Se denomina hepatopatía alcohólica al conjunto de lesiones hepáticas provocadas por el consumo abusivo de bebidas alcohólicas. Las lesiones básicamente consisten en hígado graso, hepatitis alcohólica y cirrosis hepática. Clínicamente originan síndromes diversos denominados con los mismos términos que las lesiones histológicas, además de cuadros de colestasis intrahepática y, en ocasiones, hepatocarcinoma.
EPIDEMIOLOGÍA.
El alcoholismo es uno de los problemas sanitarios más preocupantes en el mundo occidental. Tan sólo en Estados Unidos existen 10.000.000-18.000.000 de alcohólicos. El alcoholismo es responsable directo de unas 200.000 muertes al año y detrás de él se encuentra el 35 % de los suicidios, el 75 % de las violencias domésticas, la mitad de los accidentes de tráfico y numerosos accidentes laborales. En ese país, la cirrosis hepática figura en el quinto lugar como causa de muerte (en el cuarto entre los menores de 60 años). Datos similares aportan otros muchos países occidentales. La situación en España no es menos preocupante: se estima que el 10 % de la población abusa de las bebidas alcohólicas, que existen unos 3.000.000 de alcohólicos y que 12.000 personas padecen cirrosis hepática. Además, se ha comprobado que estas cifras llevan un ritmo ascendente. Entre 1964 y 1979 la mortalidad por cirrosis ascendió de 17,3 a 22,3/100.000 habitantes. Se calcula que en nuestro país fallecen por problemas relacionados con el alcohol (accidentes de trabajo o de tráfico, suicidio y enfermedades) unas 8.000 personas al año.
La relación entre el consumo abusivo de alcohol y el desarrollo de lesiones hepáticas se conoce desde hace siglos, apoyada en las últimas décadas por numerosos estudios epidemiológicos que han demostrado la estrecha relación que existe entre la mortalidad por cirrosis hepática en diferentes países y el consumo anual de etanol per capita. Es en los países productores/consumidores de alcohol donde es más alta la mortalidad por esta enfermedad, como es el caso de Francia, Italia, Portugal, España o Hungría. En el extremo opuesto se sitúan los países con consumos de alcohol más bajos (Israel, Noruega, Islandia, etc.), donde la mortalidad por cirrosis es muy baja.
Varias observaciones longitudinales realizadas en varios países ilustran cómo los cambios en los hábitos de consumo alcohólico se siguieron de modificaciones paralelas en la mortalidad por cirrosis. Así lo demuestran los bruscos descensos de mortalidad que acompañaron a la Ley Seca en Estados Unidos entre 1929 y 1932, en Europa durante las dos guerras mundiales y en Suecia durante las restricciones de los años cincuenta. Los aumentos de consumo alcohólico que siguieron a los períodos de restricción se acompañaron de un aumento de 2-4 veces de la mortalidad por cirrosis, que se ha mantenido hasta los años ochenta. Desde entonces, a pesar de haber seguido aumentando el consumo alcohólico, la mortalidad por esta causa se ha estabilizado o ha comenzado a disminuir. En este último fenómeno posiblemente interviene el diagnóstico y el tratamiento más tempranos de la hepatopatía, las mejorías en la nutrición, los movimientos migratorios, las infecciones víricas o las muertes en edad juvenil por otras causas. En el análisis de estos datos sorprende que los cambios en el consumo alcohólico se asocien de inmediato con modificaciones en la mortalidad por cirrosis, a pesar de que el desarrollo de esta lesión requiera décadas de abuso alcohólico. Ello sugiere que la muerte en los cirróticos alcohólicos está estrechamente relacionada con las lesiones agudas provocadas por el alcohol, lo que puede explicar el que la supervivencia de los cirróticos, incluso la de los descompensados, pueda beneficiarse de la abstinencia alcohólica definitiva.
ETIOLOGÍA Y PATOGENIA.
La causa de la hepatopatía alcohólica es el etanol. Esta afirmación, que hoy día parece obvia, no siempre lo ha sido. Así, algunos autores, llegaron a afirmar que el alcohol no era más hepatotóxico que el azúcar. Hasta hace pocos años, las bases sobre las que se asentaba la relación etiológica entre la lesión hepática y el etanol eran sólo epidemiológicas. La reproducción experimental de las lesiones no se ha conseguido hasta hace pocos años, cuando se logró inducir en las ratas esteatosis hepática mediante la sustitución del 36 % de las calorías de la dieta por etanol. Estudios posteriores han reproducido estas lesiones y otras aún más graves en otras especies animales e incluso en el hombre.
Metabolismo del etanol. El etanol se absorbe por el tubo digestivo y se metaboliza casi por completo en el hígado. Sólo el 2-10 % del etanol absorbido se elimina por los pulmones o el riñon. En el hígado el etanol puede seguir tres rutas diferentes, y cada una discurre por una organela celular particular. En el citosol el etanol se oxida por la vía de la alcohol-deshidrogenasa (ADH), en el retículo endoplásmico por la del sistema microsómico oxidativo del etanol (MEOS), y en los peroxisomas por la de la catalasa. Todas esta vías llevan a la formación de acetaldehído, metabolito altamente tóxico.
Vía de la alcohol-deshidrogenasa. La ADH es la enzima del citoplasma responsable de la oxidación del etanol a acetaldehído. Se trata de una enzima que es activa también frente a otros alcoholes, esteroides y ácidos grasos. De ella se han identificado al menos cinco isoenzimas que se encuentran distribuidas por diversos órganos. No todas son igualmente activas frente al etanol a las concentraciones en que se halla en esos órganos, por lo que sólo la hepática y, en menor grado, la gástrica y la renal participan en su oxidación.
En la mucosa gástrica se han hallado tres isoenzimas, todas ellas activas a las altas concentraciones que el etanol suele alcanzar en el estómago. Estas enzimas representan una primera barrera del organismo frente a este tóxico, ya que en este lugar se degrada una parte del alcohol ingerido. Esta barrera disminuye o se pierde en los individuos que ingieren algunos bloqueantes de los receptores H2 de la histamina (cimetidina, ranitidina) o salicilatos, en los alcohólicos y en los gastrectomizados. Por este motivo, todos ellos pueden ser considerados susceptibles de sufrir las consecuencias del abuso alcohólico.
El alcohol que llega al hígado se oxida primero a acetaldehído y, más tarde, a acetato. En cada uno de estos dos escalones se libera un hidrógeno que es captado por el nicotinamida-adenina-dinucleótido (NAD) para formar NADH. Si la sobrecarga de etanol es alta, se forma mucha cantidad de NADH y desciende la de NAD. Este cambio en el potencial redox repercute sobre múltiples metabolismos que requieren NAD. Su falta no sólo puede interrumpir determinados pasos metabólicos, sino que puede determinar que algunas reacciones discurran en sentido contrario al usual. Entre las consecuencias de mayor trascendencia destacan las siguientes:
1. El exceso de NADH y la falta de NAD determinan que el ácido pirúvico derive hacia ácido láctico, en lugar de pasar a acetilcoenzima A (acetil-CoA) y entrar en el ciclo de Krebs. Ello justifica la hiperlacticidemia, la acidosis, la escasa excreción urinaria de ácido úrico y, eventualmente, las crisis gotosas que pueden presentar los alcohólicos.
2. La (3-oxidación de los ácidos grasos en las mito-condrias requiere NAD. En estas condiciones de carencia de NAD, los ácidos grasos, en lugar de consumirse, se sintetizan en exceso. De esta misma carencia depende la formación de dihidroacetona-fosfato y la acumulación de a-glicerofosfato. De este metabolito pueden derivar los triglicéridos cuando se fijan a él los ácidos grasos. Estos trastornos son algunos de los mecanismos que participan en la génesis del hígado graso.
3. La gluconeogénesis puede ser inhibida por la depleción de NAD y por el exceso de NADH. En estas circunstancias los enfermos pueden desarrollar hipoglucemia e, incluso, morir de forma súbita. Esta complicación es más frecuente en pacientes con depósitos hepáticos de glucógeno reducidos.
Vía del sistema microsómico oxidativo del etanol. El MEOS se localiza en el retículo endoplásmico liso y en él participan diversos citocromos P450, capacitados para oxidar, no sólo el etanol, sino también otros alcoholes (butanol, pentanol), anilinas, paracetamol y otros xeno-bióticos. El citocromo más activo es el P450 2E1 o CYP2 El, pero su actividad frente al etanol es mucho menor que la de la ADH, lo que significa que sólo participa en la oxidación del etanol cuando las concentraciones de éste en los tejidos son muy elevadas, pero no a las concentraciones habituales. En contra de lo que ocurre con la ADH, se trata de un sistema inducible: la persistencia del abuso alcohólico determina su desarrollo y el aumento de su cuantía. Una de las consecuencias de esta inducción enzi-mática es su interferencia en el metabolismo de algunos fármacos y xenobióticos. La hipertrofia de esta vía origina que la biotransformacion de estas sustancias sea más rápida, que su semivida sea más corta y que sus efectos farmacológicos sean más débiles, como ocurre con la tolbutamida, el propranolol, la rifampicina, la warfarina, la fenitoína, el meprobamato o el fenobarbital. Además, como consecuencia de esa biotransformacion pueden surgir metabolitos tóxicos que potencien el efecto hepatotó-xico del alcohol. Algunos xenobióticos, como el paracetamol, que no son tóxicos para el abstemio, pueden serlo para el alcohólico crónico. Se ha sugerido que la mayor prevalencia de tumores en los alcohólicos esta determinada por esta interferencia en la biotransformacion de los carcinógenos.
Los efectos señalados son los que cabe esperar en los alcohólicos crónicos; la ingestión aguda de etanol produce otro tipo de interferencia en el catabolismo de los fármacos. En estos casos el alcohol y el xenobiótico compiten por un mismo sistema para su catabolización, lo que determina que la semivida de los fármacos pueda ser más larga, que sus concentraciones en sangre sean más elevadas y, eventualmente, que puedan ser peligrosas. Éste es el caso de la combinación de metadona, barbitúricos u otros tranquilizantes con alcohol cuando es ingerida por individuos que no beben alcohol de forma habitual.
Vía de la catalasa. El tercer sistema oxidativo del etanol se localiza en los peroxisomas y las mitocondrias y es dependiente de las catalasas. Su actuación depende de la presencia de agua oxigenada (peróxido de hidrógeno), por lo que en condiciones normales su papel en el catabolismo del etanol es mínimo. Esta vía oxidativa puede tener algún valor sólo cuando la formación de peróxido de hidrógeno aumenta como consecuencia de la (3-oxidación de los ácidos grasos.
Toxicidad del acetaldehído. El primer metabolito que se forma a partir del etanol, por cualquier vía que se oxide, es el acetaldehído. Éste es, probablemente, el responsable de la mayoría de los efectos tóxicos del etanol. El organismo lo inactiva mediante su oxidación a acetato, inactivación en la que participa la acetaldehído-deshidrogenasa (ALDH), enzima de la que se han hallado isoenzimas en la mayoría de los tejidos. De todas ellas, la mitocondrial hepática (ALDH2) es la más importante en la oxidación del acetaldehído. La ALDHj o citosólica hepática tiene menor importancia, ya que actúa sólo cuando las concentraciones de acetaldehído son muy altas. La actividad de la ALDH2 mitocondrial es decisiva en la determinación del grado de toxicidad del etanol, y sobre ella influyen factores genéticos y ambientales. Entre los orientales, japoneses, chinos, mongoles e indios sudamericanos es frecuente una mutación en el gen de la ALDH2 por la que esta isoenzima carece prácticamente de actividad. Son individuos que no toleran el alcohol, y su ingestión se sigue de rubor facial, taquicardia y otros síntomas relacionados con la liberación de catecolaminas. En ellos se comprueban tasas de acetaldehído en sangre muy elevadas. Estos síntomas ligados a la toma del alcohol suelen obligar a abstenerse de su ingesta, lo que les previene del desarrollo de lesiones hepáticas. La actividad de la ALDH2 puede descender como consecuencia de alteraciones en las mitocondrias, como es el caso de los alcohólicos crónicos, en quienes el propio acetaldehído provoca lesiones mitocondriales que se traducen en un descenso de su catabolismo. Son enfermos hipersensibles al alcohol, en quienes se pueden detectar concentraciones muy elevadas de acetaldehído en la vena hepática.
Durante la oxidación de acetaldehído a acetato se produce un nuevo consumo de NAD y la formación de NADH, potenciando las consecuencias metabólicas ya referidas. Los efectos tóxicos del acetaldehído se han explicado por: a) su potencial lipoperoxidante, y b) su afinidad por las proteínas.
Peroxidación de lípidos. En el metabolismo oxidativo es habitual que se generen radicales del oxígeno muy reactivos, como el anión superóxido (02~), el peróxido de hidrógeno (H202) o el radical hidroxilo (OH-). Se trata de moléculas con un exceso de electrones (e~) y, por ello, sumamente inestables, lo que les obliga a tomar protones (H+) de otras moléculas (sobre todo macromoléculas) para alcanzar estabilidad molecular (H20). Los ácidos grasos poliinsaturados de los fosfolípidos suelen ser las moléculas diana predilectas. El robo de protones a estos ácidos supone la transferencia de la inestabilidad que antes estaba en los radicales del oxígeno. Los ácidos grasos pueden recuperar su estabilidad cuando se unen al oxígeno, es decir, mediante su oxidación (lipoperoxidación). La oxidación de los ácidos grasos puede conducir a la rotura de su cadena, al acortamiento de su longitud y a la liberación de fragmentos en forma de aldehidos. Los cambios en la estructura de los ácidos grasos tienen repercusión sobre los fosfolípidos de los que forman parte y sobre las características fisicoquímicas, las propiedades y la integridad de las membranas celulares. Los aldehidos resultantes de la fragmentación de los ácidos grasos se han implicado también en la patogenia de algunas lesiones en la hepatopatía alcohólica.
En el curso de la oxidación del etanol y del acetaldehído pueden generarse radicales del oxígeno capaces de peroxidar los lípidos y de lesionar las membranas celulares. Las fuentes sugeridas de estos radicales son numerosas, pero destaca el citocromo P450 2E1 o CYP 2E1, la oxidación del acetaldehído a través de la xantinooxidasa, la degradación del ATP en presencia de un exceso de NADH y, si existe infiltración inflamatoria, los leucocitos poli-morfonucleares. En este proceso el hierro hepático puede tener un efecto potenciador, al favorecer la formación de los radicales más reactivos (OH-) a partir de los más débiles (02_, H202). Frente a la agresión lipoperoxidativa que pueden ejercer estos radicales las células disponen de diversos sistemas defensivos, entre los que destaca el glutatión celular, la vitamina E, el ácido ascórbico, el selenio, la superó-xido-dismutasa, la catalasa y la glutatión-peroxidasa. Por ello, el grado de lesión provocado por el alcohol puede verse modificado por el estado de estos sistemas defensivos. Diversos estudios han demostrado que en los alcohólicos estos sistemas son deficientes. La administración de etanol a animales de experimentación permite inducir un descenso en el glutatión hepático y mitocondrial. El mecanismo de la pérdida de este sistema defensivo no es seguro, pero es posible que contribuya tanto el defecto de su síntesis como su anulación al unirse covalentemente al acetaldehído.
A pesar de que se dispone de numerosas evidencias indirectas que sugieren que en la hepatopatía alcohólica se producen lipoperoxidaciones, carecemos aún de pruebas definitivas que aseguren que éstas son las responsables de las lesiones.
Fijación a las proteínas. El acetaldehído puede unirse covalentemente a diversas proteínas celulares y extracelu-lares ricas en lisina, incluyendo el citocromo P450 2E1, la calmodulina, la glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa, la acuna, la tubulina, el colágeno, la albúmina, la hemoglobina y las lipoproteínas (fig. 13-3). Esta unión puede modificar las características funcionales y antigénicas de esas proteínas. Su fijación a la tubulina impide que ésta se polimerice y forme microtúbulos, lo que conduce a la interrupción de la exportación de proteínas al espacio extracelular, las cuales son retenidas dentro de las células, y con ellas agua y electrólitos. A estos efectos del acetaldehído se ha atribuido la degeneración hidrópica de los hepatocitos y, eventual-mente, la muerte celular. Esta última consecuencia puede resultar de su unión a la actina, ya que ésta implica una grave alteración del citosqueleto. Se ha sugerido que complejos formados con proteínas reguladoras de la expresión genética pudieran conducir a un aumento de la síntesis del colágeno y, en consecuencia, a la fibrosis hepática. Algunos fenómenos inmunológicos que se observan en los alcohólicos se han atribuido a proteínas hemáticas y hepa-tocitarias modificadas antigénicamente por su unión al acetaldehído. En los pacientes con hepatopatía alcohólica se detectan anticuerpos dirigidos contra estos complejos acetaldehído/proteínas, y algunos autores refieren el hallazgo de una estrecha relación entre la gravedad de las lesiones hepáticas y las concentraciones en sangre de tales anticuerpos. A pesar de estas evidencias, no se puede descartar que su presencia represente sólo un epifenómeno sin significación patogénica.
Factores condicionantes. El papel del etanol y de sus metabolitos en la patogenia de la hepatopatía alcohólica es indudable; sin embargo, sólo un pequeño porcentaje de los alcohólicos desarrollan lesiones. Por ello, es muy probable que otros factores, además del etanol, participen en la patogenia de la hepatopatía alcohólica.
Factores nutricionales. Los alcohólicos crónicos presentan frecuentemente signos de desnutrición, por lo que ésta se ha implicado en la etiología de la hepatopatía alcohólica. Hoy día se dispone de numerosas pruebas clínicas y experimentales que indican que la desnutrición no es el factor principal y que se pueden encontrar lesiones hepáticas en alcohólicos bien nutridos y provocarlas experi-mentalmente a pesar de que la alimentación sea correcta. A pesar de ello, no hay duda de que la dieta tiene un papel importante en el condicionamiento de las lesiones. Éstas son mayores cuando el alcohol se combina con una dieta rica en grasas pero pobre en proteínas. El tipo de grasas ingeridas también parece intervenir, ya que las lesiones son más graves cuando son de cerdo o maíz que cuando son de ternera y cuando los ácidos grasos son poliinsatura-dos que cuando son saturados.
Tampoco puede admitirse en la actualidad el papel etio-lógico de la deficiencia de colina, metionina o fosfolípi-dos, a pesar de que esté bien comprobada en estos enfermos. La administración de suplementos de colina no previene la aparición de lesiones hepáticas en mandriles sometidos a sobrecargas de etanol. Algo similar se ha comprobado en voluntarios sometidos a excesos de alcohol. La deficiencia de metionina también se ha implicado en la patogenia de la hepatopatía alcohólica, y en estos pacientes se han hallado alteraciones en el metabolismo de la S-adenosil-L-metionina, que participa en todos los procesos de metilación del organismo, por lo que su deficiencia puede repercutir sobre la integridad, las propiedades fisicoquímicas y las funciones de las membranas, así como sobre la síntesis de poliaminas y de glutatión. Algunos trastornos bioquímicos originados por el consumo de alcohol pueden ser explicados por el descenso de fosfolípidos y de fosfati-dilcolina en las membranas celulares, deficiencia comprobada en primates expuestos al etanol. En estos animales se puede evitar totalmente el desarrollo de hígado graso y de otras lesiones por hepatopatía alcohólica mediante la administración de fosfatidilcolina poliinsaturada, probablemente por su incorporación a las membranas. No obstante, la significación patogénica de estas deficiencias en el hombre está por demostrar.
Infecciones víricas. A pesar de que numerosos alcohólicos crónicos son portadores de marcadores del VHB o del VHC, las lesiones por hepatopatía alcohólica no pueden ser atribuidas a estos virus. La frecuencia de esta coincidencia es del 34 % para los marcadores del VHB, del 3,1 % para el HBsAg y del 40-61 % para el RNA del VHC. La biop-sia hepática de pacientes con estos marcadores suele mostrar infiltrados portales y periportales y necrosis erosivas probablemente originados por la agresión vírica y no por el alcohol. Estas lesiones pueden persistir e incluso progresar a pesar de suprimir la ingestión de alcohol. Probablemente esta elevada prevalencia de marcadores víricos entre los alcohólicos refleja el alto riesgo de infección vírica. Aunque no está demostrado, es muy probable que la infección vírica actúe sinérgicamente con el alcohol para producir la lesión hepática.
Herencia. Desde hace décadas se sospecha que la herencia interviene de algún modo en la patogenia de la hepatopatía alcohólica. Es posible que existan factores genéticos que intervengan en la tendencia al acoholismo. Además, existen mutaciones en el gen de la ALDH que la inactivan, con lo que los portadores son intolerantes al alcohol. También sabemos que la actividad de la ADH está determinada genéticamente y que ello puede influir en la gravedad de las lesiones originadas por el alcohol. Se ha querido implicar al sistema HLA en la patogenia de la enfermedad y se ha sugerido que los componentes B8, B35 y DR3 del sistema HLA la favorecerían; sin embargo, los datos disponibles no son concluyentes.
Sexo. En la actualidad se acepta sin reservas que la mujer es más sensible al alcohol que el hombre. Las mujeres alcohólicas desarrollan cirrosis hepática a una edad más joven que los hombres, con un consumo menor de alcohol (20 g/día frente a 40 g/día en los hombres) y tras una ingestión más corta (6 años frente a 10 años). En el momento del diagnóstico es más frecuente que la lesión esté más evolucionada (86 % frente al 65 %) y que su progresión sea más rápida. Por ello, la supervivencia de las mujeres es más baja (30 % a los 5 años frente al 72 % en el hombre).
La razón de esta sensibilidad es desconocida, si bien se ha podido reconocer que el metabolismo del etanol en la mujer es diferente que en el hombre. Por ejemplo, se sabe que la testosterona deprime la actividad de la ADH, por lo que disminuye la formación de acetaldehído, con lo que la formación de este metabolito estaría aumentado en las mujeres. Por otro lado, la actividad de esta enzima en la mucosa gástrica es menor en la mujer que en el hombre, por lo que la destrucción del etanol en el tubo digestivo es menor y, en consecuencia, su absorción intestinal está aumentada en la mujer. Se han descrito también otras muchas diferencias entre ambos sexos. La ingestión crónica de etanol origina un mayor aumento del citocromo P450 4A1 en las ratas macho que en las hembras, lo que justifica que los ácidos grasos que no pueden ser oxidados en las mitocondrias lo sean en los microsomas del citoplasma (to-oxidación). Esta fuente de energía es más pobre en las ratas hembras. Los ácidos grasos «-oxidados inducen la aparición de una proteína fijadora de ácidos grasos. En las ratas hembras la tasa de esta proteína es más baja que en los machos, por lo que los ácidos grasos no oxidados en las mitocondrias y no unidos a las proteínas pueden contribuir a hacer más vulnerables a los hepatocitos.
ANATOMÍA PATOLÓGICA. Las lesiones hepáticas provocadas por el alcohol pueden incluirse en alguna de las tres categorías siguientes: a) hígado graso; b) hepatitis alcohólica, y c) cirrosis alcohólica.
Hígado graso. Es la lesión hepática más precoz y frecuente producida por la exposición crónica al alcohol. Se halla en más del 90 % de los alcohólicos crónicos, pero puede desaparecer tras 1-3 meses de abstinencia completa. Se debe a la acumulación de triglicéridos en el hígado. Si en el hígado normal éstos representan sólo el 5 % del peso del órgano, en la esteatosis hepática pueden alcanzar el 50 %. En su patogenia interviene tanto el aumento de la síntesis de ácidos grasos como el descenso de su consumo o, en algunas situaciones especiales, la mayor movilización de triglicéridos desde el tejido adiposo o el bloqueo a su salida del hígado en forma de lipoproteínas.
Se trata de un proceso difuso que puede comprometer la totalidad del hígado, pero que se inicia en los hepatocitos del área 3 o perivenular y que habitualmente se limita o predomina en ellos. En estas células se forman gotas de grasas que, inicialmente, están unidas al retículo endo-plásmico, pero que más tarde se unen entre sí para formar grandes vacuolas que rechazan al núcleo y a las restantes organelas celulares hacia la periferia. En los cortes histológicos teñidos con hematoxilina-eosina estas vacuolas aparecen como áreas vacías, pero con las tinciones específicas se muestran como graneles gotas de color rojo o negro. Cuando la cantidad de grasa almacenada es muy alta, las células pueden romperse y liberar su contenido al espacio extracelular. En estas zonas puede aparecer una reacción de tipo granulomatoso (lipogranulomas) que se diferencia de las de otra etiología por su centro graso. El etilismo crónico es la causa más frecuente de hígado graso, pero no la única. El mismo cambio se puede presentar en la malnutrition proteicocalórica, la obesidad, la diabetes mellitus, tras la toma de fármacos o en diversas enfermedades sis-témicas.
En ocasiones, junto a la esteatosis se observa fibrosis perivenular en ausencia de inflamación o de otros signos de hepatitis alcohólica. Se ha comprobado que en estos casos hay un alto riesgo de desarrollar una hepatopatía progresiva y cirrosis en el plazo de 1-5 años.
En algunos casos la esteatosis adopta un patrón histológico microvesicular (hígado graso esponjoso). Las gotas de grasa no se unen entre sí para formar una gran vacuola, sino que permanecen individualizadas, formando múltiples vesículas que permiten al núcleo y a las restantes orga-nelas conservar su lugar en la célula. Se trata de una forma de degeneración grasa similar a la que se puede observar en el síndrome de Reye, en la intoxicación por tetraciclinas y en el embarazo. Este tipo de esteatosis predomina también en el área 3, perivenular, y puede coincidir con esteatosis macrovesicular en otras zonas. En ocasiones existen signos de colestasis, con depósito de pigmento en los hepatocitos y trombos biliares en los canalículos biliares. Puede haber focos de necrosis hepatocitaria, pero no se aprecian signos de hepatitis alcohólica.
En raras ocasiones la esteatosis es masiva, macrovesicular y microvesicular, compromete al 100 % de los hepatocitos y se acompaña de signos de colestasis (trombos biliares, bilirrubina hepatocitaria) y proliferación de con-ductillos biliares. Esta lesión tiene mal pronóstico.
Hepatitis alcohólica. Las lesiones que la caracterizan son: a) degeneración hidrópica y necrosis hepatocelulares; b) infiltrados por leucocitos polimorfonucleares, ye) fibrosis pericelular y perivenular. Como en el caso de la esteatosis, estos cambios suelen tener preferencia por el área 3 o perivenular; sin embargo, en los casos más graves las lesiones pueden ser más extensas y formar puentes centrocen-trales. El término necrosis hialina esclerosante designa las formas de hepatitis alcohólica en que las lesiones perivenu-lares son especialmente intensas. Esta distribución perive-nosa preferente de las lesiones alcohólicas se ha atribuido a la mayor hipoxia que sufren los hepatocitos de esa zona. La oxidación del etanol en el MEOS de los hepatocitos de la periferia lobulillar requiere el consumo de un exceso de oxígeno, lo que supone un descenso de la concentración de oxígeno en la sangre sinusoidal que llega al centro del lobu-lillo y determina las lesiones en las células de esa zona.
Degeneración y necrosis hepatocelulares. Las células hepáticas aparecen necrosadas o hinchadas y con citoplasma pálido y granular (degeneración hidrópica). Este cambio se ha atribuido a la retención intracelular de proteínas y agua, secundario a la alteración que sufren los microtú-bulos tras la fijación del acetaldehído a la tubulina. El mayor volumen de estas células puede aumentar las resistencias vasculares intrahepáticas y contribuir a aumentar la presión portal. En estas células es fácil hallar mitocon-drias gigantes eosinófilas, globoides, que pueden encontrarse también en el hígado graso.
Algunas de estas células degeneradas contienen cuerpos de Mallory o hialina alcohólica, que consisten en densos agregados irregulares, perinucleares, de material proteiná-ceo, eosinófilo, negativo para el PAS y de 2-3 jxm de diámetro. Por microscopía electrónica se demuestra que están formados por filamentos (5-20 nm) orientados arbitrariamente, que unen el núcleo con la membrana celular. Están compuestos por diversas proteínas y péptidos, como la citoqueratina y la ubiquitina entre otras aún no identificadas. Estos cuerpos fueron descritos en los alcohólicos por Mallory en 1911, pero desde entonces se han reconocido en otras muchas hepatopatías (enfermedad de Wilson, cirrosis biliar primaria, cirrosis infantil de la India, abetali-poproteinemia, derivación intestinal, obesidad, diabetes, y tras la ingesta de amiodarona o de maleato de perhexili-na). Su formación podría estar relacionada con la disfunción de los microtúbulos.
Inflamación. Los infiltrados inflamatorios predominan alrededor de las zonas donde hay hepatocitos con degeneración hidrópica, hialina alcohólica o necrosis. Son de tipo mixto, pero predominan los leucocitos polimorfonucleares neutrófilos. Aunque no se conoce bien la razón de su formación, es posible que las proteínas liberadas por los hepatocitos degenerados y, en especial, las de la hialina alcohólica ejerzan efectos quimiotácticos sobre los neutrófilos. Este tipo de infiltrado neutrófilo no es específico de la hepatitis alcohólica, ya que puede hallarse también en la fiebre Q y en la hepatitis por CMV.
Fibrosis hepática. En las fases iniciales se localiza en los espacios de Disse, con lo que las paredes de los sinusoides adquieren las características de los capilares (capilari-zación de los sinusoides). Este cambio es más intenso en la zona perivenular, pero cuando la enfermedad avanza se extiende por todo el lobulillo hasta la periferia. Es característico de la fibrosis alcohólica que ésta se disponga envolviendo cada hepatocito (fibrosis pericelular) o pequeños grupos de éstos, pero en fases más avanzadas pueden existir tabiques fibrosos que unen los espacios porta con los centrales.
La fibrosis está constituida por un conjunto de proteínas entre las que destacan el colágeno I y III, la fibronectina, la tenascina y los proteoglicanos. En las fases iniciales predomina el colágeno III y en las avanzadas el colágeno I. La fibrogénesis es un proceso complejo, multifactorial, en el que participa tanto el aumento de síntesis de las proteínas que la constituyen como el descenso de su degradación. Numerosas evidencias indican que en los alcohólicos la síntesis de estas proteínas está aumentada. En ellos los lipoci-tos hepáticos están activados. Hoy día se sabe que los lipo-citos son las células que más participan en la fibrogénesis. La actividad de la prolilhidroxilasa, relacionada con la síntesis de colágeno, está aumentada en esta hepatopatía, al igual que el contenido hepático en RNA mensajero del colágeno. Estudios in vitro han demostrado que el acetaldehído induce a los lipocitos a aumentar la síntesis de esta proteína tras activar la transcripción genética, si bien se desconoce cómo lo hace. Se ha sugerido que podrían contribuir los conjugados formados entre el acetaldehído y las proteínas reguladoras de la expresión genética. Este efecto directo del acetaldehído sobre la fibrogénesis pudiera explicar el desarrollo de fibrosis hepática en ausencia de hepatitis alcohólica. A la fibrogénesis alcohólica contribuyen numerosos factores, como los infiltrados inflamatorios y las cito-cinas que liberan esas células. El factor de crecimiento transformante beta (TGF-fJ) y la IL-6 son citocinas que estimulan la producción de colágeno. La IL-1, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) y los factores de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), epidérmico (EGF) y fibroblás-tico (FGF) también pueden contribuir, ya que estimulan la proliferación de los fibroblastos. Algunos aldehidos, como el 4-hidroxinonenal, liberados en el curso de las lipo-peroxidaciones, pueden comportarse como estimulantes de la fibrogénesis y se ha sugerido que pudieran formar conjugados con las proteínas reguladoras de la expresión genética. Por último, un descenso de la degradación del colágeno depositado puede favorecer la fibrosis. Expe-rimentalmente se ha podido comprobar que el estímulo de las colagenasas reduce la fibrosis inducida por el alcohol. En los alcohólicos se han detectado concentraciones elevadas de un inhibidor de las metaloproteinasas, incluidas las colagenasas, que se asocia con menor degradación del colágeno. En estos individuos el estímulo de la degradación del colágeno con lecitina poliinsaturada reduce el riesgo de fibrosis hepática. Un efecto similar se ha comprobado en mandriles expuestos crónicamente al etanol.
Junto a la degeneración y necrosis, la inflamación y la fibrosis, en la hepatopatía alcohólica es posible hallar otros cambios menos específicos y frecuentes.
Hepatitis crónica activa. En algunos pacientes se hallan lesiones idénticas a las que se encuentran en las hepatitis víricas. Se trata de necrosis erosivas, periportales y lobulillares, acompañadas de infiltrados inflamatorios portales y periportales. En realidad, este hallazgo obliga a pensar en una infección vírica por VHB o VHC sobreañadida a la hepatopatía alcohólica. En ocasiones las lesiones regresan con la supresión del alcohol, por lo que es muy probable que este último tenga un papel patogénico. Se ha intentado implicar a los mecanismos autoinmunes, pero su responsabilidad no está demostrada.
Colestasis. Es un hallazgo frecuente en la hepatitis alcohólica, pero se encuentra también en el hígado graso y en la cirrosis. En ocasiones la colestasis es grave. Entre las causas se debe considerar la obstrucción biliar extrahepáti-ca, particularmente la pancreatitis crónica, las colangitis y las lesiones por fármacos. La esteatosis grasa masiva, pana-cinar, puede cursar con un cuadro de colestasis grave y, finalmente, de insuficiencia hepática fulminante, aun en ausencia de signos de hepatitis alcohólica. También en la esteatosis microvesicular puede existir colestasis intrahe-pática.
Venopatía alcohólica. Las venas eferentes a menudo presentan alteraciones de tres tipos: a) esclerosis pericentral intensa que estrangula progresivamente la luz de los vasos eferentes hasta ocluirlos por completo, cambios frecuentes en las hepatitis alcohólicas; b) lesiones venosas idénticas a las de la enfermedad venooclusiva del hígado que se encuentran en el 50 % de los pacientes sin cirrosis, pero con hipertensión portal, en los que se observa proliferación de la íntima, fibrosis y obliteración de la luz de las venas terminales y sublobulillares, y c) infiltración inflamatoria linfocítica de las de las paredes de las venas central y sublobulillares, rara (17 %).
Cirrosis alcohólica. Representa el estadio final de la hepatopatía alcohólica. Al igual que en las cirrosis de otras etiologías, se observa desestructuración de la arquitectura lobulillar por fibrosis y nodulos de regeneración. La venopatía asociada hace irreconocible la vena eferente, situada en el espesor de los tabiques fibrosos. Los nodulos aparecen tras la regeneración de los fragmentos resultantes de la partición de los lobulillos por los tabiques fibrosos centro-portales. Por este motivo, los nodulos de regeneración son pequeños, de menos de 3 mm de diámetro (cirrosis micro-nodular). En ocasiones se trata de cirrosis macronodular o macromicronodular, cuando el parénquima hepático sufre la agresión por otros agentes (virus) o episodios hipotensi-vos posthemorrágicos que provocan necrosis hepáticas más amplias. La supresión del alcohol y, con ello, del freno a la regeneración hepatocelular es también causa de la transformación macronodular de la cirrosis. Si el abuso alcohólico persiste, es fácil hallar gotas de grasa en los hepatocitos o lesiones de hepatitis alcohólica. Tampoco es raro encontrar depósitos de hierro, globos de 04-antitripsi-na o proteína transportadora de cobre.
Carcinoma hepatocelular. En los países occidentales, el 5-15 % de los pacientes con cirrosis alcohólica desarrollan un cáncer hepatocelular y más del 80 % de los individuos con hepatocarcinomas de nuestro medio presentan cirrosis alcohólica. El mecanismo de esta predisposición no está claro, pero podría estar relacionado con las frecuentes infecciones víricas que sufren estos pacientes. También podría ser una consecuencia tardía de los fenómenos de inflamación crónica-necrosis-regeneración. Por último, el alcohol quizás actúe como cocarcinógeno. Es posible que la inducción enzimática microsómica (P450 2E1) provocada en el retículo endoplásmico modifique el catabolismo de xenobióticos (nitrosaminas, componentes del humo del tabaco, entre otros) y favorezca la formación de carcinógenos.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS. Los síndromes clínicos originados por la hepatopatía alcohólica son muy variados, oscilando entre la ausencia completa de síntomas y las complicaciones mortales. Ello depende de la lesión hepática existente, la persistencia y el grado de abuso alcohólico, la coincidencia con otras enfermedades y factores individuales. Se han diferenciado cuatro síndromes que, por su nombre, sugieren lesiones histológicas concretas: a) hígado graso alcohólico, b) hepatitis alcohólica, c) colestasis alcohólica, y d) cirrosis alcohólica. A pesar de lo que podría sugerir la denominación de estos síndromes, la coincidencia con las lesiones histológicas no es absoluta. Lesiones hepáticas de uno u otro tipo pueden existir en ausencia completa de síntomas o en presencia de síntomas de otra lesión. Además, algunas manifestaciones clínicas aparecen con independencia de la lesión existente. Es muy frecuente que los pacientes con hepatopatía alcohólica presenten manifestaciones extrahepáticas relacionadas con el consumo excesivo de alcohol. Las manifestaciones neuropsiquiátricas se describen en el capítulo 7 de la parte XIV. Otras manifestaciones clínicas se han resumido en la tabla.
Hígado graso alcohólico. En el hígado graso los síntomas, cuando los hay, son inespecíficos. Los pacientes refieren astenia, anorexia, náuseas, vómitos o molestias en el hipocondrio derecho, consistentes en sensación de peso o tensión que aumenta con los movimientos de flexión o rotación del tronco. Puede haber pérdida de peso, pero la mayoría de los enfermos conserva un estado nutricional normal o incluso son obesos. El hallazgo clínico más frecuente (75 %) es la hepatomegalia. El tamaño del hígado es variable y su borde es romo, blando y en ocasiones sensible a la palpación. El resto de la exploración física suele ser normal. No hay ictericia, esplenomegalia, ascitis ni arañas vasculares. Las pruebas analíticas también suelen ser normales, pero no es raro que las transaminasas, en especial la AST, estén ligeramente elevadas. La GGT sérica, al igual que el volumen corpuscular medio (VCM), las HDL, el ácido úrico y la desialotransf errina suelen estar elevados, pero ello está relacionado con el alcoholismo y no con la lesión hepática. Las pruebas de función hepática restantes (albúmina sérica, protrombina, etc.) son normales.
En la mayoría de los pacientes con infiltración grasa de grado moderado o intenso, la ecografía descubre un parénquima hepático homogéneo e hiperecogénico. En estos grados de esteatosis la exactitud diagnóstica es del 85 %, con una sensibilidad del 100 % y una especificidad del 56 %. Si el depósito graso es menor, la sensibilidad de esta técnica desciende.
El término hígado graso clínico no se corresponde exactamente con el histológico. Por ello, si bien la biopsia hepática muestra, en la mayoría de los casos, una esteatosis más o menos intensa, en algunos enfermos con los mismos síntomas se encuentran necrosis focales, infiltrados inflamatorios y fibrosis. Por otro lado, más del 30 % de los pacientes con hígado graso histológico no presentan síntomas.
El hígado graso histológico es una lesión reversible. No obstante, existe la posibilidad de complicaciones graves, eventualmente mortales. Algunos pacientes con hígado graso presentan hipertensión portal e, incluso, varices esofágicas. La presión intrahepática de enclavamiento está elevada pero puede remitir si se suprime el alcohol. Este síndrome se atribuye al aumento de las resistencias vasculares intrahepáticas por el mayor volumen de los hepatoci-tos y por la venopatía. Se han descrito casos de insuficiencia hepática grave, mortal, en pacientes con esteatosis masivas panlobulillares. El riesgo de esta complicación es mayor en mujeres obesas. Algunos pacientes con hígado graso fallecen bruscamente por embolia cerebral o pulmonar. La hipoglucemia y la deprivación son otras posibles causas de muerte súbita en estos pacientes.
La regresión del hígado graso está condicionada a la abstinencia alcohólica completa. Si la ingestión persiste, las lesiones pueden progresar hasta la cirrosis. El tiempo requerido para que la lesión progrese es muy variable, influyendo la continuidad y el grado del abuso alcohólico, la sensibilidad individual y las enfermedades asociadas (sobreinfección vírica). En general, se considera que se necesita un mínimo de 10 años para que se desarrolle cirrosis hepática, pero cuando la biopsia hepática muestra fibrosis perivenular la evolución suele ser más corta. No está demostrado que esta lesión tenga el mismo pronóstico cuando se suprime la ingesta de alcohol.
Hepatitis alcohólica. Es un cuadro clínico más grave que el hígado graso alcohólico. Los pacientes presentan náuseas, vómitos, anorexia, debilidad muscular, pérdida de peso y, a menudo, diarrea acuosa. Se considera característica la asociación de dolor abdominal, hepatomegalia, ictericia, fiebre y leucocitosis. El dolor se localiza en el epigastrio o en el hipocondrio derecho y suele ser de intensidad moderada, pero en ocasiones es intenso y recuerda al cólico biliar. Este síntoma se relaciona con el hallazgo de hepatomegalia sensible al tacto, que se detecta en el 75 % de los casos. En ocasiones se ausculta un soplo sistólico, que se atribuye al aumento del flujo arterial hepático. La tercera parte de los pacientes presenta ictericia, en ocasiones progresiva y paralela al deterioro de la función hepática, por lo que tiene mal pronóstico. A veces es mantenida y adopta las características de la ictericia obstructiva, lo que, unido al dolor, la fiebre y la leucocitosis, puede hacer pensar en una obstrucción biliar, en una colangitis, en abscesos hepáticos o en sepsis. La fiebre oscila entre los 38,5 y los 40 °C, y puede ser explicada por fenómenos necroinflamatorios hepáticos, pero obliga a buscar una complicación bacteriana, lo mismo que la leucocitosis, a pesar de que este signo pertenece al cuadro típico de hepatitis alcohólica, se encuentra en el 30-90 % de los pacientes y se relaciona con la gravedad de la enfermedad. En ocasiones alcanza tasas alarmantes, de incluso 80.000-100.000/^,1.
En el 10-20 % de los pacientes el cuadro es muy grave. A los síntomas referidos se añaden otros que reflejan mayor deterioro de la función hepática, entre los que figura la encefalopatía hepática, la diátesis hemorrágica, la insuficiencia renal y la ascitis. La correcta interpretación de la encefalopatía en estos pacientes exige recordar que el nivel de conciencia puede estar alterado por hipoglucemia, deprivación alcohólica, síndrome de Wernicke y hematoma subdural, además de por la insuficiencia hepática. Algunos pacientes sin cirrosis ni insuficiencia hepática grave (5-10 %) desarrollan ascitis, esplenomegalia e hipertensión portal, síndrome atribuido a la venopatía eferente que puede ser causa de hemorragias digestivas. Otras posibles causas de hemorragia en estos enfermos son las lesiones agudas de la mucosa gástrica, las úlceras gástricas y la diátesis hemorrágica.
Algunos pacientes desarrollan un síndrome ictérico mixto, colestásico y hemolítico, acompañado de hipertri-gliceridemia, hipercolesterolemia y un patrón de lipopro-teínas del tipo V (quilomicrones y VLDL). Por esta razón el plasma puede ser lactescente. La hemolisis no suele ser grave, pero justifica el aumento de los reticulocitos y de la fragilidad osmótica y la presencia de esferocitos. Este cuadro se conoce como síndrome de Zieve, cuya patogenia se ignora. La histología es variada, pues se encuentra tanto en pacientes con esteatosis macrovesicular y microvesicular como con hepatitis alcohólica, fibrosis o cirrosis hepática.
La exploración física suele revelar, además de la hepatomegalia, la ictericia y los restantes cambios ya referidos, eritema palmar y arañas vasculares. Probablemente se encontrarán también otros trastornos relacionados con las alteraciones que origina el alcohol en otros órganos: circulación hipercinética, insuficiencia cardíaca, síndrome seudo-Cushing, hipogonadismo, atrofia testicular, neuropatía periférica, degeneración cerebelosa alcohólica, demencia, atrofia muscular y desnutrición.
A pesar de lo florido del cuadro de la hepatitis alcohólica, las lesiones descritas con este nombre pueden aparecer en individuos totalmente asintomáticos o subclínicos y de esta forma evolucionar hasta la cirrosis.
Las pruebas de laboratorio son siempre anormales. En más del 70 % de los casos las transaminasas están elevadas, con ascensos moderados o ligeros, que afectan más a la AST que a la ALT, de forma que el cociente AST/ALT suele ser mayor que 1, y en el 70 % de las casos, superior a 2. Aunque este cambio no es específico de esta hepatopatía, la etiología alcohólica debe ser considerada y buscada, en especial si el VCM supera los 90 fl. La escasa elevación de las transaminasas y el predominio de la AST se atribuye a la carencia de 5-piridoxalfosfato, a la lesión mitocondrial y a la miopatía asociada. Elevaciones de la AST por encima de las 300 UI/1 son raras en la hepatitis alcohólica, por lo que obligan a considerar otras etiologías. La GGT sérica está también muy elevada en estos pacientes, pero es un cambio no relacionado con la lesión hepática sino con el etilis-mo. La fosfatasa alcalina suele estar alta y, en ocasiones, puede superar 3 veces el nivel máximo normal. La hiperbi-lirrubinemia, la hipoalbuminemia y los descensos de la tasa de protrombina deben ser interpretados como reflejo de la mala función hepática y, por ello, como signos de mal pronóstico. La trombopenia puede reflejar una hipertensión portal, pero también el efecto tóxico del alcohol.
La ecografía descubre la hiperecogenicidad propia del hígado graso, si bien puede ser más o menos heterogénea, dependiendo del grado de fibrosis. Se ha descrito el signo de los «canales paralelos», que algunos hallan en el 90 % de los casos y que consiste en gruesos troncos arteriales dilatados paralelos a los vasos portales. La biopsia hepática debe realizarse para confirmar el diagnóstico, para determinar la gravedad de las lesiones y para obtener datos con significación pronostica. En ocasiones es peligrosa o está contraindicada por las alteraciones de la coagulación, pudien-do recurrirse a la biopsia laparoscópica o transyugular.
La hepatitis alcohólica puede revertir, pero en general tiene mal pronóstico. A corto plazo, éste depende de la gravedad de las lesiones y de la presencia de complicaciones (embolia grasa, hipoglucemia, miocardiopatía, infecciones, delirium tremens, hematomas subdurales). El pronóstico es malo cuando los pacientes presentan signos de insuficiencia funcional hepática (ascitis, encefalopatía, insuficiencia renal, arañas vasculares), hiperbilirrubi-nemia superior a 20 mg/dl, hipoalbuminemia, tiempo de protrombina prolongado 8 seg o más por encima de los controles a pesar de la administración de vitamina K y actividad del factor V inferior al 15 %. Cuando la discrasia impide realizar la biopsia hepática, la mortalidad está próxima al 50 %, lo mismo que si existe encefalopatía. El síndrome hepatorrenal precede a la muerte en la mayoría de los casos. El índice discriminativo en relación con el pronóstico se establece a partir de la siguiente fórmula:
expresándose el tiempo de protrombina (TP) en segundos y la bilirrubina sérica en (xmol/1.
Cuando el resultado es inferior a 32, el pronóstico es malo y la mortalidad es del 40-80 % durante los 4 meses siguientes.
El pronóstico a largo plazo también está acortado y depende del desarrollo de cirrosis hepática. Si la lesión es inicial y leve, sólo el 30 % de los pacientes desarrolla cirrosis en los 10 años siguientes, y si es grave la desarrollará el 70 %. La fibrosis, la necrosis hialina esclerosante central y la fibrosis perivenular son signos de mala evolución.
Mientras que la persistencia del alcoholismo favorece la progresión de las lesiones, la abstinencia la detiene y permite su regresión más o menos completa. No obstante, esta respuesta no está garantizada, ya que depende del momento en que se suprimió el alcohol. El pronóstico es excelente si se suprimió cuando las lesiones eran leves y la fibrosis escasa, y es menos favorable si las lesiones están más evolucionadas, existe fibrosis o se inició la nodulación. Se han referido casos, preferentemente en mujeres, en los que la enfermedad prosiguió a pesar de suprimir la ingestión de alcohol; sin embargo, en estas circunstancias deben excluirse sobreinfecciones víricas.
Colestasis alcohólica. Algunos alcohólicos presentan un cuadro de colestasis, con predominio de la bilirrubina conjugada y notable ascenso de la fosfatasa alcalina. En estos casos deben considerarse varias causas: a) obstrucción de las vías biliares, en especial pancreatitis crónica; b) hepatitis alcohólica grave; c) hígado graso masivo, y d) hígado graso microvesicular. En el caso de obstrucción biliar los pacientes tienen antecedentes de dolores abdominales, en ocasiones con fiebre, escalofríos y leucocitosis por colangitis. Estos síntomas pueden faltar y ser la hiper-fosfatasemia el único cambio que denuncia su existencia. La obstrucción debe identificarse y corregirse, ya que su permanencia puede ocasionar lesiones hepáticas más graves. Algunos pacientes muestran un síndrome similar, pero las vías biliares no están dilatadas. Es frecuente el hallazgo de hepatomegalia dolorosa y signos de insuficiencia funcional hepática. La biopsia hepática demuestra es-teatosis y signos de necrosis hialina esclerosante aguda central. La correcta interpretación de estos cuadros es esencial para evitar una indicación quirúrgica errónea que puede tener consecuencias fatales. Un síndrome clínico muy parecido se ha descrito en alcohólicos en los que la biopsia mostraba esteatosis microvesicular de los hepatoci-tos perivenulares. Las transaminasas, la bilirrubina, la fosfatasa alcalina y el colesterol sérico estaban elevados en casi todos los pacientes. Se trata de un cuadro rápidamente reversible. Peor pronóstico tiene el hígado graso masivo, ya que el cuadro, inicialmente colestásico, puede derivar hacia la hipotensión, alteración de la conciencia y muerte súbita. Las transaminasas suelen estar muy elevadas y la protrombina descendida y por lo común hay hipoglucemia. En general se trata de alcohólicos crónicos que en el último tiempo aumentaron el consumo de alcohol y dejaron de comer. El análisis histoquímico hepático revela la ausencia o escasez de glucógeno.
Cirrosis alcohólica. El cuadro clínico de la cirrosis alcohólica no difiere sensiblemente del de la cirrosis de otras etiologías, lo que incluye la frecuente posibilidad de un curso asintomático. El 20 % de las cirrosis se diagnostican en la autopsia, y el 20-30 % en vida, pero de forma accidental. Otros casos se detectan a partir de síntomas inespecíficos (meteorismo, astenia, alteraciones del ritmo intestinal y molestias abdominales) o de síntomas más sugerentes de hepatopatía avanzada (hemorragias gingivales, epistaxis, descenso de la libido).
Con frecuencia es la exploración física la que descubre en individuos asintomáticos signos que ayudan a determinar la enfermedad hepática. No obstante, la cirrosis es compatible con una exploración normal. El hallazgo de eritema palmar, arañas vasculares, lengua rojiza y despapi-lada, petequias y leuconiquia sugiere una cirrosis, aunque no forzosamente alcohólica. Algunos cambios son más frecuentes en las de etiología alcohólica (eritema palmar, telangiectasias), pero ésta es más probable cuando coincide con hipertrofia parotídea, hipogonadismo o retracción palmar. Es habitual la hepatomegalia dolorosa con aumento de la consistencia, así como la esplenomegalia.
En el 50 % de los casos la cirrosis se manifiesta con alguna complicación: hemorragia digestiva, ascitis, edemas, insuficiencia renal o encefalopatía. La ictericia, cuando existe, indica hepatitis alcohólica, obstrucción biliar o hepatitis vírica.
Las pruebas analíticas hepáticas pueden ser normales o casi normales en los cirróticos compensados que abandonaron la ingestión de alcohol. Sin embargo, por lo general existen alteraciones más o menos profundas en relación con el grado de insuficiencia hepatocelular: descensos de las concentraciones de albúmina en sangre, colinesterasa, factores de la coagulación, apolipoproteína Ax o aumentos de las gammaglobulinas, en especial de la IgA (63 %). La especificidad de los ascensos de esta última en la cirrosis alcohólica es del 78 %. Algunos estudios encuentran una relación entre las concentraciones de apolipoproteína Ax y la gravedad de la lesión hepática. Cuando esta tasa es inferior a 100 mg/dl la supervivencia a 1 año es menor (60 %) que cuando supera ese nivel (80 %). El tiempo de protrom-bina, junto con la tasa de GGT y de apolipoproteína A1( se ha utilizado para calcular el índice PGA (protrombi-na/GGT/apolipoproteína Ax), que permite diferenciar la cirrosis de otras hepatopatías alcohólicas. Cuando la cirrosis se acompaña de hepatitis alcohólica, a los cambios referidos, pueden sumarse los provocados por la hepatitis.
El diagnóstico de la cirrosis hepática puede ser evidente clínicamente, pero en muchos casos es necesario recurrir a pruebas más objetivas. La ecografía revela cambios comunes a todas las cirrosis (aumento o disminución del tamaño del hígado, aumento e irregularidad de los ecos intrahepaticos con atenuación posterior, irregularidad hepática, aumento del calibre de los vasos hepatoportales, ascitis), pero ninguno es específico de la cirrosis alcohólica. La biopsia hepática puede aportar datos relacionados con la etiología y la actividad funcional.
El pronóstico de la cirrosis alcohólica depende del grado de función hepática en el momento del estudio, de la presencia de varices esofágicas, del sexo y de los hábitos alcohólicos. En general, el diagnóstico de cirrosis significa un acortamiento de la supervivencia. Las causas más frecuentes de muerte son la insuficiencia hepatocelular, la hemorragia digestiva, el hepatocarcinoma y causas extra-hepáticas relacionadas con el alcohol (tumores extrahepá-ticos, suicidios, accidentes).
Los pacientes con cirrosis compensada y buena función hepática tienen una supervivencia del 50-60 % a los 5 años y del 30-40 % a los 10 años. La supervivencia media es de unos 9 años, pero cuando existen signos de descompensación y de mala función hepática se reduce a 1,6 años. A los 5 años sobrevive sólo el 15-20 % de los pacientes, el 10 % si tienen ascitis, y si presentan hemorragia digestiva por rotura de varices esofágicas, encefalopatía hepática o insuficiencia renal la supervivencia es menor.
En el pronóstico es decisiva la abstinencia. El cese de la ingestión es beneficioso para todos los enfermos, incluso a los que padecen una cirrosis descompensada, ya que en cualquier caso la retirada del alcohol duplica las posibilidades de vivir a los 5 años, en relación con los que siguen bebiendo. Sólo los que tienen varices esofágicas y hemorragia digestiva parecen no beneficiarse de la abstinencia. La trascendencia pronostica de la retirada alcohólica es particularmente importante en las mujeres, ya que la supervivencia a los 5 años de las que siguen bebiendo es la mitad de la que presentan los nombres que continúan consumiendo alcohol.
Con estas medidas desaparece la grasa acumulada en el hígado en el curso de 4-6 semanas. Si la retirada alcohólica no se realiza o no se mantiene, se puede esperar que la lesión progrese más o menos rápidamente. No obstante, su regresión espontánea también es posible. No están justificados los andrógenos, el reposo en cama ni la toma de otros fármacos. Como consecuencia de la retirada alcohólica puede presentarse un cuadro de deprivación alcohólica, incluido el delirium tremens, que requiere su prevención y tratamiento, lo que incluye el aporte de líquidos y electrólitos en abundancia, de vitaminas del grupo B (principalmente tiamina) y la sedación del paciente. Con este fin se utiliza lorazepam u oxazepam en lugar de diazepam, ya que se inactivan por la vía de la glucuronización, que se encuentra intacta en estos pacientes.
Hepatitis alcohólica. En los casos de hepatitis alcohólica leve o moderada se obtiene una mejoría de las lesiones mediante la abstinencia alcohólica, la corrección de las deficiencias vitamínicas de la malnutrición y el tratamiento de las complicaciones que puedan existir. Estos pacientes tampoco requieren un tratamiento específico. Por el contrario, los enfermos con hepatitis alcohólica grave necesitan medidas especiales para disminuir la mortalidad. Para ello se han intentado diversos tratamientos, como la corrección de la malnutrición y la administración de corti-coides.
Corrección de la malnutrición. El 30 % de los alcohólicos no ingresados y el 100 % de los hospitalizados presentan signos de malnutrición proteicocalórica, de deficiencias vitamínicas (ácido fólico, tiamina, riboflavina, vitamina C) o de oligoelementos (cinc). Su origen es múltiple, pero contribuyen el consumo reducido de alimentos, la mal digestión y la malabsorción de los ingeridos y la propia insuficiencia metabólica del hígado.
Teóricamente la malnutrición puede repercutir sobre la morbididad y la mortalidad de los pacientes, por lo que su corrección debería favorecer el pronóstico. La desnutrición se asocia con deficiencias de vitamina E y de glutatión, elementos necesarios para evitar la lipoperoxidación. Además, algunos factores nutricionales influyen sobre la resistencia a las infecciones, por lo que la mejoría de la nutrición se acompaña de un aumento del número de los linfocitos totales y de los CD4. La regeneración hepatocelular requiere que los mecanismos de síntesis proteica y del DNA estén íntegros, pero ninguno lo está en los alcohólicos. Algunos estudios sugieren que el estado nutricional influye sobre el pronóstico de la hepatopatía alcohólica, si bien es difícil separar lo que es consecuencia de la desnutrición de lo que depende de una mala función hepática. A favor del papel protector de las dietas correctas están los estudios que demostraron que éstas protegían a los individuos que ingerían cantidades importantes de alcohol.
La utilidad de los suplementos alimentarios en el tratamiento de la hepatitis alcohólica ha sido valorada en, al menos, 12 estudios controlados. Estos suplementos se han administrado por vía intravenosa (11 de solución de glucosa y aminoácidos cada 12 horas) o enteral en la dieta regular ingerida diariamente. Cada litro de solución de glucosa y aminoácidos contiene unos 52 g de aminoácidos y 130 g de glucosa, además de electrólitos, minerales y vitaminas. Con el fin de reducir el riesgo de flebitis, se administra también cortisol y heparina. Como suplementos entérales se han empleado dietas poliméricas (2.115 kcal/día; 71 g de proteínas) o proteicas en forma de hidro-lizados de caseína (39,5 kcal/kg; 1,5 g/kg de proteínas), administradas por sonda nasoduodenal o por vía oral cuando el apetito lo permitía. A pesar de los numerosos estudios realizados, no existen pruebas de su eficacia; no obstante, es posible extraer algunas conclusiones: a) el estado nutricional y el equilibrio nitrogenado mejoran; b) se produce una ligera mejoría de las pruebas hepáticas y parece disminuir la esteatosis y la hialina alcohólica; c) no se ha demostrado que disminuya la mortalidad de estos pacientes; d) los suplementos proteicos son bien tolerados, incluso por pacientes con encefalopatía hepática, y e) los aminoácidos ramificados, más caros, no parecen ser más beneficiosos que las mezclas proteicas convencionales.
Con independencia de que estos suplementos corrijan o no las deficiencias proteicocalóricas, el tratamiento adecuado de los pacientes requiere la corrección de los déficit de ácido fólico, de fosfato de piridoxal y de tiamina. Algunos autores han propuesto también el empleo de fosfatidilcolina y de S-adenosil-L-metionina, basados en observaciones experimentales. La sensibilidad de los animales al alcohol disminuye si se añade lecitina poliinsatu-rada a la dieta, pero aumenta si se suprime. Este fosfolípido parece reducir la fibrogénesis y es un precursor de las pros-taglandinas, cuyo efecto citoprotector es bien conocido. Un estudio controlado que incluyó a 104 pacientes tratados durante 2 años con lecitina poliinsaturada o con placebo mostró una tendencia a la mejoría de la supervivencia (69 % frente a 49 %, p = 0,11), pero sin alcanzar significación estadística. La administración de S-adenosil-L-metionina tiene alguna justificación teórica, pero se carece de pruebas que demuestren su eficacia.
Corticoides. El empleo de corticoides se ha justificado por sus efectos antiinflamatorios e inmunosupresores, además de por aumentar el apetito y la síntesis de albúmina y por reducir la producción de citocinas y la fibrogénesis.
Durante los últimos 20 años se han publicado los resultados de unos trece estudios controlados y de tres metaa-nálisis. El primer estudio, publicado en 1971, señalaba que los pacientes con encefalopatía eran los que más se beneficiaban de los esteroides. Los resultados de este estudio no fueron confirmados por los que le siguieron, lo que motivó la pérdida de interés por los corticoides. En 1989 se publicó un nuevo estudio en el que se aseguraba que los corticoides (32 mg/día de metilprednisolona durante 28 días) descendían la mortalidad del 35 % al 6 % en los pacientes con hepatitis alcohólica grave o con índice discriminativo superior a 32. Este descenso fue del 47 % al 7 % cuando los pacientes tenían encefalopatía. Los tres metaanálisis realizados aportaron conclusiones similares: los corticoides muestran un beneficio indudable en los pacientes con encefalopatía, en quienes la supervivencia aumenta en un 35 %. Si se excluye a los pacientes con hemorragia digestíva la supervivencia mejora en un 65 %. Un estudio reciente ha extendido este beneficio a pacientes sin encefalopatía pero con un índice discriminativo superior a 32. Esta mejoría del pronóstico se mantenía a los 6 meses, ya que la mortalidad descendió desde el 55 % al 16 %. Por todo esto, en la actualidad puede recomendarse el empleo de los corticoides en los pacientes con encefalopatía hepática o con índice discriminativo superior a 32. Si presentan hemorragia digestiva o infección bacteriana, estas complicaciones deberán ser tratadas previamente.
Cirrosis alcohólica. La mayoría de los tratamientos utilizados en la hepatitis alcohólica han tenido poco éxito en la cirrosis alcohólica.
Sin duda, lo único que puede hacerse en muchos de estos pacientes es instaurar medidas para retrasar la evolución de la enfermedad y evitar o tratar las complicaciones. La abstinencia alcohólica debe ser completa, ya que esta medida aumenta la supervivencia tanto de los cirróticos compensados como de los descompensados, y sólo los cirróticos con varices y hemorragias parecen evolucionar con independencia de esta medida, en los que la prevención y el tratamiento de las hemorragias podrán contribuir a prolongar la supervivencia. El mantenimiento del estado nutricional también es importante. Si se tolera, se debe garantizar una ingestión proteica diaria mínima de 1 g/kg; de lo contrario se deberá recurrir a soluciones de aminoácidos ramificados. No obstante, en los últimos años se han reunido pruebas de que los cirróticos graves pueden tolerar suplementos proteicos, tanto por vía oral como intravenosa, mejor de lo que se pensaba.
La última opción que tienen algunos cirróticos graves es el trasplante hepático. No obstante, existe bastante controversia sobre su empleo en los alcohólicos. Algunos opinan que la sociedad no debe destinar recursos terapéuticos costosos y escasos para tratar a pacientes que en ningún momento mostraron interés por prevenir o curar esta enfermedad autoprovocada. Otros mantienen que los alcohólicos tienen los mismos derechos que los demás enfermos de recibir el tratamiento que precisen, sin que en la decisión puedan influir sus hábitos sociales. Otros grupos adoptaron una actitud intermedia y aceptan como candidatos a trasplante hepático a los cirróticos alcohólicos que, tras una evaluación psiquiátrica, ofrecen garantías de abstinencia alcohólica mantenida. Esta evaluación suele ser suficientemente fiable, ya que sólo el 10 % de los trasplantados recaen en el alcoholismo y desarrollan nuevas lesiones hepáticas. El resultado del trasplante hepático en los alcohólicos no se diferencia del que se obtiene en los no alcohólicos. La supervivencia al año es del 74 % y la tasa de recidiva alcohólica del 11,5 %, relacionada inversamente con la duración de la abstinencia antes del trasplante. Por todo ello, no existen razones médicas para excluir a estos pacientes del trasplante hepático, siempre y cuando no haya otras razones que lo contraindiquen y la abstinencia esté avalada por una prueba favorable de al menos 6 meses y el informe de psiquiatría.
ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHÓLICA. Algunos individuos en quienes es posible descartar con razonable seguridad la exposición al alcohol presentan lesiones similares a las de la hepatitis alcohólica. Para designar a estas lesiones se acuñó el término de esteatohepatitis no alcohólica.
La esteatohepatitis no alcohólica es una lesión infrecuente pero no excepcional, ya que se ha encontrado aproximadamente en el 2 % de todas las biopsias realizadas.
Aparece preferentemente en mujeres obesas y de edad madura (el 80 % de los casos son mujeres, de unos 50 años de edad y con un sobrepeso del 20-50 %). Otras situaciones en las que se pueden presentar estas lesiones seudoalcohó-licas son la obesidad patológica, la diabetes mellitus no insulinodependiente, la nutrición parenteral prolongada, las anastomosis yeyunoileales, el síndrome del aceite tóxico y tras la ingestión de algunos fármacos (maleato de per-hexilina, amiodarona, espironolactona, glucocorticoides, estrógenos, 4,4-dietilaminoetoxihexestrol, hicantona, me-totrexato, naproxeno, oxacilinay sulfasalazina).
La patogenia de la esteatohepatitis no alcohólica es desconocida. Se han sugerido numerosas hipótesis (malnutri-ción proteica, movilización de los ácidos grasos desde el tejido adiposo, deficiencia de carnitina o de ácidos grasos esenciales, absorción de productos bacterianos desde el intestino, hiperinsulinismo), pero ninguna ha sido aceptada definitivamente.
Las manifestaciones clínicas de la esteatohepatitis no alcohólica suelen ser inespecíficas. El estado general es bueno, excepto el condicionado por las enfermedades con las que puede coexistir. Por otro lado, los signos de descompensación hepatocelular (ictericia, encefalopatía) son raros (10 %). El hallazgo clínico más frecuente es la hepa-tomegalia (85 %). A esta regla general escapa la esteatohepatitis no alcohólica que sigue a la anastomosis yeyuno-ileal, ya que en el 7 % de los casos aparece un síndrome de insuficiencia hepatocelular grave con hepatomegalia dolo-rosa, encefalopatía, concentraciones elevadas de amoníaco sérico, ascitis e ictericia. La analítica es normal o inespecí-fica, con hiperbilirrubinemia leve (22 %), ascensos de las tasas de GGT superiores a 2,5 veces la normalidad (15 %), cociente AST/ALT por encima de 1,5 (10 %) o hipoprotei-nemia (7 %) en pocos casos.
El diagnóstico requiere la exclusión del abuso alcohólico, ya que ante las lesiones hay que pensar que se deben al consumo excesivo de alcohol. Por ello es necesario intensificar los esfuerzos para detectar un alcoholismo no reconocido. Habitualmente se recurre al interrogatorio repetido al menos en tres ocasiones diferentes y por tres médicos distintos, haciendo saber la importancia que para la salud tiene el conocimiento de este factor etiológico. En cualquier caso, la negación de la ingestión alcohólica debe ser corroborada por los familiares que convivan con el paciente mediante entrevista privada. Aunque éstos son los métodos habitualmente empleados para rechazar la etiología alcohólica, hay que ser consciente de que no garantizan totalmente la ausencia de ese factor. Además, las mujeres que pasan muchas horas solas en el hogar pueden presentar un alcoholismo ignorado por sus familiares más directos y desarrollar lesiones hepáticas alcohólicas tras la ingesta de sólo 30 g/día o menos de etanol. Clínicamente no es posible diferenciar ambas etiologías. La obesidad (85 %), la diabetes mellitus (32 %), el antecedente de ingestión de fármacos (65 %), la conservación del buen estado general (100 %) y la asociación de obesidad, diabetes, hipertrigliceridemia e hiperuricemia (20 %) se encuentran con mayor frecuencia en los pacientes con esteatohepatitis no alcohólica que en los que tienen una hepatopatía alcohólica. A pesar de ello, estas mismas circunstancias pueden encontrarse entre los alcohólicos, por lo que son criterios orientadores de la enfermedad pero que de ningún modo permiten establecer con certeza su diagnóstico. El mismo sentido orientador, a favor de la hepatopatía alcohólica, tiene el hallazgo de signos de descompensación hepática o de cambios en la piel por hepatopatía crónica en pacientes con las lesiones histológicas descritas.
El diagnóstico del abuso alcohólico en individuos que lo niegan puede lograrse recurriendo a marcadores bioquímicos o hematológicos. La medición del etanol en sangre 0 en el aliento no es fiable, ya que sólo indica una ingestión alcohólica reciente. Se requieren al menos tres determinaciones para reconocer el abuso en el 50 % de los casos. La GGT está elevada en el 80-90 % de los alcohólicos, con independencia de que exista lesión hepática. En ellos la supresión del consumo de alcohol se sigue de la normalización de las concentraciones de GGT en el plazo de 1 semana. A pesar de la elevada sensibilidad de este signo de abuso alcohólico, su especificidad no es tan alta, ya que también aumenta durante la toma de fármacos (fenobarbital, fenitoína), colestasis o lesiones hepatocelu-lares. La fracción mitocondrial de la ALT asciende desproporcionadamente como consecuencia de la alteración mitocondrial. La sensibilidad de este cambio, así como la del cociente ALT mitocondrial/ALT total por el abuso alcohólico es del 80-90 %, pero su especificidad es sólo del 70 %. Al igual que en el caso de la GGT, la supresión del alcohol reduce este cociente al 50 % en el plazo de
1 semana. Mucho mayor valor diagnóstico tiene la determinación de la desialotransferrina en sangre, ya que su sensibilidad supera el 80 % y su especificidad es del 97 %. La utilización de este marcador tiene aún limitaciones metodológicas, ya que sigue siendo una prueba muy complicada para realizarla de forma sistemática. La macrocito-sis es un hallazgo común en los alcohólicos (100 %), pero es independiente de las lesiones hepáticas. Sin embargo, también se encuentra en la hepatopatía no alcohólica y en las deficiencias de ácido fólico y de vitamina B12 o en el hipotiroidismo. Por esta razón tampoco es específica, si bien es raro que en las hepatopatías no alcohólicas el VCM supere los 100 fl. Otros cambios inducidos por el alcohol que se han propuesto como marcadores de alcoholismo son la hipertrigliceridemia, la hiperuricemia y el aumento de las HDL (70-80 %), de la IgA y de la glutama to deshidrogenasa, entre otros muchos. Dada la inespeci-ficidad de la mayoría de las pruebas analíticas disponibles para el diagnóstico del abuso alcohólico, se ha sugerido el empleo de combinaciones de estos marcadores, pues es improbable que si no hay ingestión de alcohol se produzcan cambios simultáneos en varios de ellos.
Existen muy pocos estudios sobre la historia natural de la esteatohepatitis no alcohólica; sin embargo, se considera que en general se trata de cambios muy poco evolutivos. No obstante, en algunos pacientes ha evolucionado hacia la cirrosis.
El tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica requiere la eliminación de la causa, si ésta se conoce. Deberán excluirse los fármacos implicados en la etiología y la patogenia de esta lesión. También parece razonable controlar la obesidad, preferentemente aumentando el ejercicio físico y reduciendo la ingesta de hidratos de carbono, pero cuidando de no inducir una desnutrición proteica. Cuando la esteatohepatitis no alcohólica aparece durante la nutrición parenteral, se debe revisar la composición de ésta y reducir el aporte de glucosa sustituyéndolo por lípidos. Los mismos efectos se logran mediante la inyección de glucagón. La administración de lecitina durante 6 semanas ha demostrado reducir la esteatosis en pacientes sometidos a nutrición parenteral. En los casos relacionados con la anastomosis yeyunoileal, la reinstauración del tránsito intestinal normal puede interrumpir la evolución de las lesiones.
Hepatitis virica aguda sintomas causas tratamiento
Hepatitis virica cronica sintomas causas tratamiento
Enfermedades hepaticas secundarias a medicamentos sintomas causas tratamiento
Enfermedades hepaticas por toxicos de origen ambiental o industrial - sintomas causas tratamiento
Hepatitis fulminante sintomas causas tratamiento (insuficiencia hepatica aguda grave)