HEMOCROMATOSIS PRIMARIA
La hemocromatosis primaria, también denominada genética, hereditaria o idiopática, es una enfermedad de carácter autosómico recesivo que se caracteriza por la sobrecarga de hierro en diferentes tejidos del organismo. Debe diferenciarse de la denominada hemocromatosis secundaria, en la que por diversos mecanismos (dietas ricas en hierro, absorción intestinal aumentada, transfusiones sanguíneas repetidas, hemolisis crónica) puede producirse una sobrecarga de hierro en los tejidos sin que exista una alteración genética que lo determine.
MODO DE TRANSMISIÓN. La enfermedad fue descrita por primera vez en 1865 por Trousseau. Sin embargo, fue en 1975 cuando Simon demostró la asociación entre ésta y el antígeno HLA-A3 (presente en el 75 % de los pacientes), en especial con los haplotipos HLA-A3 B7 y HLA-A3 B14. Este descubrimiento permitió establecer el carácter autosómico recesivo de la enfermedad y situar el gen responsable en el brazo corto del cromosoma 6 próximo al locus A del sistema HLA, si bien todavía no se ha podido identificar de forma precisa.
Se ha demostrado que los familiares que presentan los dos mismos haplotipos que el probando (individuo afecto por la enfermedad) deben considerarse homocigotos, siendo casi constante en ellos la expresión fenotípica de la enfermedad, lo que se acompaña de enfermedad manifiesta. En las mujeres la expresión fenotípica puede faltar y la enfermedad tiene con frecuencia carácter leve. La expresión en ambos sexos es independiente de la existencia de HLA-A3, que sólo debe considerarse un marcador del gen. Los familiares que sólo presentan identidad con uno de los dos haplotipos deben considerarse heterocigotos. El 25 % de estos casos muestran una expresión bioquímica moderada (aumento discreto de la saturación de transferrina) y sobrecarga leve de hierro que no aumenta con el tiempo ni se acompaña de enfermedad manifiesta.
EPIDEMIOLOGÍA. La incidencia de la enfermedad se sitúa alrededor de 1/300, siendo de 1/20 para los heterocigotos. De este modo, la hemocromatosis primaria constituye la enfermedad hepática hereditaria más frecuente.
METABOLISMO DEL HIERRO. La cantidad total de hierro corporal de un individuo adulto es de aproximadamente 4-5 g. El 80 % de este hierro se halla en la hemoglobina y el 20 % restante corresponde a los depósitos tisulares. En condiciones normales, el 5-10 % del hierro de la dieta se absorbe en el duodeno y el yeyuno proximal; este paso es de gran importancia, ya que el organismo carece de mecanismos fisiológicos para la excreción de hierro, por lo que su absorción intestinal constituye la base de la regulación de los depósitos corporales de hierro. Esta absorción es regulada por el contenido férrico corporal, desconociéndose en la actualidad cuál de los diversos factores implicados posee mayor relevancia (depósitos tisulares, tasa de eritropoyesis, saturación de transferrina). Una vez absorbido, el hierro es transportado por el plasma mediante transferrina (cuya saturación normal es del 30 %) hasta la médula ósea, al igual que el hierro proveniente de la hemolisis. El exceso de hierro se almacena fundamentalmente en el hígado unido a apoferritina, formando ferritina. Existe una pequeña cantidad de ferritina circulante en el plasma (20-200 jxg/dl) cuya función se desconoce pero que constituye un reflejo exacto de los depósitos de hierro en el organismo.
PATOGENIA. La alteración fundamental que ocasiona el aumento progresivo de los depósitos de hierro en el organismo sigue siendo desconocida. La mucosa intestinal y el parenquima hepático muestran una avidez aumentada por el hierro, dado que se ha demostrado una absorción intestinal de hierro elevada y un incremento de la captación hepática del hierro unido a la transferrina y no unido a dicha proteína en los pacientes afectos de hemocromatosis primaria. Asimismo, llama la atención la baja concentración de hierro del sistema mononuclear fagocítico intestinal, hepático y de médula ósea. Sin embargo, ninguna de estas alteraciones justifica de modo razonable todo el proceso.
ANATOMÍA PATOLÓGICA. La biopsia hepática permite determinar el tipo celular involucrado (hepatocitos o células de Kupffer), diferenciando la hemocromatosis primaria de la secundaria, el grado de hemosiderosis y las posibles complicaciones hepáticas como ñbrosis, cirrosis y hepatocarcinoma. El estudio anatomopatológico demuestra depósito de hierro en los hepatocitos periportales visualizado mediante la tinción de Perls, que constituye el hallazgo más precoz de la enfermedad, apareciendo posteriormente en los lobulillos; también puede existir fibrosis progresiva con la posterior aparición de cirrosis. No suele haber necrosis ni signos inflamatorios.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS. Las manifestaciones clínicas de la enfermedad avanzada son fácilmente reconocibles aunque no patognomónicas. En general, los síntomas no aparecen antes de la cuarta o la quinta décadas de la vida, siendo menos habituales, de menor grado y más tardíos en el sexo femenino.
El hígado es el primer órgano afectado, de forma que la hepatomegalia constituye el hallazgo más frecuente en la exploración física de estos pacientes. Las pruebas de función hepática suelen ser normales, con excepción de elevaciones discretas de las transaminasas. En fases más avanzadas pueden aparecer signos de hepatopatía crónica o complicaciones de la hipertensión portal (ascitis, varices esofágicas). Por último, cabe destacar el elevado riesgo de hepatocarcinoma (alrededor del 30 %) en los pacientes con hígado cirrótico, constituyendo en la actualidad la principal causa de muerte.
Es frecuente la hiperpigmentación cutánea en pacientes sintomáticos. La coloración de la piel adquiere un tinte grisáceo metálico, especialmente en la cara, zonas expuestas al sol, genitales y cicatrices. Parece ser debida al depósito de melanina, si bien su evolución es paralela a los depósitos de hierro. Otros posibles signos cutáneos son ictiosis, uñas aplanadas o, incluso, cóncavas y disminución del vello corporal.
Alrededor del 50-60 % de los pacientes presentan una diabetes insulinodependiente que parece estar en relación tanto con el depósito de hierro pancreático como con la hepatopatía. Complicaciones diabéticas tales como retinopatía, nefropatía o neuropatía se observan con la misma frecuencia, aunque con menor intensidad, que en la diabetes ordinaria.
El depósito de hierro en la hipófisis anterior es el responsable de las manifestaciones de hipogonadismo que pueden aparecer tanto en hombres (atrofia testicular, impotencia, disminución de la libido) como en mujeres (menopausia precoz).
Más del 20 % de los pacientes presentan artropatía, habitualmente en forma de artritis crónica, que se inicia con la afectación de las articulaciones metacarpofalángicas e interfalángicas proximales, aunque posteriormente puede afectar a grandes articulaciones. Su aparición no guarda relación con el grado y la duración de la sobrecarga férrica y puede aparecer tras la eliminación de ésta. Radiológicamente se caracteriza por quistes subcondrales, esclerosis y estrechamiento de la interlínea articular. Estos pacientes pueden presentar ataques agudos por depósito de cristales de pirofosfato calcico (seudogota), diferenciándose de la condrocalcinosis idiopática en que aparece en pacientes más jóvenes y afecta con mayor frecuencia las articulaciones metacarpofalángicas y las muñecas.
La miocardiopatía hemocromatósica es la causa de muerte en la tercera parte de los enfermos. Incialmente cursa en forma de miocardiopatía restrictiva y, posteriormente, dilatada, lo que provoca insuficiencia cardíaca congestiva progresiva y refractaria. En ocasiones puede revertir con la práctica de flebotomías.
Se han descrito otras manifestaciones clínicas menos frecuentes como dolor abdominal agudo en el hipocondrio derecho, letargía, sordera perceptiva o mayor incidencia de infecciones por Yersinia enterocolitica.
DIAGNÓSTICO. Ante un paciente con todos o alguno de los datos clínicos sugestivos de la enfermedad se deben practicar exploraciones encaminadas a demostrar una sobrecarga de hierro en el organismo y, más tarde, distinguir si se trata de una hemocromatosis primaria o de una forma secundaria. De todos los parámetros que miden el depósito de hierro, la sideremia es el menos útil, ya que puede ser alta en individuos normales y, en cambio, ser normal hasta en el 20 % de los pacientes con hemocromatosis primaria. La saturación de transferrina, elevada en casi el 100 % de los casos, es un parámetro muy sensible pero poco específico; se emplea para la detección de homocigotos, pero es poco eficaz para valorar el grado de sobrecarga férrica. La medición de la ferritina sérica es una prueba de gran sensibilidad y especificidad. Suele estar por encima de los 1.000 ng/ml en casi todos los pacientes.
La biopsia hepática es la prueba fundamental para el diagnóstico definitivo de hemocromatosis primaria y debe practicarse siempre que se encuentren resultados anómalos en los parámetros antes mencionados. La determinación de la concentración de hierro en tejido hepático seco es el patrón oro del diagnóstico, ya que permite cuantificar los depósitos de este metal. Los límites de los valores normales de la concentración de hierro en el tejido hepático seco se sitúan entre 5 y 40 (xmol/g. La sobrecarga de hierro se considera moderada cuando es inferior a 70 (xmol/g, importante si es de 70-160 (xmol/g y considerable si es superior a 160 (xmol/g. El índice de hierro hepático puede calcularse dividiendo la concentración de hierro hepático por la edad del paciente, ya que la concentración de hierro hepático aumenta con la edad en la hemocromatosis primaria. El índice es superior a 1,9 en los homocigotos e inferior a 1,5 en los heterocigotos y en los afectos de formas de hemocromatosis secundaria.
Otra prueba diagnóstica empleada es la flebotomía cuantitativa, que permite valorar la sobrecarga de hierro de forma retrospectiva en los casos en que los parámetros analíticos y la biopsia hepática no sean concluyentes; la práctica de flebotomías repetidas provoca déficit de hierro en los individuos que no presentan sobrecarga. Aunque la TC y la RM pueden mostrar exceso de hierro hepático en las fases avanzadas de la enfermedad, su utilidad es escasa y nunca pueden sustituir a la biopsia hepática.
Investigación familiar. La investigación de los familiares de primer grado de los pacientes afectos de hemocromatosis primaria es fundamental, puesto que constituye la base del tratamiento preventivo. Se practica la investigación fenotípica (mediante la determinación de hierro y ferritina séricos y saturación de transferrina) y genotípica (tipificación HLA). Cuando el examen fenotípico sea positivo (independientemente del tipo HLA) se practica biopsia hepática. En caso de confirmación diagnóstica se iniciará el tratamiento con flebotomías. En los casos en que no existe identidad HLA no se efectúan otras medidas siempre que el estudio fenotípico sea negativo. En los familiares que presentan un estudio fenotípico negativo pero semiidentidad HLA o identidad HLA completa se aconsejan controles cada 5 años y anuales, respectivamente, así como la práctica de flebotomías 3 veces al año.
PRONÓSTICO. Tras la práctica de flebotomías suelen mejorar la pigmentación cutánea y la función hepática y cardíaca. Las necesidades de insulina pueden reducirse en una tercera parte de los pacientes. Sin embargo, la respuesta al tratamiento de la artropatía y el hipogonadismo es escasa o nula; el riesgo de desarrollo de un hepatocarcinoma no disminuye en los pacientes con cirrosis establecida al inicio del tratamiento.
TRATAMIENTO. Medidas generales. La dieta pobre en hierro carece de utilidad, ya que se trata de una medida de difícil cumplimiento y de escasos beneficios (1 año de dieta equivale a 2 o 3 flebotomías). Debe evitarse la ingestión de alcohol por su probable intervención en la hemocromatosis secundaria y su efecto hepatotóxico, así como la de vitamina C, dado que incrementa la absorción de hierro y aumenta su toxicidad cardíaca y el uso de digitálicos, ya que pueden provocar arritmias.
Eliminación de la sobrecarga de hierro. La flebotomía es el tratamiento de elección en estos pacientes. Se inicia con 400-500 mi semanales (que equivalen a la extracción de 200-250 mg de hierro). Esta pauta se mantendrá hasta que la ferritina sérica llegue al límite inferior de la normalidad o hasta que se consiga una cifra de hemoglobina inferior all g/dl; su duración depende del grado de sobrecarga férrica del paciente y de la tolerancia al tratamiento. Una vez normalizados los parámetros bioquímicos deben mantenerse las flebotomías de por vida con una periodicidad de 1-3 meses.
La utilización de quelantes se reserva para los casos en que está contraindicada la práctica de flebotomías (anemia grave, insuficiencia cardíaca, neoplasias) y consiste en la administración de deferoxamina por vía subcutánea mediante infusión continua, a dosis de 2-4 g/día.
Tratamiento de las complicaciones. La diabetes suele requerir tratamiento insulínico para su control. Los pacientes con artropatía precisan salicilatos y AINE para el control de la inflamación articular, siendo desaconsejable el uso de esteroides por el riesgo de diabetes. Por último, las manifestaciones del hipogonadismo pueden mejorar parcialmente con la administración de testosterona o gonadotropina.
Trasplante hepático. En los pacientes en fase de cirrosis con descompensación hepática grave el trasplante hepático ortotópico constituye una opción terapéutica viable. Las tasas de supervivencia son significativamente inferiores a las observadas tras los trasplantes realizados por otras hepatopatías, lo que probablemente esté relacionado con un diagnóstico y tratamiento pretrasplante inadecuados. El trasplante de un hígado hemocromatósico a pacientes libres de esta enfermedad suele acompañarse de la rápida reducción del contenido de hierro en el hígado trasplantado, lo que sugiere que el defecto primario para la acumulación de hierro no se encuentra en el hígado.
ENFERMEDAD DE WILSON
CONCEPTO. La enfermedad de Wilson es una rara alteración congénita del metabolismo del cobre transmitida por herencia autosómica recesiva, que determina la acumulación de grandes cantidades de este metal en el organismo. Su patogenia no está todavía claramente establecida. Fue descrita por primera vez en 1912 como la asociación de cirrosis hepática y alteraciones neurológicas derivadas de la degeneración del núcleo lenticular en pacientes jóvenes; sin embargo, hasta 1948 no se postuló el papel del cobre en la etiología de la enfermedad.
MODO DE TRANSMISIÓN. Diversos estudios permitieron demostrar el patrón autosómico recesivo de la enfermedad de Wilson y en 1985 se localizó el gen implicado en el cromosoma 13. Recientemente se ha podido clonar el gen responsable, cuyo nombre oficial es ATP7B y tiene una región codificante de 4,3 kb en 22 exones. El gen codifica una ATPasa tipo P que, al igual que el gen de la enfermedad de Menkes, actúa como una bomba de cobre, obteniendo la energía del ATP. Mediante marcadores del DNA el examen de la frecuencia de alelos en la región del gen de la enfermedad de Wilson muestra una notable asociación alogénica cuando se consideran los haplotipos D13S314, D13S316 y D13S301. Quizás en un futuro próximo estos marcadores puedan aplicarse en el estudio familiar de la enfermedad. Asimismo, se ha detectado la aparición de diversas mutaciones en el gen que podrían ser las responsables de las distintas formas de presentación y evolución en cada paciente.
EPIDEMIOLOGÍA. La incidencia de la enfermedad se sitúa alrededor de 1/30.000 nacidos vivos, siendo la incidencia de heterocigotos de 1/90. Aumenta en comunidades con elevada tasa de matrimonios consanguíneos.
METABOLISMO DEL COBRE. En el adulto sano la cantidad total de cobre orgánico es de 50-150 mg. El hígado es el órgano con mayor concentración tisular de este metal, seguido del cerebro, el corazón y los ríñones. El 40-60 % del cobre de la dieta (2-5 mg) se absorbe en el estómago y el intestino delgado proximal, mientras que el resto se excreta por las heces. Los alimentos más ricos en cobre son los moluscos, pescados y, en menor medida, el hígado, el chocolate, las setas, las legumbres y los cereales. Una vez absorbido, el cobre se une a la albúmina plasmática y es transportado por la circulación portal hasta el hígado; parte del cobre hepático se incorpora a la ceruloplasmina y retorna al torrente circulatorio. La cupremia normal es de 70-160 (xg/dl, y hasta el 95 % corresponde al cobre unido a la ceruloplasmina; sin embargo, sólo el cobre unido a la albúmina y a ciertos aminoácidos interviene en el intercambio activo con los tejidos y en su excreción urinaria (normalmente < 70 jxg/día). La ceruloplasmina es una glucoproteína de síntesis casi exclusivamente hepática (dependiente del cromosoma 3); su concentración sérica media en adultos sanos es de unos 20-40 mg/dl. Dado que los estrógenos producen un incremento en la síntesis de ceruloplasmina, durante el embarazo y el consumo de anticonceptivos orales pueden hallarse concentraciones séricas más elevadas de dicha proteína. La función de la ceruloplasmina sérica se desconoce, aunque no parece tratarse de una proteína transportadora; en la actualidad se le atribuyen funciones de antioxidante circulante.
En el hígado, al igual que en los restantes tejidos, el cobre puede encontrarse unido a la metalotioneína o bien formar parte estructural de la molécula de determinadas metaloproteínas. El equilibrio orgánico de cobre depende básicamente de su excreción biliar (unos 1.200 jxg/día en individuos sanos), siendo intrascendente la reabsorción intestinal del cobre excretado.
FISIOPATOLOGÍA. Se desconoce el mecanismo íntimo por el cual se produce la acumulación excesiva de cobre en el organismo en la enfermedad de Wilson. Dado que la síntesis de ceruloplasmina depende del cromosoma 3 (y no del cromosoma 13) y que pueden observarse concentraciones séricas normales en el 5-15 % de los pacientes y disminuidos en el 20 % de los heterocigotos, parece poco probable que esta proteína sea la responsable de la enfermedad. Sólo se han establecido dos alteraciones que podrían tener un papel importante en la patogenia: a) la reducción de la excreción biliar de cobre, lo que comporta un equilibrio netamente positivo de este metal, y b) la reducción en la tasa de incorporación de cobre a la ceruloplasmina. La observación de que el gen responsable de la enfermedad codifica ciertas proteínas transportadoras del cobre apoya la hipótesis que atribuye el mecanismo fundamental del proceso a un defecto en la excreción hepática del metal. De hecho, la membrana canalicular biliar muestra un transporte de cobre dependiente de ATP.
ANATOMÍA PATOLÓGICA. En los estadios iniciales de la enfermedad se puede apreciar degeneración glucogénica de los núcleos de los hepatocitos periportales y un grado variable de esteatosis microvesicular. En esta fase puede observarse un signo, apreciable únicamente en microscopía electrónica, que algunos autores consideran patognomónico: las mitocondrias aparecen pleomórficas y grandes, con alta densidad de su matriz, en la que se observan grandes granulos e inclusiones cristalinas vacuoladas, con aparición de un espacio intermembranoso. Estas alteraciones mitocondriales desaparecen con el desarrollo de cirrosis. La evolución de la esteatosis a cirrosis puede producirse de forma progresiva e insidiosa por la progresión a hepatitis crónica activa o bien de forma rápida con hepatitis fulminante (generalmente con cirrosis subyacente ya establecida). La progresión hacia la cirrosis suele acompañarse de poca actividad inflamatoria, por lo que se trata de una cirrosis macronodular. Es frecuente observar cuerpos de Mallory en los pacientes con hepatitis crónica activa o cirrosis.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS. Los signos y síntomas de la enfermedad de Wilson, así como la edad y la forma de presentación, son muy variables de unos pacientes a otros, lo que podría depender de ciertas mutaciones en el gen responsable de la enfermedad. La mayoría de los pacientes permanecen asintomáticos en los primeros años de vida y los síntomas aparecen en la infancia tardía o la adolescencia. La forma de presentación puede ser hepática, neurológica o psiquiátrica, si bien hasta un 25 % de los pacientes muestran simultáneamente dos o más manifestaciones iniciales de la enfermedad. Las formas de presentación neurológica se acompañan siempre de afectación hepática concomitante aunque a menudo silente, mientras que las formas hepáticas pueden cursar sin afectación neurológica.
Las manifestaciones hepáticas constituyen la forma de presentación del 40 % de los pacientes y pueden preceder en mucho tiempo a las manifestaciones neurológicas. De forma habitual la enfermedad se presenta como cirrosis hepática y la biología hepática se halla alterada de forma inespecífica. En la exploración física es habitual el hallazgo de arañas vasculares y hepatosplenomegalia; la ictericia es frecuente y puede estar favorecida por episodios de hemolisis. En otras ocasiones las primeras manifestaciones son consecuencia del desarrollo de hipertensión portal, con aparición de ascitis y varices esofágicas que constituyen la complicación más grave de la afección hepática. El hepatocarcinoma es una complicación rara en la evolución de la cirrosis de estos pacientes; se desconoce si es debido a un probable papel protector del cobre o a los efectos del tratamiento con D-penicilamina.
Hasta en el 25 % de los casos la enfermedad puede manifestarse en forma de hepatitis aguda, con un episodio autolimitado de ictericia, astenia y anorexia, seguida de una recuperación aparentemente completa. Raras veces estas formas evolucionan hacia una hepatitis fulminante (debido a la liberación brusca de cobre desde el tejido hepático hacia el torrente sanguíneo) que puede ser difícil de diagnosticar; en estos casos los datos que apoyan el diagnóstico de enfermedad de Wilson son el aumento poco notable de las transaminasas en contraste con el importante aumento de la bilirrubina, la existencia de anemia hemolítica grave con prueba Coombs negativa, cupremia y cupruria muy elevadas o la coexistencia de afectación tubular renal.
Por último, alrededor del 5-10 % de los pacientes manifiestan inicialmente un cuadro clínico, bioquímico e histológico de hepatitis crónica activa que suele cursar con hepatomegalia de consistencia aumentada y esplenomegalia. En la analítica sanguínea se observa aumento de transaminasas y gammaglobulinas, que puede acompañarse de forma transitoria de valores normales de ceruloplasmina debidos al estímulo inflamatorio. En estos pacientes se ha descrito una menor incidencia de anillos de Kayser-Fleischer y de afectación neurológica.
Las manifestaciones neuropsiquiátricas constituyen la forma de presentación de la enfermedad de Wilson en alrededor del 40 % de los pacientes, especialmente en los casos de inicio tardío, siendo muy raras antes de los 12 años. Se deben a la acumulación cerebral de cobre (que predomina en los ganglios básales) y siempre se acompañan de afectación hepática en forma de cirrosis. Clínicamente predominan los síntomas extrapiramidales, cerebelosos y seudobulbares, como disartria, temblor distal de reposo e intención, trastornos de coordinación, espasticidad, rigidez e, incluso, movimientos coreoatetósicos. Inicialmente los síntomas son leves pero progresan hasta la incapacitación del paciente si la enfermedad no se trata. Las manifestaciones psiquiátricas suelen aparecer con posterioridad, aunque pueden constituir la forma de presentación en algunos casos. Se expresan como alteraciones intelectuales y del comportamiento en forma de trastornos neuróticos o psicóticos. La TC y la RM pueden demostrar lesiones en el SNC, como atrofia generalizada, dilatación ventricular o zonas de lesión en los ganglios de la base.
El anillo de Kayser-Fleischer es el signo más característico de la enfermedad de Wilson; raramente aparece antes de los 7 años y se debe a la acumulación de cobre en la membrana de Descemet, en la superficie interna de la córnea y junto al limbo. Su color pardo-verdoso puede reconocerse a simple vista, aunque en las fases tempranas de la enfermedad suele ser necesario el examen con lámpara de hendidura para su visualización. Está presente en todos los enfermos con afectación neurológica, pero puede estar ausente hasta en el 30 % de los pacientes con enfermedad hepática. El hallazgo de este signo, aunque altamente sugestivo, no es patognomónico, ya que también se ha descrito en algunos casos de colestasis crónica. La aparición de cataratas «en girasol», consecuencia del depósito de cobre en la cápsula del cristalino, constituye un fenómeno infrecuente en el curso de la enfermedad. Ambas alteraciones pueden mejorar e incluso desaparecer con el tratamiento con D-penicilamina.
Como resultado de la toxicidad renal del cobre casi todos los pacientes con enfermedad de Wilson presentan, en mayor o menor grado, afectación tubular renal. Ésta puede manifestarse en forma de aminoaciduria, uricosuria, glucosuria, hiperfosfaturia, hipercalciuria o acidosis tubular renal. En la mayoría de los casos estas alteraciones carecen de significación clínica y pueden mejorar con la administración de D-penicilamina.
Las alteraciones radiológicas osteoarticulares son habituales, aunque en la mayoría de los casos los pacientes no suelen presentar síntomas clínicos. La mayoría de ellas son secundarias a la alteración tubular renal o al tratamiento con D-penicilamina. Se han descrito casos de raquitismo, osteomalacia, osteoporosis, osteocondritis disecante, con-drocalcinosis, quistes subarticulares y fracturas espontáneas.
De forma mucho menos frecuente se han descrito alteraciones endocrinológicas secundarias a la afectación hepática (amenorrea, retraso puberal, ginecomastia), afectación pancreática por depósito de cobre, miocarditis y fibrosis intersticial miocárdica. La incidencia de colelitiasis está aumentada en estos pacientes, favorecida por la cirrosis hepática y por la hemolisis.
DIAGNÓSTICO. Estudio analítico. La tríada clínica clásica, constituida por trastornos neurológicos, cirrosis hepática y anillo corneal de Kayser-Fleischer, facilita el diagnóstico pero su aparición es infrecuente. Ello obliga a descartar la enfermedad ante cualquier paciente menor de 40 años que presente, sin causa aparente, hepatitis crónica o cirrosis, en especial si se asocian a anemia hemolítica, síndrome de Fanconi o alteraciones neurop-siquiátricas.
El diagnóstico analítico de la enfermedad de Wilson se basa en la determinación de la ceruloplasmina sérica y cupruria de 24 horas, si bien no suelen ser suficientes para el diagnóstico definitivo, dada la posibilidad de falsos positivos y negativos (tabla 16-2), lo que obliga a practicar una biopsia hepática en todos los pacientes. La determinación de ceruloplasmina sérica es de gran utilidad, puesto que la mayoría de los pacientes presentan valores inferiores a 20 mg/dl; sin embargo, hasta el 15 % puede presentar valores normales y el 20 % de los heterocigotos muestran cifras bajas. La cupruria está elevada en casi todos los pacientes, aunque algunos homocigotos asintomáticos pueden presentar falsos negativos. La cupremia es un parámetro de escasa utilidad, salvo en los casos de hepatitis fulminante. La prueba de incorporación de 64Cu a la ceruloplasmina puede ayudar a confirmar el diagnóstico, pero su especificidad y su sensibilidad son bajas.
Estudio histológico. Los hallazgos histológicos hepáticos, aunque no son específicos de la enfermedad, pueden ayudar a confirmar el diagnóstico. Las tinciones específicas para el cobre o proteínas asociadas al cobre (rodamina, ácido rubeánico, orceína) son negativas en el 50 % de los pacientes, por lo que su valor diagnóstico es muy limitado; por este motivo, cuando se sospecha enfermedad de Wilson debe determinarse la concentración de cobre en el tejido hepático seco, ya que en los individuos afectos sus valores se encuentran muy aumentados (valores normales, 20-50 (xg/g), alcanzando cifras de 250-3.000 jxg/g. Algunas enfermedades que cursan con colestasis crónica pueden comportar valores de cobre hepático aumentados pero, por lo general, se acompañan de cifras de ceruloplasmina sérica normales o elevadas.
Para establecer el diagnóstico de enfermedad de Wilson se considera necesario demostrar dos de los siguientes criterios: ceruloplasmina sérica baja, concentración hepática de cobre elevada y presencia de anillo corneal de Kayser-Fleischer.
Investigación familiar. Al igual que en la hemocroma-tosis primaria, el diagnóstico de cada nuevo caso de enfermedad de Wilson obliga al estudio de los familiares de primero y segundo grados del paciente para identificar casos asintomáticos. La investigación debería efectuarse sólo en personas menores de 40 años, ya que es excepcional que los pacientes no tratados alcancen esta edad. Deben practicar una exploración física, pruebas bioquímicas hepáticas y una determinación de ceruloplasmina sérica, que si es inferior a 20 mg/dl obliga a efectuar una biopsia hepática para determinar la concentración de cobre hepático en tejido seco. Si los valores de ceruloplasmina son superiores a 20 mg/dl pero las transaminasas están elevadas o existen signos de hepatopatía también se realizará la biopsia hepática. Los familiares cuyos datos analíticos apoyen el diagnóstico de enfermedad de Wilson pero se encuentren asintomáticos, la determinación del haplotipo mediante marcadores de DNA del gen responsable de la enfermedad parece de gran interés, puesto que permite diferenciar los homocigotos de los heterocigotos, lo que evitaría el tratamiento innecesario de los individuos heterocigotos que presenten alteraciones fenotípicas.
PRONÓSTICO. Las diferentes formas de presentación y evolución aparentemente complejas de la enfermedad de Wilson pueden explicarse de forma coherente si se clasifica la historia natural de la entidad en cuatro fases interrelacionadas.
En la primera fase, durante la cual los pacientes están asintomáticos, se produce la acumulación de cobre en el citosol de los hepatocitos. En la segunda fase los depósitos de cobre alcanzan un nivel crítico, por lo que éste es redistribuido hacia los lisosomas y el plasma. En la mayoría de los casos este proceso es gradual, por lo que los enfermos siguen asintomáticos; sin embargo, en algunos casos la liberación de cobre hepático se produce de forma brusca, ocasionando anemia hemolítica e, incluso, necrosis hepática masiva que puede causar la muerte del paciente. En la tercera fase continúa la acumulación de cobre en los lisosomas, con el desarrollo de fibrosis y cirrosis hepáticas progresivas, así como la acumulación extrahepática del metal en otros tejidos (cerebros, córnea, ríñones). Según la rapidez con que evolucione el proceso, los pacientes pueden permanecer asintomáticos durante años o presentar manifestaciones clínicas hepáticas o neurológicas. En el caso de que el paciente sea diagnosticado y tratado antes de que las lesiones sean irreversibles, pueden corregirse las alteraciones del equilibrio de cobre orgánico y permanecer asin-tomático, con lo que se llega a la cuarta fase.
TRATAMIENTO. La D-penicilamina es el fármaco de elección en el tratamiento de la enfermedad de Wilson. Su mecanismo de acción se basa en la reducción de la afinidad de las proteínas por el cobre, lo que permite la unión del fármaco al metal, con su posterior eliminación por la orina. Administrado en estadios presintomáticos evita el desarrollo de la enfermedad, y en estadios sintomáticos produce una mejoría clínica e histológica progresivas, aunque la normalidad puede no alcanzarse. Se utilizan dosis de 20 mg/kg/día (máximo de 1 g/día) en niños y hasta 2 g/día en adultos. Por su efecto antimetabólico de la piri-doxina debe administrarse asociada a vitamina B6 (25-50 mg/día). En alrededor del 20 % de los pacientes que presentan inicialmente manifestaciones neurológicas empeoran los síntomas al iniciar el tratamiento. Una vez estabilizado el proceso (habitualmente tras varios años de tratamiento) puede disminuirse la dosis (750 mg/día); sin embargo, el tratamiento debe proseguir de forma indefinida para evitar que la enfermedad recidive.
En los casos de intolerancia a la D-penicilamina debe utilizarse trientina, en dosis de 1,2-2,4 g/día. Su eficacia es similar a la de la D-penicilamina a pesar de su menor potencia cupriurética y no se han descrito efectos tóxicos tras su administración.
El mecanismo de acción de las sales de cinc es el bloqueo de la absorción intestinal del cobre, siendo considerablemente más lenta su acción terapéutica. Dado que su introducción se produjo en la última década no se dispone de experiencia suficiente para valorar su papel en la terapéutica de la enfermedad, aunque podrían estar indicadas en pacientes gestantes (tanto la D-penicilamina como la trientina han demostrado efectos teratogénicos en animales), así como en el tratamiento de mantenimiento tras alcanzar concentraciones de excreción de cobre en orina inferiores a 500 jxg.
Existen tres situaciones en las que el trasplante hepático puede estar claramente indicado en la enfermedad de Wilson: hepatitis fulminante (ya sea como forma de inicio o secundaria al abandono del tratamiento) que no responde a tratamiento médico (diálisis peritoneal con D-penicilamina, hemofiltración y plasmaféresis), cirrosis con descompensación hepática grave que no mejora tras 3 meses de tratamiento médico y afectación neurológica progresiva a pesar del tratamiento médico.
DÉFICIT DE RANTITRIPSINA
CONCEPTO. El déficit de 04-antitripsina constituye una alteración de herencia autosómica codominante en la que las concentraciones circulantes de dicha glucoproteí-na están anormalmente disminuidas debido a un defecto en su secreción y que se manifiesta fundamentalmente con enfisema pulmonar y afectación hepática. El déficit de oij-antitripsina es la hepatopatía de causa genética más frecuente en pediatría.
EPIDEMIOLOGÍA. La incidencia de homocigotos es de 1/1.600-1/1.800, pero cabe destacar que los individuos heterocigotos también pueden presentar alteraciones con significación clínica.
MODO DE TRANSMISIÓN Y PATOGENIA. La gluco-proteína 04-antitripsina es un reactante de fase aguda cuya función es proteger frente a la lesión tisular. Su síntesis se codifica en el cromosoma 14 y se rige por herencia autosómica codominante. Se han identificado 60 formas fenotípicas distintas de esta glucoproteína según su movilidad electroforética; cada fenotipo se denomina por las letras que definen los dos alelos responsables de su aparición (PI M, PI S, PI MZ, etc.). La existencia de formas fenotípicas PI se asocia a un descenso en los valores de glucoproteína circulante, siendo el déficit clásico (el más acentuado) el relacionado con el fenotipo PI Z, en el que los valores circulantes alcanzan sólo el 10-15 % de lo normal. Los fenotipos PI Z y PI S son los que con mayor frecuencia se asocian a lesión hepática; en estos pacientes se produce una acumulación de arantitripsina en el retículo endoplásmico hepatocitario secundario a un bloqueo de su transporte intracelular, debido, a su vez, a cambios en la cadena ami-noacídica de la glucoproteína.
ANATOMÍA PATOLÓGICA. La biopsia hepática, en los casos de afectación hepática, muestra inclusiones globulares resistentes a la diastasa y PAS-positivas en los hepatocitos de localization predominantemente periportal, cuyo número y tamaño aumentan con la edad y con el grado de actividad de la enfermedad. Las tinciones por inmunofluorescencia e inmunoperoxidasa específicas son las más sensibles.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS. La forma de presentación de la enfermedad es extremadamente heterogénea en cuanto a la edad y los órganos afectados, dependiendo en gran medida del genotipo del paciente y del sexo (la afectación es más frecuente en hombres). En los casos de presen-
tación infantil puede manifestarse como colestasis neonatal, fibrosis o cirrosis infantil. En los adultos homocigotos la manifestación predominante es el enfisema pulmonar, pero hasta el 50 % desarrolla enfermedad hepática que puede evolucionar hasta la cirrosis y el hepatocarcinoma, incluso en ausencia de cirrosis. La evolución clínica de la cirrosis no se diferencia de las hepatopatías de distinta etiología.
DIAGNÓSTICO. La determinación sérica de aranti-tripsina constituye la base del diagnóstico; valores por debajo del 20 % de la normalidad indican posibilidad de estados homocigotos, mientras que valores de 40-70 % pueden corresponder a heterocigotos. Sin embargo, la existencia de enfermedades concomitantes o el consumo de ciertos fármacos puede incrementar o disminuir los valores de esta glucoproteína, por lo que en la actualidad el diagnóstico de certeza requiere la determinación del fenotipo.
PRONÓSTICO. Por lo general, el pronóstico de la afectación hepática en los pacientes depende de la gravedad y la duración de la insuficiencia hepática aguda en la primera infancia; sin embargo, para un enfermo concreto tienen mayor valor pronóstico los hallazgos de la biopsia hepática. Así, en los pacientes que fallecen o en los que desarrollan cirrosis en la primera década de la vida la biopsia hepática realizada dentro de los primeros 6 meses suele mostrar notable fibrosis portal y «en puente» o bien cirrosis establecida. En los adultos, la coexistencia de cirrosis y enfisema es infrecuente, aunque la mayoría de los enfermos con hepa-topatía muestran una alteración obstructiva leve de las vías respiratorias. La evolución de la cirrosis en estos casos es similar a la de la cirrosis de otras etiologías.
TRATAMIENTO. En los pacientes con afectación pulmonar la única medida realmente eficaz es abandonar el tabaquismo, puesto que acelera la gravedad del cuadro. Algunos enfermos pueden beneficiarse de un tratamiento broncodilatador debido a la presencia de cierto componente de hiperreactividad bronquial, por lo que deben practicarse pruebas funcionales respiratorias a todos los pacientes. En los casos de deterioro progresivo de la función pulmonar se ha postulado la administración intravenosa de aj-antitripsina plasmática humana purificada, pero se desconoce el beneficio real de esta medida.
En los pacientes adultos con afectación hepática manifiesta, las alteraciones pulmonares suelen pasar inadvertidas. No existe tratamiento específico alguno para la hepa-topatía de esta enfermedad, por lo que el tratamiento de la cirrosis no se diferencia del de otras hepatopatías. Estos casos pueden beneficiarse de la indicación de trasplante hepático, como en cualquier hepatopatía crónica.
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