausta (mortalidad del 90 %) por lo que está indicado el trasplante hepático urgente, sobre todo en los pacientes jóvenes. Los principales fármacos que provocan hepatitis graves son el paracetamol, el halotano, la isoniazida, la pirazinamida, las sulfamidas, los AINE y los antidepresivos tricíclicos. En caso de sobredosis de paracetamol, la afectación hepática puede prevenirse o limitarse mediante la administración rápida de N-acetilcisteína. Las afectaciones hepáticas agudas citolíticas pueden evolucionar de forma insidiosa hacia una hepatopatía crónica.
Afecciones hepáticas agudas colestásicas
Pueden caracterizarse por un aumento aislado de las fosfatasas alcalinas del doble del límite superior a lo normal sin anomalías de la ALT o con un cociente R inferior a 2. Este tipo de afección incluye dos subtipos de colestasis agudas: a) la colestasis pura, y b) la hepatitis colestásica.
Colestasis pura. La sintomatología completa de la colestasis pura consiste en ictericia, prurito, acolia y coluria, aunque estos síntomas pueden no aparecer, en cuyo caso el diagnóstico se basa en las anomalías bioquímicas y la histología hepática. Además del aumento de la fosfatasa alcalina, otras anomalías de laboratorio incluyen un aumento de la bilirrubina conjugada, hipercolesterolemia, aumento de la concentración de los ácidos biliares y aumento de la actividad de la GGT. Las lesiones histopato-lógicas hepáticas están constituidas por un depósito de granulos de bilirrubina en los hepatocitos que predominan en la zona centrolobulillar. Los canalículos están más o menos dilatados y contienen pigmentos biliares. La colestasis se ha observado principalmente con derivados hormonales (anticonceptivos orales, estrógenos y andró-genos). En la actualidad, con la disminución de las dosis utilizadas en los anticonceptivos orales, apenas se observa colestasis por estrógenos. También las colestasis por androgenos han llegado a ser excepcionales, ya que las dosis empleadas son menores. Por el contrario, se observan colestasis con otros fármacos utilizados en inmunología o en oncología (azatioprina y citarabina). El riesgo de afección colestasica con los anticonceptivos orales aumenta notablemente con la administración simultánea de troleandomicina por inhibición de las isoenzimas del P450 3A relacionadas con la eliminación de los estrógenos. La interrupción de los fármacos responsables va seguida de la desaparición de los signos clínicos y de laboratorio de colestasis en varias semanas y sin secuelas.
Hepatitis colestasica verdadera. Este subtipo es mucho más frecuente. Además de las características de la colestasis pura, pueden observarse dolores abdominales ocasionalmente muy intensos, fiebre, escalofríos y manifestaciones de hipersensibilidad. El síndrome clínico puede remedar una obstrucción aguda de las vías biliares (sobre todo con fenotiazinas, macrólidos, amineptina y carbamazepina). La histología hepática pone de manifiesto una colestasis pura asociada a menudo con discreta necrosis hepática y un infiltrado inflamatorio constituido por células mononucleares y en ocasiones eosinófilos en los espacios porta y en las zonas necrosadas. Los principales fármacos responsables son las fenotiazinas, los macrólidos, los antidepresivos tricíclicos y los AINE. En la mayoría de los casos, la interrupción del fármaco va seguida de la curación completa en varias semanas. La hepatitis aguda colestasica se asocia en ocasiones con lesiones agudas de los canalículos biliares y puede resultar difícil determinar la contribución relativa de cada una de las lesiones a la colestasis. A veces aparece también una colestasis crónica que simula una cirrosis biliar primitiva, pese a la interrupción del tratamiento. Esta complicación se observa en el 1-10 % de los casos de afección hepática colestasica con ictericia, principalmente con las fenotiazinas, los antidepresivos tricíclicos, los macrólidos y los betalactámicos.
Las hepatitis colestásicas en general se atribuyen a mecanismos inmunoalérgicos, como lo respalda la observación de varios casos de hepatotoxicidad cruzada entre fármacos con estructuras químicas próximas, por ejemplo, entre diferentes derivados de las fenotiazinas, antidepresivos tricíclicos, derivados de la eritromicina, eritromicina y troleandomicina, diferentes derivados de las sulfamidas, bacterianas o hipoglucemiantes, derivados de los fibratos y AINE.
Afecciones hepáticas agudas mixtas
Las hepatopatías agudas mixtas pueden definirse por un aumento simultáneo de la ALT y de la f osf atasa alcalina con un cociente R de 2-5. Las manifestaciones clínicas, de laboratorio e histopatológicas son las observadas en el curso de las hepatitis citolíticas y colestásicas. A menudo existe ictericia. La evolución hacia una hepatitis fulminante es excepcional. Los medicamentos responsables de afectación hepática mixta son, principalmente, los antidepresivos tricíclicos, los AINE, los macrólidos y los betalac-támicos. Los mecanismos implicados parecen ser principalmente de tipo inmunoalérgico.
Hepatitis subagudas, hepatitis crónicas y cirrosis
Algunos fármacos pueden provocar una enfermedad hepática subaguda o crónica, que se observa en cuatro circunstancias: a) cuando las lesiones hepáticas se desarrollan de manera insidiosa; b) cuando no se ha reconocido el fármaco responsable en la fase de hepatitis aguda y ha proseguido su administración; c) cuando la administración del fármaco responsable se ha interrumpido, pero se ha reanudado antes de la curación completa, y d) cuando el proceso que conduce a la afección hepática persiste, a pesar de la interrupción de la administración del fármaco responsable. Esta situación se produce con fármacos con almacenamiento tisular muy importante debido a su lipofilia, que permite su persistencia muy prolongada en la circulación sistémica a pesar de interrumpirse su administración.
Una necrosis hepática prolongada puede provocar hepatitis subaguda, hepatitis crónica o cirrosis. Los principales fármacos responsables son la amiodarona, la ipronia-zida, el metotrexato, la a-metildopa, la nitrofurantoína, la papaverina y la vitamina A (tabla 10-8). En estos momentos han dejado de utilizarse la clometacina, el ácido tienílico y la perhexilina tras la aparición de cirrosis mortal.
Los principales diagnósticos que deben descartarse son las hepatitis víricas B, C y D, las hepatitis autoinmunes (que puede ser difícil) y el alcoholismo crónico en la cirrosis.
Hepatitis subagudas. Las manifestaciones clínicas y bioquímicas persisten o incluso se agravan en varias semanas o meses tras el inicio de la ictericia. Pueden aparecer ascitis, encefalopatía, hipoalbuminemia e hipoprotrombi-nemia. Desde un punto de vista histopatológico, las lesiones presentan diferentes estadios de evolución: pueden ser agudas, constituidas por necrosis en puente que unen espacios porta entre sí o con venas centrolobulillares, o ser tardías, sugerentes de un proceso crónico con fibrosis y un infiltrado inflamatorio en los espacios porta e incluso, en algunos casos, nodulos de regeneración. La hepatitis subaguda se produce si se sigue administrando el fármaco responsable pese a la afección hepática sintomática.
Hepatitis crónicas. En general los síntomas son inexistentes o inespecíficos durante un período prolongado. Las transaminasas séricas están elevadas, así como la concentración sérica de gammaglobulinas. Las anomalías histológicas consisten en necrosis hepática periportal, inflamación y fibrosis portal, que pueden afectar al parénquima periférico. Cirrosis. Las manifestaciones clínicas son muy variables. La cirrosis puede ser asintomática y descubrirse de manera casual, o puede ponerse de manifiesto por ictericia, ascitis, encefalopatía hepática, hepatomegalia o complicaciones de hipertensión portal. La actividad sérica de las transaminasas muestra un aumento moderado. Son frecuentes la hipoalbuminemia y la hipoprotrombinemia. Desde un punto de vista histológico, la cirrosis se caracteriza por destrucción de la arquitectura lobular, fibrosis extensa y nodulos de regeneración. Estas lesiones pueden asociarse con las de la hepatitis subaguda o crónica.
Hepatitis granulomatosas
Las hepatitis granulomatosas se caracterizan por la presencia de granulomas no caseosos en el parénquima hepático y en los espacios porta, asociados a veces con necrosis hepática o colestasis. Las hepatitis granulomatosas pueden ser completamente asintomáticas. Cuando los granulomas son numerosos puede haber hepatomegalia, ictericia o prurito. En el laboratorio se comprueba un aumento de la actividad sérica de la fosfatasa alcalina y de la GGT. Las transaminasas en general son normales o están ligeramente aumentadas. A menudo existen manifestaciones asociadas de hipersensibilidad. El diagnóstico se basa en el examen histopatológico. Las anomalías hepáticas desaparecen tras interrumpir la administración del fármaco responsable. Los principales fármacos relacionados con la hepatitis granulomatosa son el alopurinol, la carbamazepina, la fenilbutazona, la quinidina, la hidralazina, la dap-sona, las sales de oro, la nitrofurantoína y las sulfamidas.
El diagnóstico diferencial debe contemplar la tuberculosis, la sarcoidosis, las infecciones por CMV, la rickettsiosis y las infecciones por el virus de Epstein-Barr.
Esteatosis
La esteatosis se define por la acumulación de lípidos, en especial triglicéridos, en los hepatocitos. Se distinguen dos tipos, macrovesicular y microvesicular, con características clínicas y pronosticas diferentes.
Esteatosis macrovesicular. Se caracteriza por la presencia de una gota de grasa única y de gran tamaño, que rechaza el núcleo hacia la periferia del hepatocito. La esteatosis macrovesicular moderada es asintomática. Cuando las lesiones son extensas puede observarse ictericia, dolores abdominales y hepatomegalia. Se comprueba un moderado aumento de las transaminasas y de la GGT. La esteatosis macrovesicular aislada no reviste gravedad. Los principales fármacos responsables son los corticoides, el metotrexato y la asparraginasa. El cuadro podría estar relacionado con una afectación de la excreción de los lípidos a partir del hígado. Las principales causas que se han de descartar son el alcoholismo crónico, la obesidad y la diabetes.
Esteatosis microvesicular. Se contrapone con la esteatosis macrovesicular. La lesión es semejante a la del síndrome de Reye y consiste en numerosas gotas lipídicas pequeñas en el hepatocito, sin desplazamiento del núcleo. Puede aparecer aislada, como ocurre con las tetra-ciclinas, o asociada con otras lesiones, sobre todo necrosis hepática, como con el ácido valproico. La esteatosis microvesicular moderada suele ser asintomática. Existe un aumento moderado de la actividad sérica de las transaminasas y de la concentración de bilirrubina. Cuando las lesiones son extensas puede observarse insuficiencia hepatocelular, hipoglucemia y coma, con evolución infausta. Los principales fármacos responsables son las tetraciclinas, sobre todo en administración intravenosa en dosis elevadas, el ácido valproico, los salicilatos y, con menor frecuencia, la amineptina y los AINE como el keto-profeno y el ibuprofeno. Posiblemente la esteatosis micro-vesicular se relaciona con una inhibición de la betaoxida-ción mitocondrial de los ácidos grasos por el fármaco responsable.
Los procesos con que ha de establecerse el diagnóstico diferencial son el síndrome de Reye, la esteatosis aguda del embarazo, la hepatitis D y, en ocasiones, el alcoholismo crónico.
Fosfolipoidosis y lesiones seudoalcohólicas
Fosfolipoidosis. La fosfolipoidosis hepática se caracteriza por la acumulación de fosfolípidos en los lisosomas de los hepatocitos. Esta lesión se ha observado con tres fármacos antianginosos: la amiodarona, el maleato de perhe-xilina y el 4,4-dietilaminoetoxihexestrol, sustancias catiónicas anfifílicas con un radical lipófilo y un nitrógeno ionizable. Sus propiedades favorecen su acumulación en los lisosomas de las células hepáticas y, como consecuencia, se produce una inhibición de las fosfolipasas lisosómicas que conduce a una acumulación de fosfolípidos. Debido al almacenamiento tisular importante, responsable de una eliminación muy lenta, estos fármacos pueden detectarse en el plasma semanas a meses tras la interrupción del tratamiento. Cuando es aislada, la fosfolipoidosis no tiene consecuencias clínicas graves. El diagnóstico se basa en el examen con microscopio electrónico, que puede poner de manifiesto estructuras seudolamelares en los lisosomas.
Esta alteración es relativamente específica de los fármacos mencionados.
Lesiones seudoalcohólicas. En general, se observan lesiones seudoalcohólicas en los pacientes que reciben un tratamiento a largo plazo y parecen correlacionarse con la dosis acumulada del fármaco. Con frecuencia la enfermedad presenta un desarrollo insidioso. Puede ponerse de manifiesto por astenia, hepatomegalia o un aumento moderado de las transaminasas, o manifestarse más tarde en la fase de complicaciones de una cirrosis. El examen histopatológico muestra lesiones similares a las de la hepatitis alcohólica aguda, caracterizadas por necrosis acidófila, presencia de cuerpos de Mallory, infiltrado de polimorfo-nucleares neutrófilos y esteatosis en los lóbulos hepáticos. Puede existir también fibrosis portal o cirrosis. La interrupción del tratamiento suele seguirse de una disminución progresiva de las anomalías hepáticas. No obstante, en algunos casos, la situación continúa agravándose y puede conducir a la muerte, probablemente debido a la liberación prolongada del fármaco en la circulación sistémica a partir de los lugares de almacenamiento tisular. La hepato-toxicidad de la perhexilina está notablemente influida por el déficit congénito en P450 2D6, que provoca una acumulación del fármaco en los hepatocitos. De forma excepcional, en ausencia de fosfolipoidosis pueden observarse lesiones hepáticas seudoalcohólicas tras la administración de nifedipino y de diltiazem. El diagnóstico diferencial se establece esencialmente con alcoholismo y, con mucha menos frecuencia, con la obesidad y la diabetes prolongada descompensada.
Enfermedades vasculares
Los fármacos constituyen una de las principales causas de enfermedad vascular del hígado.
Fibrosis perisinusoidal. La fibrosis perisinusoidal es consecuencia de la acumulación de fibras de colágeno en los espacios de Disse. Puede ser asintomática o ponerse de manifiesto por hepatomegalia o hipertensión portal. Su principal causa es la hipervitaminosis A crónica. La acumulación de vitamina A puede demostrarse mediante microscopía óptica y electrónica por hiperplasia de las células de Ito. La concentración de vitamina A hepática se encuentra notablemente aumentada, y si la administración se prolonga puede producirse fibrosis portal o una auténtica cirrosis. Otros fármacos responsables son la azatioprina, la 6-mercaptopurina, el metotrexato y los derivados del arsénico.
Dilatación sinusoidal. Con frecuencia es asintomáti-ca pero puede provocar hepatomegalia y dolores abdominales. Su causa principal es la ingestión de anticonceptivos orales y, menos a menudo, de azatioprina.
Peliosis. La peliosis se caracteriza desde un punto de vista histológico por cavidades intralobulillares llenas de sangre y bordeadas de hepatocitos, distribuidos al azar en el parénquima hepático, sin predominio zonal. Con frecuencia, es asintomática y las pruebas hepáticas son normales o apenas están alteradas. En algunos casos se pone de manifiesto por hepatomegalia, ictericia, hipertensión portal e, incluso, insuficiencia hepatocelular o hemo-peritoneo. Los principales fármacos responsables son los esteroides androgénicos y anabolizantes, la azatioprina, la 6-tioguanina y los derivados del arsénico (tabla 10-10). El papel de los anticonceptivos orales aún es controvertido.
Enfermedad venooclusiva. La enfermedad venooclusiva se caracteriza por una obstrucción no trombótica de la luz de las pequeñas venas hepáticas centrolobulillares, responsable de congestión sinusoidal y de necrosis en la región centrolobulillar. La afección puede ser aguda o crónica. La forma aguda se caracteriza por la aparición súbita de dolores abdominales y ascitis, y puede evolucionar hacia la curación o, por el contrario, hacia una insuficiencia hepatocelular mortal. La enfermedad puede desarrollarse de forma mucho más insidiosa y conducir a fibrosis centrolobulillar y posiblemente cirrosis. La enfermedad venooclusiva, observada inicialmente tras la ingestión de plantas medicinales con alcaloides de la pirrolicidina, en estos momentos, se aprecia sobre todo en pacientes tratados con radioterapia y quimioterapia por trasplante de médula. También puede observarse en el curso de la administración de diversas tiopurinas.
Síndrome de Budd-Chiari. El síndrome de Budd-Chiari se caracteriza por obstrucción de las grandes venas hepáticas que provoca una congestión hepática de predominio centrolobulillar asociada con necrosis hepática. La gravedad del síndrome varía según el lugar y la extensión de la trombosis. Las manifestaciones clínicas son similares a las de la enfermedad venooclusiva y pueden ser agudas o crónicas. El lóbulo de Spiegel, indemne, se encuentra hipertrofiado. Los anticonceptivos orales y los estrogenos aumentan el riesgo de que aparezca el síndrome de Budd-Chiari al exacerbar una enfermedad trombogénica, en especial un síndrome mieloproliferativo latente. El síndrome de Budd-Chiari excepcionalmente puede ser debido a preparados antineoplásicos.
Tumores hepáticos
Los fármacos pueden provocar varios tipos de tumores hepáticos.
Adenoma hepatocelular. Es un tumor benigno constituido por hepatocitos de aspecto normal, sin espacios porta o venas centrolobulillares. Tienen mayor incidencia entre las mujeres que toman anticonceptivos orales, lo que parece relacionarse con la duración del tratamiento y con la dosis administrada. En la actualidad, las cantidades de estrógenos que presentan los anticonceptivos orales más recientes son mucho más pequeñas, por lo que es probable que la incidencia disminuya. El tumor suele ser asintomá-tico y a menudo se descubre de manera fortuita en una ecografía. Menos a menudo se pone de manifiesto por hepatomegalia, dolores abdominales y, de manera excepcional, por una hemorragia intraperitoneal o intratumoral. La interrupción de los anticonceptivos orales en ocasiones se sigue de la disminución del tamaño del tumor. Si se reinicia la administración de anticonceptivos orales o en caso de embarazo el tumor puede recidivar. La degeneración del adenoma inducido por los anticonceptivos orales en un carcinoma hepatocelular sigue siendo motivo de controversia.
La aparición de un adenoma hepático también se ve favorecida por la administración prolongada de esteroides anabolizantes androgénicos con un radical alquilo en posición 17a, que puede evolucionar hacia un carcinoma hepatocelular. Se han observado casos excepcionales de adenomas tras la administración de clomifeno y de nore-tisterona.
Carcinoma hepatocelular. La aparición de este tumor maligno, desarrollado a partir de los hepatocitos, parece aumentar con la ingestión prolongada de esteroides anabolizantes androgénicos y, posiblemente, de anticonceptivos orales, a pesar de que el efecto de estos fármacos es motivo de discusión.
El carcinoma hepatocelular asociado con estos fármacos presenta peculiaridades que lo distinguen del carcinoma hepatocelular que complica una cirrosis: aparece sobre todo en pacientes jóvenes (20-45 años), la concentración de a-fetoproteína en general es normal, la aparición de metástasis es excepcional, y el tumor en ocasiones regresa tras interrumpir el tratamiento. Sigue siendo desconocido el papel de los esteroides en la aparición de los cánceres fibrolamelares.
Otros tumores. En ocasiones, el desarrollo de un angiosarcoma o de un colangiocarcinoma parece favorecido por la administración de algunos fármacos.
CONCLUSION
Las enfermedades hepáticas de origen medicamentoso constituyen un problema en eterna evolución. La expresión clínica es polimorfa. No obstante, las hepatitis agudas son los procesos predominantes. A menudo el diagnóstico es difícil por la ausencia de signos específicos en la mayor parte de los casos y se basa en la exclusión de otras causas. El diagnóstico debe sospecharse especialmente en los pacientes de más de 50 años tratados con diversos fármacos, una vez excluidas las causas víricas mediante exámenes serológicos. Las hepatitis citolíticas son especialmente graves y pueden evolucionar de forma insidiosa hacia una cirrosis. En el caso de los fármacos con hepatotoxicidad cruzada es conveniente evitar la administración no sólo del fármaco responsable sino de otros fármacos del mismo grupo terapéutico.